Zápalové ochorenie čriev u dospelých

Zápalové ochorenia čriev, vrátane Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy, sú recidivujúce ochorenia s obdobiami remisie a sú charakterizované chronickým zápalom rôznych častí gastrointestinálneho traktu, čo vedie k hnačke a bolestiam brucha.

Zápal je výsledkom bunkami sprostredkovanej imunitnej odpovede v gastrointestinálnej sliznici. Presná etiológia nie je známa; niektoré štúdie naznačujú, že normálna črevná flóra spúšťa imunitnú reakciu u pacientov s multifaktoriálnou genetickou predispozíciou (možno zhoršená epitelová bariéra a slizničná imunitná obrana). Neboli identifikované žiadne špecifické environmentálne, diétne ani infekčné príčiny. Imunitná reakcia zahŕňa uvoľňovanie zápalových mediátorov vrátane cytokínov, interleukínov a faktora nekrózy nádorov (TNF).

Hoci sú príznaky Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy podobné, vo väčšine prípadov ich možno rozlíšiť. Približne 10 % prípadov kolitídy sa považuje za nešpecifickú. Termín „kolitída“ sa vzťahuje iba na zápalové ochorenia hrubého čreva (napr. ulcerózna, granulomatózna, ischemická, radiačná, infekčná). Termín „spastická (mukózna) kolitída“ sa niekedy používa nesprávne, pretože sa nevzťahuje na zápalové, ale na funkčné ochorenie čriev.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiológia zápalových ochorení čriev

Zápalové ochorenie čriev postihuje ľudí všetkých vekových kategórií, ale zvyčajne sa prejavuje pred 30. rokom života s vrcholom výskytu medzi 14. a 24. rokom života. Ulcerózna kolitída môže mať druhý, ale menší vrchol výskytu medzi 50. a 70. rokom života; tento neskorší vrchol výskytu však môže zahŕňať aj niektoré prípady ischemickej kolitídy.

Zápalové ochorenie čriev u dospelých je najčastejšie u ľudí severoeurópskeho a anglosaského pôvodu a niekoľkonásobne častejšie u Židov. Výskyt zápalového ochorenia čriev je nižší v strednej a južnej Európe a nižší v Južnej Amerike, Ázii a Afrike. Výskyt je však zvýšený u černochov a Hispáncov žijúcich v Severnej Amerike. Obe pohlavia sú postihnuté rovnako. U príbuzných pacientov so zápalovým ochorením čriev v prvej generácii sa riziko vzniku ochorenia zvyšuje 4- až 20-násobne; absolútne riziko vzniku ochorenia môže byť vyššie ako 7 %. Rodinná anamnéza je pri Crohnovej chorobe oveľa vyššia ako pri ulceróznej kolitíde.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Čo spôsobuje zápalové ochorenie čriev u dospelých?

Bola identifikovaná špecifická génová mutácia, ktorá určuje vysoké riziko vzniku Crohnovej choroby (ale nie ulceróznej kolitídy).

Fajčenie môže prispieť k rozvoju alebo zhoršeniu Crohnovej choroby, ale znižuje riziko ulceróznej kolitídy. Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) môžu zhoršiť zápalové ochorenie čriev.

Príznaky zápalového ochorenia čriev

Crohnova choroba a ulcerózna kolitída postihujú aj iné orgány ako črevo. Väčšina extraintestinálnych prejavov je častejšia pri ulceróznej kolitíde a Crohnovej kolitíde ako pri Crohnovej chorobe obmedzenej na tenké črevo. Extraintestinálne príznaky zápalového ochorenia čriev sa delia do troch kategórií:

1. Poruchy, ktoré sa zvyčajne vyskytujú spoločne (t. j. striedavo sa objavujú a odznievajú) s exacerbáciami zápalového ochorenia čriev. Patria medzi ne periférna artritída, episkleritída, aftózna stomatitída, erythema nodosum a pyoderma gangrenosum. Artritída je zvyčajne migrujúca, prechodná a postihuje veľké kĺby. Jedna alebo viac z týchto súbežne sa vyskytujúcich porúch sa vyvinie u viac ako jednej tretiny pacientov hospitalizovaných so zápalovým ochorením čriev.
2. Poruchy, ktoré sú pravdepodobne sekundárne k zápalovému ochoreniu čriev, ale vyskytujú sa nezávisle od vzplanutí zápalového ochorenia čriev. Patria sem ankylozujúca spondylitída, sakroiliitída, uveitída a primárna sklerotizujúca cholangitída. Ankylozujúca spondylitída je častejšia u pacientov so zápalovým ochorením čriev a antigénom HLA-B27. Väčšina pacientov s ochorením chrbtice alebo sakroiliakálnej kosti má znaky uveitídy a naopak. Primárna sklerotizujúca cholangitída je rizikovým faktorom rakoviny žlčových ciest, ktorá sa môže vyskytnúť aj 20 rokov po kolektómii. Ochorenie pečene (napr. stukovatenie pečene, autoimunitná hepatitída, pericholangitída, cirhóza) sa vyskytuje u 3 % až 5 % pacientov, hoci mierne abnormality v testoch pečeňových funkcií sú častejšie. Niektoré z týchto porúch (napr. primárna sklerotizujúca cholangitída) môžu predchádzať zápalovému ochoreniu čriev a ak sú diagnostikované, mali by sa posúdiť na možnosť progresie zápalového ochorenia čriev.
3. Poruchy, ktoré sú výsledkom deštruktívnych zmien v čreve. Vyvíjajú sa najmä pri ťažkej Crohnovej chorobe tenkého čreva. Malabsorpcia môže byť dôsledkom rozsiahlej resekcie ilea a môže spôsobiť nedostatok vitamínu B12 _a minerálov, čo vedie k anémii, hypokalciémii, hypomagneziémii, poruchám zrážanlivosti krvi, demineralizácii kostí a u detí k oneskoreniu rastu a vývoja. Medzi ďalšie poruchy patria obličkové kamene v dôsledku nadmernej absorpcie oxalátov, hydroureter a hydronefróza v dôsledku kompresie močovodu, zápalové ochorenie čriev, cholelitiáza v dôsledku zhoršenej reabsorpcie žlčových solí v ileu a amyloidóza v dôsledku dlhodobého hnisavého zápalového procesu.

U všetkých troch skupín sa môže vyvinúť tromboembolická choroba v dôsledku rôznych faktorov.

Liečba zápalového ochorenia čriev

Pri liečbe zápalového ochorenia čriev je účinných niekoľko tried liekov. Podrobnosti o ich výbere a použití sú diskutované pre každé ochorenie.

Kyselina 5-aminosalicylová

(5-ASA, mesalamín). 5-ASA blokuje produkciu prostaglandínov a leukotriénov a má ďalšie priaznivé účinky na zápalovú kaskádu. Keďže 5-ASA je účinná iba intraluminálne a rýchlo sa vstrebáva v proximálnom tenkom čreve, je potrebné to zohľadniť pri vytváraní podmienok pre oneskorenú absorpciu pri perorálnom podaní. Sulfasalazín, pôvodný liek v tejto triede, oneskoruje absorpciu komplexu 5-ASA so sulfónovou skupinou sulfapyridínu. Komplex sa štiepi bakteriálnou flórou v terminálnom ileu a hrubom čreve, čím sa uvoľňuje 5-ASA. Sulfónová skupina však spôsobuje početné nežiaduce účinky (napr. nevoľnosť, dyspepsiu, bolesť hlavy), zhoršuje absorpciu folátu a občas spôsobuje závažné nežiaduce reakcie (napr. hemolytickú anémiu a agranulocytózu a zriedkavo hepatitídu alebo pneumonitídu).

