Použitie melatonínu v rakovine

Melatonín, je epifýza hormón, má silné antioxidačné, imunomodulačné a detoxikačné účinky. Štúdie z posledných desaťročí naznačujú, že melatonín je vlastný mnohým onkostatickým vlastnostiam. Melatonín sa podieľa na moduláciu bunkového cyklu, indukcia apoptózy, stimulácia diferenciácie buniek, inhibíciu metastáz. Hormonálna označené inhibičné účinky proti telomerasové aktivity, transport kyseliny linolovej, prekurzor metabolit 1,3-mitogénnej výroba gidroksioktadekadienovoy kyseliny rastu nádoru faktorov. Inhibičný účinok melatonínu na nádorové angiogenézy sprostredkovanej potlačenie expresie vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora, najaktívnejší angiogenního faktora. Potlačenie MLT-iniciácii a rast hormonálne závislých nádorov sa predpokladá, že sú sprostredkované znížením expresie a aktivity aromatázy estrogénového receptora. Zvýšená aktivita NK buniek, ktorá zlepšuje imunitný dohľad a stimulácia produkcie cytokínov (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y), je tiež jasne podieľa pôsobenie hormónu onkostaticheskoe. Klinické štúdie ukazujú, že obmedzenie vedľajších účinkov liečby rakoviny a zlepšiť prežitie pri použití melatonínu u pacientov s rakovinou. Cieľom tohto preskúmania bolo analyzovať skúsenosti s aplikáciou melatonínu u pacientov s rakovinou, ktorí dostali rádioterapia, chemoterapia alebo paliatívnu a podpornú liečbu.

Melatonín a rádioterapia

Je dobre známe, že väčšina ľudských nádorov zle okysličenej dôvodu obmedzení prekrvenie a difúzie do nádorov, významné štrukturálne a funkčné abnormality mikrocirkulácie a intratumorální anémie u pacientov s nádorovým ochorením. Anémia sa môže vyvinúť ako výsledok onkologického procesu, tak aj pod vplyvom chemoterapie a rádioterapie. Upozorňujú na dôležitosť prevencie anémie u pacientov s rakovinou počas rádioterapie. Anémia, čo so sebou nesie hypoxii vedie k zníženiu celkového a prežitie bez ochorenia a medzné lokoregionálnej kontrolu v rôznych nádoroch, pretože to môže znížiť citlivosť nádorových buniek k rádioterapii a chemoterapii. Melatonín môže mať priaznivý účinok u pacientov s anémiou. Štandardizačnej pôsobenie nízkych dávok melatonínu na úrovni červených krviniek u zdravých jedincov, s najvýraznejšou zvýšenie počtu erytrocytov bola nájdená v skúmanom počnúc najmenšími ich obsahu. Navyše melatonín vykazuje antiserotonergický účinok, ktorý sa prejavuje pri obmedzení inhibície prietoku krvi serotonínom. To môže viesť k zvýšenému prietoku krvi a zotaveniu kompromitovanej mikrocirkulácie v mikroprostredí nádorov. Zlepšenie prietoku krvi do nádoru účinkom melatonínu by malo pomôcť prekonať rádioreaktivitu a zvýšiť radiačne indukovanú smrť nádorových buniek.

Skúsenosti s klinickým použitím melatonínu v rádioterapii sú veľmi obmedzené a výsledky sú nejednoznačné. V našej štúdii použitie melatonínu v dennej dávke 9 mg (3 mg v 14:00 a 6 mg za 30 minút pred spaním) bránenej ožarovaním indukovanej zníženie počtu erytrocytov, hladina hemoglobínu klesne a znížiť absolútny počet lymfocytov u pacientov s rakovinou krčka tela II-III stupňa ktorí dostali štandardný priebeh rádioterapie. U pacientov s karcinómom konečníka a rakoviny krčka maternice, ktoré boli ožiarené panvovej oblasti v celkovej dávke 50,4 Gy, iba za použitia melatonínu alebo melatonín v kombinácii s ďalším hypofýzy hormón, 5-methoxytryptamin, nie je významne obmedziť rozvoj lymfopénia.

