Nové možnosti liečby infantilných hemangiómov s propranololom

Infantilný hemangióm (IG) je bežný benígny cievny nádor, ktorý sa vyskytuje hlavne u predčasne narodených a ženských detí s lokalizáciou hlavne na hlave a krku. Výskyt u termínovaných detí je podľa rôznych autorov 1,1 až 2,6% až 10-12%. Infantilný hemangióm je určený pri narodení alebo krátko po ňom. Funkciou infantilného hemangiómu je možnosť rýchleho rastu počas prvých týždňov a mesiacov života s tvorbou hrubej kozmetickej defekty a porušením životne dôležitých funkcií.

Hemangiómy sú súčasťou veľkej skupiny vaskulárnych anomálií. Počas štúdia tejto patológie sa vyvinuli mnohé rozdiely. Táto práca je založená na medzinárodne uznávanej praxi klasifikácie navrhnuté Medzinárodnej spoločnosti pre štúdium vaskulárnych anomálií (ISSVA), podľa ktorej sú všetky cievne anomálie by mala byť rozdelená na cievne nádory a cievne malformácie (vrodené chyby).

Infantilný hemangióm je najčastejším vaskulárnym nádorom. Vrodené hemangiómy (HH) sú podobné infantilným hemangiómom. Ich rysom je maximálny vnútromaternicový rast nádoru, ktorý často pri narodení dosahuje veľké rozmery a môže mať ložiská nekrózy ako prejav spontánnej regresie, ktorá už začala.

By zriedka videnej vaskulárne tumory by mali zahŕňať «metlica» angióm a kaposhiformnye hemangioendotheliomem, môžu byť kombinované s konzumáciou trombocytopénia (Casa syndróm - Bach - Merritt).

Cievne malformácie sa zvyčajne nevyskytujú pri narodení alebo maskované pre hemangiómy. Pre nich nie je charakteristický ani spontánny regres, ani rýchly rast. Zvýšená lézia je možná počas období fyziologického napínania.

V jeho vývoji prebieha detský hemangióm v štyroch fázach. Prvá fáza (rýchla proliferácia) je charakterizovaná rýchlym rastom, potom sa spomalí rast nádoru a začína pomalá fáza proliferácie. Počas stabilizačnej fázy nádor nerastie, ale počas fázy involúcie prechádza obráteným vývojom.

U väčšiny pacientov je fáza rýchleho proliferácie trvá od 1 do 4 mesiacov, pomaly proliferačnej fázy. - 6 mesiacov až jeden rok. - stabilizácia fáz a po roku - do fázy involúcia.

Patologický rast endotelových buniek hrá kľúčovú úlohu v patogenéze infantilného hemangiómu. V procese embryogenézy sa z mesodermu vytvárajú krvné cievy a krvné bunky. Pod vplyvom špecifických aktivátorov angiogenézy hemangioblasts diferencovať do mezodermu a nerovnomernému kondenzácii, tvoria angiogénnych skupiny: Endoteliálne bunky tvoria bunky angiogénny vonkajšieho pásu, a červených krviniek - z vnútra.

Infantilný hemangióm je odvodený z hemangioblastov. Bunky hemangiómov exprimujú markery z hemopoetických a endotelových buniek. Následne diferencované angiogénny skupina sa prevedie na primárny cievny trubice (vaskulogeneze), a ďalší rast prebieha už vytvorené vaskulárne trubice ich združení v uzavretom vaskulárnej siete (angiogenézy). Normálny angiogenézy úplne ukončí pôrodu a pokračovalo iba v období rýchleho rastu, v niektorých ochorení a stavov (ischémia, trauma) ako kompenzačné reakciu, ako aj v rôznych patologických stavov (napríklad v tumore).

Regulácia angiogenézy - je komplexný multifaktoriálne proces, ale ako hlavný regulačné orgány týchto dvoch faktorov môžu byť identifikované: VEGF - vaskulárny rastový endoteliálny faktor, ktorý závisí na fázu a FRF - fibroblastový rastový faktor, ktorý sa týči vo fáze rýchlou proliferáciou a zníži a potom úplne zmizne fázy stabilizácie a inolácie.