U 80 % mužov sa vyskytuje reverzibilný pokles počtu a pohyblivosti spermií. Pri užívaní sulfasalazínu sa má užívať s jedlom, spočiatku v nízkej dávke (napr. 0,5 g perorálne dvakrát denne) a postupne sa v priebehu niekoľkých dní zvyšuje na 1 – 2 g 2 – 3-krát denne. Pacienti majú navyše užívať 1 mg folátu perorálne denne a každých 6 – 12 mesiacov majú mať monitorovaný kompletný krvný obraz a pečeňové testy.

Novšie prípravky, ktoré kombinujú 5-ASA s inými transportérmi, sú tiež účinné, ale majú menej nežiaducich účinkov. Olsalazín (dimér 5-ASA) a balsalazín (5-ASA konjugovaný s neaktívnou zložkou) sú rozkladané bakteriálnou azoreduktázou (rovnako ako sulfasalazín). Tieto prípravky sa aktivujú primárne v hrubom čreve a sú menej účinné pri léziách proximálneho tenkého čreva. Dávkovanie olsalazínu je 500 – 1500 mg dvakrát denne a balsalazínu 2,25 g trikrát denne. Olsalazín niekedy spôsobuje hnačku, najmä u pacientov s pankolitídou. Tento problém sa minimalizuje postupným zvyšovaním dávky a užívaním prípravku s jedlom.

Iné formulácie 5-ASA obsahujú povlaky na oneskorenie uvoľňovania liečiva. Asacol (zvyčajná dávka 800 – 1200 mg 3-krát denne) je 5-ASA potiahnutá akrylovým polymérom, ktorého rozpustnosť pri pH oneskoruje uvoľňovanie liečiva do distálneho ilea a hrubého čreva. Pentasa (1 g 4-krát denne) je 5-ASA zapuzdrená v etylcelulózových mikrogranulách a iba 35 % liečiva sa uvoľňuje v tenkom čreve. Sekundárna akútna intersticiálna nefritída spôsobená mesalamínom je zriedkavá; je žiaduce pravidelné monitorovanie funkcie obličiek, pretože väčšina prípadov je reverzibilná, ak sa komplikácie rozpoznajú včas.

V prípade proktitídy a lézií ľavej polovice hrubého čreva sa 5-ASA môže použiť vo forme čapíkov (500 mg 2-3-krát denne) alebo vo forme klystírov (4 g pred spaním alebo 2-krát denne). Rektálne použitie lieku je účinné pri akútnom priebehu ochorenia a dlhodobom užívaní a môže byť vhodné v kombinácii s perorálnym podávaním 5-ASA.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Glukokortikoidy

Glukokortikoidy sú indikované v akútnych prípadoch väčšiny foriem zápalového ochorenia čriev, ak sú prípravky 5-ASA nedostatočné, ale nie sú určené na udržiavaciu liečbu. V závažných prípadoch sa používa intravenózny hydrokortizón 300 mg/deň alebo metylprednizolón 60-80 mg/deň kontinuálne kvapkovo alebo v rozdelených dávkach; v stredne závažných prípadoch sa môže použiť perorálny prednizolón alebo prednizolón 40-60 mg jedenkrát denne. Liečba zápalového ochorenia čriev pokračuje až do vymiznutia príznakov (zvyčajne 7-28 dní) a dávka sa postupne znižuje z 5 na 10 mg týždenne na 20 mg jedenkrát denne, po čom nasleduje zníženie z 2,5 na 5 mg týždenne s predpísaním udržiavacej liečby 5-ASA alebo imunomodulátormi. Medzi nežiaduce účinky krátkodobej liečby glukokortikoidmi vo vysokých dávkach patrí hyperglykémia, hypertenzia, nespavosť, zvýšená aktivita a akútne epizódy psychotických porúch.