Účinok melatonínu na účinnosť rádioterapie bol tiež hodnotený. Štúdia P. Lissoni a kol., Ktorá zahŕňala 30 pacientov s glioblastoma multiforme, najlepšie výsledky boli u pacientov liečených rádioterapiou (60 Gy) v kombinácii s melatonínom (20 mg / deň) v porovnaní s tými, ktoré dostane iba rádioterapie. Ročná miera prežitia s melatonínom bola 6/14, zatiaľ čo v kontrolnej skupine to bolo 1/16 (p <0,05). P. Lissoni stimulované výskumu klinických štúdií druhá fáza RTOG, ktorého cieľom bolo porovnať výsledky celkovej mozgovej frakčnej ožiarenia v celkovej dávke 30 Gy (retrospektívna kontrola) a pri súčasnom ožarovaní pri melatonínu u pacientov so solídnymi nádormi metastazujúcich do mozgu. Pacienti boli randomizovaní na získanie melatonínu (20 mg / deň) ráno alebo večer. V žiadnej zo skupín sa miera prežitia významne odlišovala od retrospektívnej kontroly. Stredná doba prežitia v skupine liečenej melatonínom ráno a večer, bol 3,4 a 2,8 mesiaca, v tomto poradí, zatiaľ čo v konaní, to bolo 4,1 mesiaca. Autori špekulujú, že rozdiel ich výsledkov s údajmi S. Lissoniho môžu byť spôsobené rozdielmi v biologických vlastnostiach použitých melatonínu individuálne rozdiely absorpcie lieku, ktorý má nízku biologickú dostupnosť a zlyhania zvolenú dávku, ktorá odôvodňuje potrebu študovať dávka - účinok pri orálnom podávaní melatonínu.

Melatonín a chemoterapia

Chemoterapia, čo spôsobuje imunosupresívne a cytotoxické účinky má negatívny vplyv na fyziologické mechanizmy proti rakovine obranných pacientov, je na čase napätie spôsobí, že tie alebo iné zdravé orgány a tkanivá, znižuje kvalitu života pacientov. Klinické štúdie preukázali, že melatonín zabraňuje alebo obmedzuje rozvoj chemoterapiou indukovanej trombocytopénie, myelosupresia, neuropatia, kachexia, kardiotoxicity, stomatitída, únava].

Použitie melatonínu tiež prispieva k zlepšeniu odpovede na nádor a k zlepšeniu prežitia u pacientov, ktorí dostávajú chemoterapiu. Pozitívny vplyv súčasného podávania melatonínu (20 mg / deň pred spaním) a cytostatickým liečivom irinotekanu (CPT-11), je uvedené v štúdii zahŕňajúcej 30 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, s progresiou ochorenia po liečbe 5-fluóruracil (5-FU). Úplná odozva nádoru bola pozorovaná u žiadneho pacienta, zatiaľ čo čiastočná odpoveď bola pozorovaná u 2/16 pacientov liečených CPT-11, a 5/14 pacientov liečených CPT-11 a melatonín. Stabilná ochorenie bol pozorovaný u 5/16 pacientov liečených CPT-11, a 7/14 reagovať s ďalším melatonínu. To znamená, že regulácia ochorenia u pacientov v terapii, ktorý bol vložený melatonínu boli významne vyššie než bolo pozorované iba pri liečbe CPT-11 (12/14 vs 7/16, p <0,05)].

V P. Lissoniho Skoršie štúdia ukázala, že pacienti s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), ktorí dostali melatonínu (20 mg denne večer), cisplatiny a etopozid, ročnej hodnoty schopnosť prežitia bola významne vyššia v porovnaní s ukazovateľom u pacientov liečených iba chemoterapia. Vo viac nedávnej štúdia zistila, že 6% pacientov v tejto nosology užívajúcich rovnakého zaobchádzania, dosiahla miera prežitia po dobu 5 rokov, zatiaľ čo v skupine pacientov, ktorí boli len na chemoterapiu, miera prežitia po dobu nepresahujúcu dva roky.

V randomizovanej štúdii P. Lissoni ukázali pozitívny vplyv súčasného užívania melatonínu (20 mg denne) na účinnosť niekoľkých chemoterapeutických kombinácií v 250 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi, ktoré majú zlú klinického stavu. Veľkosť jednoročného prežitia a objektívna veľkosť regresie nádoru bola významne vyššia u pacientov liečených chemoterapiou a melatonínom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali samotnú chemoterapiu.