V 85-90% prípadov infantilné hemangiómy podstupujú spontánnu regresiu pred začiatkom školského veku, zatiaľ čo vo fáze inkolácie sú nádorové markery určené markermi apoptózy. Mechanizmus nástupu zníženia infantilného hemangiómu nie je jasný. Je známe, že ich zníženie je spojené so zvýšením počtu žírnych buniek a päťnásobným zvýšením počtu apoptotických buniek, z ktorých jedna tretina sú endoteliálne bunky.

V 10-15% prípadov infantilných hemangiómov vyžadujú zásah do proliferačnej fáze život ohrozujúce vzhľadom k lokalizácii (respiračný trakt), miestne komplikácie (vredov a krvácania), hrubé kozmetickú vadu a psychickej traumatizácii.

Zatiaľ, infantilné hemangiom liečba bola štandardizovaná natoľko - pomerne dlhú dobu a vo vysokých dávkach používa glukokortikoidy (prednizón alebo metylprednizolón). S neúčinnosťou hormonálnej liečby bol predpísaný druhý liek, interferón, a jeho neúčinnosťou bol vinkristín.

Glukokortikoidy sú obzvlášť účinné vo fáze skoršej proliferácie pri vysokej hladine VEGF, čo je hlavný cieľ pre steroidy. Zabraňujú rastu nádoru a znižujú jeho veľkosť. Frekvencia stabilizácie a neúplnej remisie dosahuje 30-60% s prvými známkami zlepšenia len v 2-3 týždni. Prednizolón per os sa zvyčajne podáva v dávke 5 mg / kg po dobu 6 až 9 týždňov, potom v dávke 2-3 mg / kg počas ďalších 4 týždňov, striedajúci príjem počas nasledujúcich 6 týždňov. Steroidy s týmto dávkovacím režimom by sa mali postupne zrušiť, aby sa zabránilo vzniku adrenálnej krízy a obnoveniu rastu hemangiómu.

Interferón alfa-2a alebo 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ jednotiek / m2) indukuje skoré involúciu hemangiómy veľkých, blokuje migráciu endoteliálnych a buniek hladkého svalstva a fibroblastov znížením produkcie kolagénu a bázický fibroblastový rastový faktor s prvými príznakmi regresie po 2-12 týždeň. Liečbu.

Účinnosť vinkristínu sa blíži 100%, keď sa v dávkovacom režime 0,05-1 mg / m ² na infúziu jedenkrát týždenne s prvou známky involúcia po 3 týždňoch liečby.

Pri používaní štandardných liekov sa však často vyskytujú závažné vedľajšie účinky. Pri liečbe prednizolónu - katarakta, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatie, cukrovky, steatózy pečene; interferón - horúčka, myalgia, leukopénia, hemolytická anémia, pulmonitída, intersticiálna nefritída; vinkristín - zápcha, bolesť v dolnej čeľusti, periférna neuropatia, myelotoxicita.

Alternatívne metódy liečby detských hemangiómov sú laserová chirurgia, sklerotizanty a embolizujúce látky, cryodestruction, chirurgia alebo ich rôzne kombinácie. Avšak v týchto prípadoch nie je vždy možné dosiahnuť požadovaný výsledok.

Z tohto dôvodu boli veľmi zaujímavé nové informácie o sľubnom činidle pre farmakoterapiu vaskulárnej hyperplázie, propranololu, ktorý bol dlho známy ako antihypertenzívne liečivo.

Propranolol je neselektívny beta-blokátor s antianginóznym, hypotenzívnym a antiarytmickým účinkom. Neselektívne blokovanie beta-adrenoceptorov, že má negatívny chronotropný, dromo-, BATM a inotropné účinky (srdcová frekvencia sa spomaľuje, inhibuje vedenie a dráždivosť a znižuje kontraktilitu myokardu).

