Ziagen

Ziagen je antivírusový systémový liek. Je to inhibítor nukleotidovej a nukleozidovej reverznej transkriptázy.

Indikácia Ziagen

Používa sa u detí a dospelých ako súčasť komplexnej liečby počas ART – terapie HIV infekcie.

Formulár uvoľnenia

Uvoľňuje sa ako roztok na perorálne podanie v polyetylénovej fľaši s objemom 240 ml. Balenie obsahuje 1 fľašu s adaptérom na striekačku a dávkovacou striekačkou.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamika

Liečivom lieku je abakavir, ktorý patrí do kategórie nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NUTR). Je to silný inhibítor prvkov HIV-1, ako aj HIV-2 (vrátane izolátov HIV-1, ktoré majú zníženú citlivosť na lamivudín so zidovudínom, ako aj nevirapín s didanozínom a zalcitabínom). Po vstupe do bunky sa látka premení na aktívny produkt rozpadu (karbovir trifosfát) a jej hlavným mechanizmom účinku je spomalenie procesov reverznej transkriptázy HIV, ktorá ničí väzbu potrebnú pre vírus v reťazci DNA a zastavuje proces jeho replikácie.

In vitro antivírusové testovanie abakaviru nepreukázalo antagonizmus nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NUTRIT) (ako je lamivudín a zidovudín s didanozínom, ako aj stavudínu s emtricitabínom a zalcitabínu s tenofovirom), NNRTI (ako je viramune) alebo liekov proti zápalovým ochoreniam pečene (PI) (ako je amprenavir) pri súbežnom podávaní.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Abakavir sa po vstupe do gastrointestinálneho traktu vstrebáva pomerne rýchlo a jeho biologická dostupnosť u dospelých po perorálnom podaní dosahuje 83 %. Sérové maximum látky sa pozoruje 1,5 hodiny po užití tablety alebo 60 minút po užití perorálneho roztoku.

Hodnoty AUC sú rovnaké pre roztok aj tablety. Po užití tablety lieku v dávke 600 mg/deň dosiahne maximálna koncentrácia približne 3 mcg/ml a hladina AUC v intervale 12 hodín medzi dávkami je 6 mcg/hod/ml. Maximálne hodnoty látky pri použití roztoku budú vyššie (hoci nie o veľa) ako pri použití tabliet. Užívanie lieku s jedlom spomaľuje čas dosiahnutia maximálnej sérovej hodnoty, ale neovplyvňuje celkové plazmatické hodnoty lieku. To umožňuje užívať Ziagen s jedlom.

Liek ľahko preniká do rôznych tkanív. Klinické testy ukázali, že u ľudí s HIV infekciou liek dobre preniká do mozgovomiechového moku. Priemerné podiely účinnej látky lieku v mozgovomiechovom moku a krvnom sére sú približne 30 – 44 %. Po užití lieku v liečebnej dávke je index väzby na bielkoviny približne 49 %.

Liek podlieha pečeňovému metabolizmu (primárnemu), pričom menej ako 2 % aplikovanej dávky sa vylučuje obličkami (v nezmenenej forme). Hlavnými produktmi rozkladu sú kyselina 5'-karboxylová a 5'-glukuronid, ktoré vznikajú za účasti alkoholdehydrogenázy alebo procesom glukuronidácie.

Polčas rozpadu lieku je 90 minút. Pri opakovanom podávaní lieku v množstve 300 mg dvakrát denne nedochádza k žiadnej viditeľnej akumulácii látky. Nezmenený abakavir s jeho produktmi rozpadu sa vylučuje obličkami (83 %) a zvyšok stolicou.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dávkovanie a podávanie

Liek sa môže používať iba pod dohľadom lekára s rozsiahlymi skúsenosťami s liečbou ľudí s HIV.

Pred začatím liečby abakavirom je potrebné vykonať skríning, aby sa zistilo, či je HIV-infikovaná osoba nositeľom alely HLA B*5701. Toto sa musí vykonať bez ohľadu na rasu pacienta. Predpisovanie lieku ľuďom, u ktorých sa zistila alela HLA B*5701, je zakázané.

Roztok sa používa bez ohľadu na príjem potravy. Liek je dostupný aj vo forme tabliet.

Dávkovanie pre deti s hmotnosťou nad 25 kg a dospelých: odporúča sa užívať 600 mg lieku (alebo 30 ml) denne - buď v 2 dávkach (300 mg/15 ml), alebo celú dennú dávku v 1 dávke.

Deti s hmotnosťou menej ako 25 kg.