V nedávnej štúdii zahŕňajúcej 150 pacientov s metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, sa ukazuje, že stupeň odpovede nádoru bola významne vyššia u pacientov liečených cisplatinou a gemcitabínom v kombinácii s melatonínom (20 mg / deň, v noci), v porovnaní s pacientmi liečenými iba chemoterapiou ( 21/50 oproti 24/100, p <0,001). Autori poznamenať, že pacienti majúci duševné vieru (duchovnej viery), hodnota objektívne regresia nádoru bola vyššia ako u iných pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu a súbežnú liečbu melatonínom (15/42 vs 6/8, p <0,01).

V randomizovanej štúdii, ktorá zahŕňala 370 pacientov s NSCLC a metastatických nádorov gastrointestinálneho traktu bola odhadnutá účinok melatonínu (20 mg / deň, per os, denne večer) na účinnosť a toxicita niekoľkých chemoterapeutických kombinácií. Pacienti s NSCLC dostávali cisplatinu a etopozid alebo cisplatinu a gemcitabín. Pacienti s kolorektálnym karcinómom dostávali oxaliplatinu a 5-FU alebo CPT-11 alebo 5-FU a folát (FC). Pacienti s rakovinou žalúdka dostávali cisplatinu, epirubicín, 5-FU a FC alebo 5-FU a FC. Celkové množstvo regresiu nádoru a hodnote prežitie 2 rokov u pacientov s súbežnej liečby melatonínom boli významne vyššie ako u pacientov, ktorí dostávali len kombinácia chemoterapeutických liečiv.

Zlepšenie výsledkov liečby melatonínom bolo zaznamenané v štúdii zahŕňajúcej 100 pacientov s nefunkčným primárnym primárnym hepatocelulárnym karcinómom. Pacientom bola podaná iba transcatheterová arteriálna chemoembolizácia (TACHE) alebo ich kombinovala s melatonínom. Hodnoty 0,5; 1 a 2-ročné prežitie v skupine liečenej TACE, boli 82, 54 a 26%, v tomto poradí, zatiaľ čo v skupine liečenej melatonínu a TACE, tieto indexy sa zvýši na 100, 68 a 40%, v tomto poradí. V prípade melatonínu bola zaznamenaná zvýšená resektivita nádoru. Dvojstupňová resekcia bola vykonaná u 14% (7/50) pacientov po TACHE v kombinácii s melatonínom a iba po 4% (2/50) po TACEC. U pacientov liečených TACHE a melatonínom bol zaznamenaný nárast hladiny IL-2, čo naznačuje prínos imunitne stimulujúcej funkcie melatonínu na zvýšenie terapeutickej odpovede u tejto skupiny pacientov.

Zvýšenie odpovede nádoru sa zaznamenalo aj u pacientov s metastatickým melanómom s progresiou ochorenia po užití dakarbazínu a interferónu-a. Melatonín sa použil v kombinácii s nízkymi dávkami IL-2 a cisplatiny. Objektívna reakcia nádoru bola pozorovaná u 31% (4/13) pacientov. Stabilizácia ochorenia bola zaznamenaná u 5 pacientov.

Použitie melatonínu pomáha znižovať toxicitu a zvyšovať účinnosť chemoterapeutických režimov u pacientov s rôznymi nosologickými formami rakoviny.

Melatonín na paliatívnu liečbu

Pacienti s pokročilým nádorovým ochorením sa vyznačujú viac symptomatickými príznakmi. Najčastejšími príznakmi sú bolesť, únava, slabosť, anorexia, sucho v ústach, zápcha a strata hmotnosti o viac ako 10%. Melatonín, ktorý vykazuje také biologické aktivity, ako je protinádorová, antiasténová, trombopoietická, môže byť užitočný pri paliativnej liečbe pacientov s rakovinou.

V štúdii s 1440 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi, ukazuje, že frekvencia kachexia, asténia, trombocytopénia a lymfocytopénii u pacientov liečených melatonínu (20 mg / deň perorálne v tme), výrazne nižšie a podpornú liečbu, než tie, ktoré dostane iba podpornú liečbu ,

Predpokladá sa, že pozitívny účinok melatonínu v kachexia môže byť sprostredkované jeho účinky na hladiny prozápalových cytokínov sa podieľajú na vývoji kachexia. V štúdii 100 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi, sa ukazuje, že viac ako 10% úbytok telesnej hmotnosti pozorované oveľa menej často u pacientov liečených udržiavacou terapiu v kombinácii s melatonínu, v porovnaní s tými, ak dostane iba podpornú terapiu. Obsah faktora nekrózy nádorov bol významne nižší (p <0,05) u pacientov užívajúcich melatonín.