Za tie roky, propranolol nepoužíva len u dospelých na liečbu vysokého krvného tlaku, ale aj u detí s ochorením srdca pre nápravu vrodených srdcových chorôb a arytmií. Pri liečbe srdcových ochorení u detí zamestnancov nemocnice v Bordeaux (Francúzsko) na čele s Dr. S. Leau-Labreze zistili, že propranolol môže inhibovať rast a indukujú regresiu hemangiómov. Dieťa s kombinovaným patológia - obštrukčná HCM s pretrvávajúcou nosovej hemangiómu v deň po začiatku liečby propanolu, sa zistilo, že nádor sa stáva mäkšie a tmavšie.

Dávka kortikosteroidov, ktorá bola použitá na liečbu hemangiómu s malým úspechom, bola znížená, ale nádor sa naďalej znižoval. Po ukončení liečby kortikosteroidmi sa rast hemangiómu neobnovil a jeho povrch sa stal štvrtým mesiacom absolútne plochý. života dieťaťa.

Druhé pozorovanie v tej istej nemocnici bolo vykonané u dieťaťa s povrchným pediatrickým kapilárnym hemangiómom lokalizovaným na pravej strane hlavy, čo neumožňovalo otvorenie pravého oka. Napriek liečbe kortikosteroidmi sa nádor naďalej zvyšoval. MRI okrem toho odhalilo prítomnosť intraartikulárnych štruktúr, ktoré spôsobujú stlačenie priedušnice a pažeráka. Ultrazvuk vykonaný pacientovi ukázal zvýšenie srdcového výkonu, v súvislosti s ktorým sa začalo liečba propranololom v dávke 2 mg / kg / deň. O sedem dní neskôr bolo dieťa schopné otvoriť pravé oko a formácia v blízkosti príušníc sa výrazne zmenšila. Liečba prednizolónom bola prerušená do štvrtého mesiaca. životu dieťaťa, nevráti sa opakovaný rast. Do 9. Mesiaca. Uspokojivo otvoril pravé oko a nevzniklo žiadne vážne poškodenie zraku.

Po obdržaní písomného informovaného súhlasu od rodičov bol propranolol podaný deviatim ďalším deťom s ťažkými alebo deformujúcimi sa kapilárnymi hemangiómami detí. U všetkých pacientov sa 24 hodín po začiatku liečby pozorovala zmena farby pri hemangiómoch od intenzívneho červeného až po fialový a znateľné zmäkčenie lézie. Potom sa hemangiómy pokračovali v regresii, kým sa nestali takmer plochými, s zvyškovou telangiektázou kože. Neboli hlásené žiadne systémové vedľajšie účinky.

Pracovníci Detského klinickej nemocnice v Zürichu (Švajčiarsko) vykonal retrospektívnu analýzu dát od decembra 2008 do decembra 2009 o efektívnosti propranololu ako prvej línii liečby pre vaskulárne hyperplázie, rovnako ako jej vplyv na hemodynamiku. Hodnotenie prebiehalo v homogénnom skupine s proliferujúce hemangiómy problematické počas liečby propranololom (2 mg / kg / deň). Problémové hemangiómy boli definované ako hemangiómy, ktoré nevyhnutne znamenajú funkčné alebo kozmetické defekty v neprítomnosti liečby. Do štúdie boli zaradení pacienti nie sú staršie ako 9 mesiacov., Čo bol posledný celý 2-dňový nozokomiálne vyšetrenie, v prípade neexistencie predchádzajúcej liečby kortikosteroidmi. Rodičia pacientov museli súhlasiť s užívaním lieku na nepriame účely. Okrem liečby propranololom, alternatívna alebo adjuvantnej liečba nebola vykonaná (dve deti predtým neúspešne vykonáva laserovú terapiu - ich nádory naďalej zvýšenie veľkosti).