Pri proktitíde a léziách ľavého boku hrubého čreva sa môžu použiť hydrokortizónové klystíry alebo výplachy; 100 mg prípravku v 60 ml izotonického roztoku sa podáva ako klystír 1-2-krát denne. Toto zloženie by sa malo udržať v čreve čo najdlhšie; instilácie pred spaním s pacientom v polohe ležať na ľavom boku so stehnami pritiahnutými k bruchu predlžujú čas zadržania roztoku a zväčšujú plochu účinku. Ak je liečba účinná, denná liečba by sa mala predĺžiť približne na 2-4 týždne, potom každý druhý deň počas 1-2 týždňov, po ktorej by nasledovalo postupné vysadzovanie počas viac ako 1-2 týždňov.

Budezonid je glukokortikoid s vysokým (> 90 %) metabolizmom v pečeni počas prvého cyklu; perorálne podanie preto môže mať významný vplyv na gastrointestinálne ochorenia, ale minimálnu supresiu nadobličiek. Perorálny budezonid má menej nežiaducich účinkov ako prednizón, ale nie je taký účinný a vo všeobecnosti sa používa v menej závažných prípadoch. Jeho dávka je 9 mg jedenkrát denne. Mimo Spojených štátov je dostupný aj ako klystír. Tak ako iné glukokortikoidy, ani budezonid sa neodporúča na dlhodobé užívanie.

Imunomodulačné lieky

Azatioprín a jeho metabolit 6-merkaptopurín inhibujú funkciu T-buniek. Sú účinné z dlhodobého hľadiska a môžu znížiť potrebu glukokortikoidov a udržať remisiu po mnoho rokov. Liečba týmito liekmi počas 1 – 3 mesiacov je často nevyhnutná na dosiahnutie klinického účinku, preto nemožno glukokortikoidy vysadiť aspoň na 2 mesiace. Zvyčajná dávka azatioprínu je 2,5 – 3,0 mg/kg perorálne jedenkrát denne a 6-merkaptopurínu 1,5 – 2,5 mg/kg perorálne jedenkrát denne, ale individuálne dávkovanie sa môže líšiť v závislosti od metabolizmu. Dôkazy potlačenia kostnej drene by sa mali pravidelne sledovať pomocou počtu bielych krviniek (každé dva týždne v prvom mesiaci, potom každé 1 – 2 mesiace). Pankreatitída alebo vysoká horúčka sa vyskytujú približne u 3 – 5 % pacientov; ktorákoľvek z nich je absolútnou kontraindikáciou opakovaného použitia. Hepatotoxicita sa vyvíja menej často a možno ju sledovať biochemickými krvnými testami každých 6 – 12 mesiacov.

U niektorých pacientov, ktorí nereagujú na glukokortikoidy, sa môže úspešne podať metotrexát 15 – 25 mg perorálne, intramuskulárne alebo subkutánne, a to aj u pacientov, ktorí nereagovali na azatioprín alebo 6-merkaptopurín. Časté sú nevoľnosť, vracanie a asymptomatické zmeny pečeňových testov. Perorálne podávaný folát v dávke 1 mg jedenkrát denne môže zmierniť niektoré nežiaduce účinky. Konzumácia alkoholu, obezita a cukrovka sú rizikovými faktormi hepatotoxicity. Pacienti s týmito rizikovými faktormi by mali po podaní plnej dávky 1,5 g podstúpiť biopsiu pečene.

Cyklosporín, ktorý blokuje aktiváciu lymfocytov, môže byť účinný u pacientov s ťažkou ulceróznou kolitídou, ktorá je refraktérna na glukokortikoidy a vyžaduje kolektómiu. Jeho použitie je absolútne indikované u pacientov s Crohnovou chorobou a neliečiteľnými fistulami alebo pyodermiou.