Predpokladá sa, že melatonín, dokonca aj v neprítomnosti protinádorovej účinnosti, môže byť významným prínosom pre zlepšenie spánku pacientov s rakovinou. U pacientov s karcinómom prsníka, ktorí dostávali melatonín počas 4 mesiacov po ukončení protinádorovej liečby, bol zaznamenaný zlepšenie kvality a trvania spánku v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.

U pacientov s pokročilou rakovinou nereagujú na štandardné protinádorovej liečby predchádza, alebo tí, ktorí mali túto liečbu je kontraindikované, používanie melatonínu má tiež priaznivý účinok, pokiaľ ide o odpovede nádoru a prežitie, o čom svedčia výsledky randomizovaných kontrolovaných štúdiách.

V štúdii 63 pacientov s metastatickým NSCLC pokračuje na pozadí prvej chemoterapie (cisplatina), bola liečba melatonínom (10 mg / deň orálne v 19:00) za následok stabilizáciu ochorenia a zvýšiť ročný prežitie v porovnaní s označením počas iba udržiavacia terapia. V skupine pacientov, ktorí dostávali melatonín, došlo k zlepšeniu celkového stavu.

Pacienti s neresekabilních metastatických solídnych nádorov v mozgu použití melatonínu (20 mg / deň v 20:00) sa zvýšila jeden rok, bez ochorenia a celkové prežívanie v porovnaní s pacientmi liečenými steroidy a antikonvulzívne terapie, údržby.

Pozitívne výsledky sa dosiahli pri liečbe melatonínom u pacientov s pokročilým melanómom. V malej štúdii zahŕňajúcej 30 pacientov s melanómom, ktorý musel na operáciu pre metastáz do regionálnych lymfatických uzlín, každodenné používanie melatonínu (20 mg / deň perorálne večer) viedlo k zvýšeniu prežitia bez ochorenia v porovnaní s kontrolou.

Pacienti s neliečiteľných metastatických nádorov, v ktorých užívanie melatonínu viedli k potlačeniu choroby, došlo ku štatisticky významnému zníženiu množstva imunosupresívnych regulačných T-buniek, normalizácia kortizolu rytmu, znížená sekrécia rastový faktor cievneho endotelu.

Zvýšenie účinnosti liečby pacientov s pokročilou rakovinou sa pozorovalo u melatonínu v kombinácii s IL-2. U týchto pacientov, melatonín potenciujú imunostimulačné vlastnosti IL-2 tým, že zvyšuje počet T-lymfocytov, NK buniek, SV25 + buniek a eozinofilov. Melatonín významne zvýšil IL-2-indukovanú lymfocytózu u pacientov s metastatickými solídnymi nádormi. Tiež sa uvádza, že melatonín je schopný neutralizovať negatívny účinok morfínu na klinickú účinnosť IL-2. U pacientov s pokročilým obličkovým karcinómom, u chronicky liečených morfínom, použitie melatonínu zvýšilo protinádorovú účinnosť imunoterapie, IL-2, významne zvyšuje 3-ročné prežitie pacientov. Uvádzajú sa tiež informácie o obmedzení vedľajších účinkov melatonínu spôsobených použitím IL-2. U pacientov s metastatickým karcinómom obličiek, ktorí dostávali tridsať tri 5-dňový priebeh IL-2 v dávke 3 milióny IU / m2 denne a MLT (10 mg / deň orálne v 20:00), výrazný pokles frekvencie epizód hypotenzia, a závažné depresívne symptómy v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali iba IL-2. U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi s pretrvávajúcou trombocytopéniou liečených IL-2 v spojení s melatonínu, v 70% prípadov sme pozorovali normalizáciu krvné doštičky. V terapii iba IL-2, pokles počtu krvných doštičiek spojené s periférnou zničenie doštičiek v dôsledku aktivácie makrofágov systému IL-2.

