Defekty v adhézii leukocytov

Adhézia medzi leukocytmi a endotelom, inými leukocytmi a baktériami je nevyhnutná pre vykonávanie hlavných fagocytárnych funkcií - pohyb do miesta infekcie, komunikáciu medzi bunkami, vznik zápalovej reakcie. Medzi hlavné adhézne molekuly patria selektíny a integríny. Poruchy samotných adhéznych molekúl alebo proteínov zapojených do prenosu signálu z adhéznych molekúl vedú k výrazným poruchám v antiinfekčnej odpovedi fagocytov. V posledných rokoch bolo opísaných niekoľko podobných porúch, ale prvou z opísaných v tejto skupine a najtypickejšou vo svojich klinických prejavoch je porucha adhézie leukocytov I.

Patogenéza defektov adhézie leukocytov

LAD I je autozomálne recesívna porucha spôsobená mutáciou v géne spoločného reťazca rodiny beta-2 integrínov - CD18. Gén sa nazýva ITGB2 a nachádza sa na dlhom ramene chromozómu 21. Integríny sú transmembránové proteíny prítomné na povrchu všetkých leukocytov. Sú nevyhnutné pre pevnú adhéziu leukocytov (predovšetkým neutrofilov) k endotelu a ich následnú transendoteliálnu migráciu do miesta infekcie. Defekt v beta reťazci integrínov CD18 vedie k nedostatočnej expresii celého receptora, čo má za následok nedostatočnú migráciu neutrofilov.

Príznaky porúch adhézie leukocytov

Doteraz bolo opísaných viac ako 600 prípadov ochorenia. Infekcie postihujú prevažne kožu a sliznice. Pacienti majú pararektálne abscesy, pyodermiu, otitis, ulceróznu stomatitídu, gingivitídu, parodontitídu, čo vedie k strate zubov. Pacienti trpia aj respiračnými infekciami, aseptickou meningitídou a sepsou. Prvým prejavom ochorenia je často neskorá strata pupočnej šnúry (viac ako 21 dní) a omfalitída. Povrchové infekcie často vedú k nekróze, pričom charakteristickým znakom ochorenia je absencia tvorby hnisu s výraznou neutrofíliou v periférnej krvi. Často sa tvoria chronické, dlhodobo sa nehojace ulcerózne lézie. Hlavnými patogénmi sú S. aureus a gramnegatívne baktérie. Niektorí pacienti majú závažné plesňové infekcie. Frekvencia vírusových infekcií nie je zvýšená.

Klinické prejavy sú výrazne menej závažné u pacientov s niektorými missense mutáciami, ktoré vykazujú nízku expresiu CD18 (2,5 – 10 %). Títo pacienti sú zvyčajne diagnostikovaní neskôr a nemusia trpieť život ohrozujúcimi infekciami. Avšak aj v miernych prípadoch sa pozoruje leukocytóza, zlé hojenie rán a závažné ochorenie parodontu.

Nositelia mutácií majú 50 % expresiu CD18, čo nie je klinicky zjavné.

Diagnostika porúch adhézie leukocytov

Patognomickým znakom ochorenia je leukocytóza (15-160 x 10 ⁹ /l) s 50-90 % neutrofilov. Pri vykonávaní funkčných testov sa odhaľujú poruchy migrácie neutrofilov (kožné okno), adhézia granulocytov na plast, sklo, nylon atď., ako aj významný pokles fagocytózy závislej od komplementu. Ostatné testy neutrofilných funkcií sú zvyčajne normálne.

Prietoková cytometria neutrofilov odhaľuje absenciu alebo významné zníženie expresie CD18 a asociovaných molekúl CD11a, CD11b a CD11c na neutrofiloch a iných leukocytoch. Bolo však opísaných niekoľko prípadov normálnej expresie CD18 v prítomnosti jeho úplnej dysfunkcie.

Liečba porúch adhézie leukocytov

HSCT je liečbou voľby. Navyše, pacienti so syndrómom LAD, aspoň typu I, sú do istej miery ideálnymi kandidátmi na transplantáciu, pretože adhézne molekuly hrajú kľúčovú úlohu pri odmietnutí štepu. V dôsledku toho defekt v týchto molekulách komplikuje odmietnutie štepu a zabezpečuje jeho uchytenie. Pochopenie podstaty LAD I viedlo začiatkom 90. rokov 20. storočia k vývoju farmakologickej profylaxie odmietnutia pomocou monoklonálnych protilátok (MAb) proti LFA1, čo je metóda, ktorá sa ukázala ako účinná u pacientov s rôznymi indikáciami pre HSCT. Zavedenie anti-LFAl MAb teda vedie k umelému adhéznemu defektu, t. j. v skutočnosti „emuluje“ syndróm LAD u pacienta, čím sa znižuje pravdepodobnosť odmietnutia. Táto metóda je obzvlášť úspešná v skupine pacientov s a priori vysokým potenciálom odmietnutia, napríklad pri hemofagocytárnych lymfohistiocytoch. Okrem HSCT je jedným z prístupov k liečbe pacientov s LAD boj proti infekciám, ktoré vyžadujú včasnú a masívnu antibakteriálnu liečbu. Preventívna antibakteriálna liečba významne neznižuje výskyt infekcií.

Génová terapia bola u dvoch pacientov neúspešná.

Predpoveď

Bez HSCT 75 % detí s ťažkou LAD I neprežije vek 5 rokov.

[ 1 ], [ 2 ]