Počiatočná dávka je 4 mg/kg intravenózne jedenkrát denne; ak je účinná, pacienti prejdú na 6 – 8 mg/kg perorálne jedenkrát denne a potom sa rýchlo prejdú na azatioprín alebo 6-merkaptopurín. Početné nežiaduce účinky (napr. renálna toxicita, záchvaty, oportúnne infekcie) kontraindikujú dlhodobé užívanie (> 6 mesiacov). Vo všeobecnosti sa pacientom cyklosporín neponúka, pokiaľ neexistuje dôvod vyhnúť sa bezpečnejšej liečbe ako kolektómii. Pri užívaní lieku by sa hladiny v krvi mali udržiavať medzi 200 – 400 ng/ml a mal by sa zvážiť na profylaxiu proti Pneumocystis jiroveci (predtým P. carinii). Takrolimus, imunosupresívum používané pri transplantácii, je rovnako účinný ako cyklosporín.

Anticytokínové lieky

Infliximab, CDP571, CDP870 a adalimumab sú protilátky proti TNF. Natalizumab je protilátka proti molekulám adhézie leukocytov. Tieto látky môžu byť účinné pri Crohnovej chorobe, ale ich účinnosť pri ulceróznej kolitide nie je známa.

Infliximab sa podáva ako samostatná intravenózna infúzia v dávke 5 mg/kg počas 2 hodín. Niektorí lekári začínajú liečbu súbežným 6-merkaptopurínom, pričom infliximab používajú ako udržiavaciu liečbu, kým počiatočný liek nedosiahne maximálnu účinnosť. Postupné znižovanie dávky glukokortikoidov sa môže začať po 2 týždňoch. V prípade potreby sa infliximab môže opakovať každých 8 týždňov. Medzi nežiaduce účinky patria oneskorené reakcie z precitlivenosti, bolesť hlavy a nevoľnosť. Niekoľko pacientov zomrelo na sepsu po použití infliximabu, takže generalizovaná bakteriálna infekcia je kontraindikáciou tohto lieku. Okrem toho bola pri používaní tohto lieku hlásená reaktivácia tuberkulózy, preto sa má pred začatím liečby vykonať tuberkulínový kožný test s PPD a rádiografia hrudníka.

Talidomid znižuje produkciu aTNF a interleukínu 12 a do istej miery potláča angiogenézu. Liek môže byť účinný pri Crohnovej chorobe, ale teratogenita a iné nežiaduce účinky (napr. vyrážka, hypertenzia, neurotoxicita) obmedzujú jeho použitie na výskumné štúdie. Účinnosť iných anticytokínov, protilátok proti integrínom a rastových faktorov sa skúma.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Antibiotiká a probiotiká

Antibiotiká sú účinné pri Crohnovej chorobe, ale ich použitie je obmedzené pri ulceróznej kolitíde. Metronidazol 500 – 750 mg perorálne 3-krát denne počas 4 – 8 týždňov zmierňuje stredne ťažké ochorenie a je pomerne účinný pri vzniku fistúl. Nežiaduce účinky (najmä neurotoxicita) však môžu zabrániť úplnej liečbe. Ciprofloxacín 500 – 750 mg perorálne 2-krát denne sa javí ako menej toxický. Niektorí odborníci odporúčajú kombinované užívanie metronidazolu a ciprofloxacínu.

Rôzne nepatogénne mikroorganizmy (napr. komenzálna Escherichia coli, druhy Lactobacillus, Saccharomyces) sa denne používajú ako probiotiká a môžu byť účinné v prevencii syndrómu pouchitídy, ale ich ďalšie úlohy v liečbe musia byť jasne definované.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Substitučná terapia

Väčšina pacientov a ich rodín má obavy zo stravy a vplyvu stresu. Hoci existujú ojedinelé správy o klinickom prínose určitých diét, vrátane diéty s prísnym obmedzením sacharidov, kontrolované štúdie nepreukázali žiadnu účinnosť. Účinné môže byť vyhýbanie sa stresovému preťaženiu.