U pacientov s lokálne pokročilým alebo bežných pevných nádorov (s výnimkou melanómu a karcinómu obličiek) porovnanie výsledkov liečby IL-2 (3 milióny IU / deň o 20:00, 6 dní / týždeň počas 4 týždňov) a IL-2 v kombinácii s melatonínom (40 mg denne v 20:00, začínajúci 7 dní pred injekciou IL-2) vykazovali vyššiu objektívne regresii nádoru u pacientov liečených IL-2, a melatonín v porovnaní s tými, ktoré dostane iba IL-2 (11/41 až 1 / 39, p <0,001). V rovnakej skupine pacientov bolo zaznamenané vyššie ročné prežívanie (19/41 oproti 6/39, p <0,05).

Zvýšenie ročnej terapia prežitie IL-2 (3 miliónov IU / deň, 6 dní / týždeň počas 4 týždňov) a melatonín (40 mg / deň) v porovnaní s prežitím u pacientov liečených iba podpornú terapiu, bolo pozorované u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, pokročili po liečbe 5-FU a PK (9/25 oproti 3/25, p <0,05).

Porovnanie výsledkov liečby, ktorý zahŕňal interleukín-2 (3 milióny IU / deň počas 4 týždňov) a melatonínu (40 mg / deň), a udržiavaciu liečbu bola vykonaná u 100 pacientov so solídnymi nádormi, ktoré sa štandardnou protinádorovej liečby kontraindikované. Čiastočná regresia tumoru bola pozorovaná u 9/52 (17%) pacientov, ktorí dostávali imunoterapiu, a nie u jedného pacienta, ktorý dostával podpornú liečbu. IL-2 liečených a melatonín sa zistili vyššie rýchlosti ročné prežitie (21/52 vs 5/48, p <0,005), a zlepšenie celkového stavu (22/52 vs 8/48, p <0,01).

Lepšie odpoveď nádoru a zvyšuje 3-ročné prežitie je nastavená na štúdiu vo veľkom meradle zahŕňajúcej 846 pacientov s metastatickým solídnych nádorov (NSCLC alebo nádoru tráviaceho traktu) randomizovaní pre príjem iba podpornú terapiu, podporná liečba a melatonínu (20 mg / deň orálne večerný čas) alebo melatonín a IL-2 (3 milióny IU / deň subkutánne, 5 dní / týždeň po dobu 4 týždňov). Najlepšie výsledky boli zaznamenané v skupine dostávajúcej spolu s udržiavacou terapiou melatonín a IL-2.

Výsledky malých nerandomizovaných štúdií tiež ukázali účinnosť melatonínu v kombinácii s IL-2 u pacientov s tuhými, hematologickými a endokrinnými malignitami.

Pozitívne účinky melatonínu u pacientov s rakovinou, ktorí dostali chemo-, rádioaktivitu, podpornú alebo paliacuciu liečbu, sú potvrdené výsledkami metaanalýz.

Metaanalýza 21 klinických štúdií o účinnosti liečby melatonínu u pacientov so solídnymi nádormi ukázala zníženie relatívneho rizika (RR) ročnej úmrtnosti v priemere o 37%. Zlepšenie účinku sa zaznamenalo s ohľadom na kompletné a čiastočné odpovede na nádory, ako aj na stabilizáciu ochorenia. Hodnoty OR boli 2,33 (95% interval spoľahlivosti (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) a 1,51 (1,08-2,12). Analýza výsledkov liečby, pričom použitie melatonínu v kombinácii s chemoterapiou, bolo preukázané zníženie ročná úmrtnosť (RR = 0,60, 95% CI = 0,54-0,67) a zvýšenie počtu úplné a čiastočné odpovede a stabilné ochorenie. Zovšeobecnené PR boli 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) a 1,15 (1,00-1,33).

Zovšeobecnenie vykázali pozitívne výsledky s použitím ako melatonín, v kombinácii s IL-2 v praxi pri liečbe pacientov s rakovinou, je potrebné si uvedomiť, že je dôležité, ďalšie štúdie neuroendokrinných a imunitných porúch, sa podieľajú na regulácii neoplastického rastu, pre vývoj nových kombinovaných stratégií za použitia také polyfunkčné zlúčeniny ako melatonín a tiež ďalšie pineálne hormóny, ktorých biologická aktivita bola oveľa menej študovaná.

Cand. Med. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Med. N. E. Prokhach, Cand. Biol. Sciences IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Aplikácia melatonínu v onkologickej praxi // International Medical Journal - №3 - 2012