Výsledok bol odhadnutý z fotografií pomocou vizuálnej analógovej stupnice (VAS) podľa ultrazvuku a v prípade potreby oftalmologického vyšetrenia. Náchylnosť na liečbu a hemodynamické parametre boli zaznamenané od začiatku liečby dlhodobo v pevne stanovených časoch. Do štúdie bolo zaradených dvadsaťpäť detí (priemerný vek 3,6 (1,5-9,1) mesiacov). Priemerná doba sledovania bola 14 (9-20) mesiacov. A 14 pacientov ukončilo liečbu v priemernom veku 14,3 (11,4-22,1) mesiacov. S priemerným trvaním liečby 10,5 (7,5 - 16) mesiacov. U všetkých pacientov po 7 mesiacoch. Pozorovali sme významné zníženie intenzity farieb hemangiómy (až do - 9 VAS) a významné zníženie množstva hyperplázia (až do - 10 na VAS). Hrúbka lézií detegovaných ultrazvukových, na začiatku liečby a po 1 mesiaci bolo v priemere 14 (7-28) a 10 mm (5-23) mm. U detí s léziami periokulárnych miest sa astigmatizmus a amblyopia eliminovali počas 8 týždňov. Celková znášanlivosť lieku bola dobrá, neboli zaznamenané žiadne hemodynamické zmeny. Celkovo možno povedať, nežiaduce účinky počas liečby propranololom je veľmi malá v porovnaní s vážnymi vedľajšími účinkami kortikosteroidov a interferónu-a (vývoj spastické diplegie s pravdepodobnosťou 25%). Neboli zistené žiadne významné rozdiely v citlivosti medzi hlboké a povrchné hemangiómov, ale vytvára určitý dojem, že povrchové hemangiómy zanechávajú teleangiektazicheskie zmien na koži, zatiaľ čo hlboké hemangiómy sú viac pravdepodobné, že úplne zmizne.

U dvoch zo 14 pacientov, ktorí podstúpili liečbu, sa pozoroval mierny re-rast a tmavnutie hyperplázie 8 týždňov po ukončení liečby. Títo pacienti boli opätovne zaradení do liečby propranololom 11 a 8,5 mesiaca. Resp. S úspešným výsledkom. Zdá sa, že recidívy sa vyskytli približne v 20 až 40% prípadov. Je pozoruhodné, že opakovaný rast hemangiómov po ukončení liečby sa pozoroval aj u detí starších ako 12-14 mesiacov, t.j. V čase, keď sa predpokladá, že fáza proliferácie hyperplázie bola dokončená. Tento neočakávaný jav môže naznačovať, že propranolol inhibuje prirodzený rast hemangiómov. Známky naznačujúce možnosť obnovenia rastu po prerušení liečby ešte nie sú známe. Avšak recidívy hemangiómov sa zvyčajne vyskytujú ľahko a pacienti dobre reagujú na opakovanú liečbu.

Prísne kritériá výberu líšili výskum švajčiarskych lekárov, ktorý opísal skupiny pacientov rôzneho veku, ktorí mali rôzne štádiá a prúdy hemangiómov a dostali alternatívnu liečbu spolu s propranololom. Bol potvrdený vynikajúci účinok a dobrá znášanlivosť propranololu a bolo navrhnuté, aby sa použil ako liek prvej línie na liečbu detských hemangiómov.

J. Goswamy a kol. (2 mg / kg / deň, rozdelené na 3 dávky) u 12 detí (9 dievčat) s priemerným vekom 4,5 mesiaca po dobu 1-9 týždňov. (v priemere 4 týždne), ktorí boli predtým liečení kortikosteroidmi ako liečba prvej línie. Pri liečení propranololu neboli žiadne vedľajšie účinky, s výnimkou prechodnej bradykardie u jedného pacienta, ktorý zanikol samostatne. Autori sa domnievajú, že propranolol môže byť preferovanou možnosťou liečby infantilného hemangiómu ako lieku prvej línie.

Podobné výsledky získali YBJin et al. V prospektívnej štúdii používania propranololu ako lieku prvej línie na liečbu infantilného hemangiómu u 78 detí s priemerným vekom 3,7 mesiaca (1,1 až 9,2 mesiaca). Liečba trvala v priemere 7,6 mesiaca (2,1-18 mesiacov). Po týždni liečby bola regresia hemangiómu pozorovaná v 88,5% prípadov a po 1 mesiaci. - v 98,7%. Pred liečbou sa vyskytla ulcerácia hemangiómov u 14 pacientov po 2 mesiacoch. Liečba propranololom. Slabé vedľajšie účinky propranolu boli v 15,4% prípadov, opakovaný rast hemangiómov po prerušení liečby - 35,9%.