Deti staršie ako 1 rok musia užívať 8 mg/kg denne (v dvoch dávkach) alebo 16 mg/kg (v jednej dávke). Denne nie je povolené užiť viac ako 600 mg (alebo 30 ml) lieku.

Dojčatám vo veku 3-12 mesiacov sa má liek podávať v dávke 8 mg/kg (dvakrát denne). Ak nie je možné užívať liek dvakrát denne, mala by sa zvážiť možnosť užívania jednorazovej dávky 16 mg/kg denne. Treba vziať do úvahy, že informácie týkajúce sa užívania lieku v jednorazovej dennej dávke pre túto vekovú kategóriu sú veľmi obmedzené.

Pri prechode z dvojnásobnej dennej dávky na jednorazovú dávku máte užiť jednorazovú dávku (uvedenú vyššie) približne 12 hodín po užití dennej dávky v 2 dávkach a potom pokračovať v užívaní lieku v intervaloch potrebných pre jednorazové použitie (24 hodín). Pri prechode z jednorazovej dávky na dávku dvakrát denne máte užiť prvú časť dávky dvakrát denne približne 24 hodín po užití poslednej jednorazovej dávky.

[ 10 ], [ 11 ]

Používajte Ziagen počas tehotenstva

Pri rozhodovaní o použití antiretrovírusových liekov na liečbu HIV u tehotných žien a na zníženie rizika vertikálneho prenosu ochorenia na dieťa sa zvyčajne zohľadňujú informácie získané z testov na zvieratách, ako aj existujúce klinické skúsenosti s používaním lieku Ziagen u tehotných žien.

Testy na zvieratách preukázali embryotoxicitu u potkanov, ale žiadnu u králikov. Na zvieracích modeloch boli zaznamenané karcinogénne účinky, ale liečebný význam týchto údajov nebol stanovený. Zistilo sa, že abakavir a jeho rozpadové produkty môžu prechádzať cez ľudskú placentu.

U tehotných žien, ktoré užívali liek v 1. trimestri (viac ako 800 prípadov), ako aj u tých, ktoré ho užívali v 2. a 3. trimestri (viac ako 1000 prípadov), sa nepozorovali žiadne neonatálne/fetálne reakcie ani vrodené anomálie plodu. Táto informácia nám umožňuje dospieť k záveru, že riziko vrodenej anomálie u ľudí je veľmi nízke.

Mitochondriálne poruchy: V testoch in vitro alebo in vivo sa preukázalo, že nukleozidové a nukleotidové analógy liekov spôsobujú poškodenie mitochondrií. Existujú informácie o mitochondriálnej dysfunkcii u HIV-negatívnych detí, ktorých matky užívali nukleozidové analógy liekov počas tehotenstva alebo v popôrodnom období.

Testy na potkanoch ukázali, že abakavir a jeho metabolity prenikajú do ich mlieka. Účinná látka lieku sa môže vylučovať aj do ľudského materského mlieka. Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití lieku u dojčiat mladších ako 3 mesiace. V tejto súvislosti sa odporúča zdržať sa dojčenia počas liečby Ziagenom. Vo všeobecnosti sa matkám s HIV odporúča, aby sa v každom prípade zdržali dojčenia, aby sa predišlo riziku prenosu infekcie na dieťa.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• precitlivenosť na abakavir alebo iné zložky lieku;
• stredne ťažké až ťažké zlyhanie pečene;
• Neexistujú žiadne informácie o bezpečnosti používania lieku u dojčiat mladších ako 3 mesiace, preto je jeho predpisovanie pre túto vekovú kategóriu zakázané.

Vedľajšie účinky Ziagen

Pôvod mnohých vedľajších účinkov ešte nebol vysvetlený – nie je známe, či súvisia s užívaním konkrétne Ziagenu alebo iných liekov, alebo či vznikli ako dôsledok samotného ochorenia. Hlavné poruchy:

• problémy s gastrointestinálnym traktom a metabolickými procesmi: často sa pozoruje hyperlaktatémia alebo anorexia. Občas sa vyvinie laktátová acidóza;
• lézie v nervovom systéme: často sa objavujú bolesti hlavy;
• prejavy z tráviaceho systému: často sa vyskytuje vracanie, hnačka alebo nevoľnosť. Občas sa pozoruje pankreatitída, ale nebolo možné preukázať, že jej vývoj súvisí s užívaním liekov;
• lézie podkožných vrstiev a povrchu kože: často sa objavuje vyrážka (bez systémových prejavov). Príležitostne sa vyvinie Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém alebo TEN;
• Systémové poruchy: často sa zaznamenáva pocit letargie alebo únavy, ako aj horúčka.

Predávkovať

Klinické štúdie sa uskutočnili s jednorazovými dávkami až do 1,2 g lieku (a až do 1,8 g lieku denne) a neboli zistené žiadne nové nežiaduce reakcie okrem tých, ktoré boli hlásené pri štandardných dávkach. Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití vyšších dávok roztoku.

Ak sa vyvinie intoxikácia, pacient potrebuje neustále sledovanie, aby sa zistili prejavy toxicity. V prípade potreby by sa mali vykonať podporné liečebné postupy. Nie sú k dispozícii žiadne informácie o možnosti odstránenia abakaviru pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy.

[ 12 ], [ 13 ]

Interakcie s inými liekmi

Experimentálne testovanie in vitro ukázalo, že potenciál interakcií s inými liekmi prostredníctvom prvku 450 je pre abakavir pomerne nízky. Prvok 450 nie je hlavným účastníkom metabolizmu látky a samotný abakavir neinhibuje metabolické procesy prostredníctvom enzýmu CYP3A4, ktorý je súčasťou hemoproteínového systému P450. Zistilo sa, že testy in vitro ukázali, že liek v liečivo účinných koncentráciách neinhibuje enzýmy CYP3A4, CYP2C9 ani CYP2D6. V klinických testoch nedošlo k indukcii metabolických procesov v pečeni, preto je pravdepodobnosť interakcií s inými antiretrovírusovými inhibítormi proteáz, ako aj s inými liekmi, ktorých metabolizmus sa uskutočňuje prostredníctvom mnohých enzýmov P450, extrémne nízka. Štúdie tiež ukázali, že neexistuje žiadna významná interakcia pre terapeutické procesy medzi Ziagenom a lamivudínom alebo zidovudínom.

Lieky, ktoré majú potenciál indukovať enzýmy (napr. fenobarbital s rifampicínom alebo fenytoínom) ovplyvnením UFDGT môžu mierne znížiť plazmatické hladiny abakaviru.

Metabolizmus lieku sa mení pod vplyvom etylalkoholu - dochádza k zvýšeniu hladiny AUC - približne o 41%. Tento ukazovateľ sa však nepovažuje za významný. Abakavir zase neovplyvňuje metabolizmus etylalkoholu.

Údaje získané z farmakokinetických testov ukazujú, že kombinácia 600 mg (dvakrát denne) Ziagenu s metadónom znižuje maximálne hodnoty abakaviru o 35 % a predlžuje čas na ich dosiahnutie o 60 minút, ale hladina AUC zostáva rovnaká. Zmeny farmakokinetických vlastností lieku nemajú klinický význam. Testy tiež ukázali, že liek zvyšuje priemerné hodnoty celkového klírensu metadónu o 22 %. Z tohto dôvodu môže dôjsť k indukcii enzýmov, ktoré metabolizujú lieky. Ľudia liečení metadónom by mali byť neustále sledovaní lekármi - na abstinenčné príznaky, ktoré sa vyskytnú počas užívania lieku. Ak sa takáto situácia vyvinie, môže byť potrebná nová zmena dávkovania metadónu.

Retinoidy sa vylučujú za účasti alkoholdehydrogenázy. Môžu sa vyvinúť interakcie s liekom, hoci neboli skúmané.

Keďže ribavirín a abakavir sú fosforylované podobným spôsobom, očakávajú sa intracelulárne interakcie medzi nimi. To môže viesť k zníženiu intracelulárnych fosforylovaných produktov degradácie ribavirínu, čo môže následne znížiť šance na dosiahnutie trvalej virologickej odpovede u jedincov infikovaných vírusom hepatitídy C (v prípade liečby pegylovaným interferónom/ribavirínom). Lekárska literatúra poskytuje protichodné informácie týkajúce sa kombinácie Ziagenu s ribavirínom. Niektoré zdroje naznačujú, že jedinci koinfikovaní HIV a vírusom hepatitídy C, ktorí užívajú antiretrovírusové lieky obsahujúce abakavir, sú vystavení riziku oslabenej odpovede na liečbu pegylovaným ribavirínom/interferónom. Preto je pri kombinovaní týchto liekov potrebná opatrnosť.

[ 14 ]

Podmienky skladovania

Ziagen sa má uchovávať na mieste, mimo dosahu malých detí, pri teplote nepresahujúcej 30 °C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Čas použiteľnosti

Ziagen sa musí použiť do 2 rokov od dátumu výroby lieku. Otvorená fľaša má však trvanlivosť maximálne 2 mesiace.

[ 18 ], [ 19 ]