A. Zvulunov a kol. Hlásené výsledky liečby propronololom (2,1 mg / kg / deň, rozmedzí od 1,5 do 3 mg / kg / deň po dobu 1-8 mesiacov., v priemere 3,6 mesiacov.) 42 chorých detí (vo veku 7 až 12 mesiacov) s hemangiómami v postproliferačnej fáze. Index viditeľnej škály hemangiómov v dôsledku liečby sa znížil zo 6,8 na 2,6 (p <0,001). Pred začatím liečby, táto rýchlosť znížená za mesiac 0,4%, a v liečbe propranololu - 0,9% (p <0,001). Vedľajšie účinky boli malé a pozorovali sa u 4 pacientov: 2 mali prechodné poruchy spánku, 1 mali prechodné dyspnoe a 1 mali ospalosť. V žiadnom prípade nebolo potrebné prerušiť liečbu propranololom. Na základe týchto výsledkov autori vytvoriť rozumný záver, že propranolol je jediná účinná pri liečbe hemangiómov a možno ju odporučiť ako prvú líniu liek na liečbu infantilných hemangiómov nielen jadrových zbraní, ale tiež v postproliferativnoy fáze.

Preto podľa literatúry výsledky použitia propranololu v infantilnom hemangióme počas troch rokov naznačujú zrejmé výhody tohto liečiva oproti predtým používanému prednizolónu, interferónu, vinkristínu:

• suspenzia nielen rastu, ale tiež zníženie veľkosti nádoru so 100% výsledkom;
• prvé známky zlepšenia (zmeny farby a hustoty nádoru) už v prvý deň liečby;
• významné zníženie časového priebehu prirodzeného priebehu infantilného hemangiómu;
• možnosť zrušenia glukokortikoidov;
• menej trvania liečby;
• zriedkavé a opakujúce sa recidívy;
• menej počtu a ľahkosť vedľajších účinkov;
• nízka cena lieku;
• viacsmerový mechanizmus účinku.

Pozrime sa podrobnejšie na mechanizmus účinku propranololu. Propranolol spôsobuje zúženie ciev hemangiómu. Ako je dobre známe, že je regulovaná rôznymi endogénnych faktorov, z ktorých kľúčovú úlohu autonómneho nervového systému neurotransmiterov adrenalínu, ktorý môže spôsobiť vazokonstrikciu aktiváciou beta1-adrenergné receptory alebo vazodilatácii aktiváciou receptorov beta2-adrenergného receptora. V závislosti od parciálneho tlaku kyslíka a oxidu uhličitého sa zväčšuje alebo znižuje tón nádoby. Okrem toho, tón je regulovaný a ďalších mediátorov, ktoré buď škrtí plavidla (endothelin-1, angiotenzín II, vazopresín), alebo je expandujúca (prostacyklínu, oxid dusnatý a dopamínu).

Vazodilatačný účinok adrenalínu spôsobené beta2-adrenoceptorov aktivácia sprostredkované kaskády biochemických prenosového signálu. Adrenalínom aktivované beta2 receptory interagujú s proteínom Gs v endotelových bunkách. Tento trimerní GTP-väzobný proteín v interakcii s receptorom sa rozkladá pri teplote a-podjednotky, ktorá je aktivovaná výmena HDP pre GTP, a beta-gamma-podjednotky (môže vlastniť vnútornú aktivitu), a-podjednotka interaguje s membránou enzýmu adenylátcyklázy. Adenylátcyklázy katalyzuje konverziu ATP na cyklický AMP (cAMP), ktorý slúži ako druhý posol a aktivuje proteín kinázy A (cAMP-dependentný kináza A). Aktivované katalytické podjednotky A-kinázy potom fosforylujú rôzne proteíny, ktoré sú jej substrátmi. Týmto sa fosfátová skupina prenáša z ATP na špecifický aminokyselinový zvyšok (séria alebo treonín). V endotelových bunkách, aktivovanej A-kinázy stimuluje NO-syntázy, čo vedie k zvýšenej produkcii NO a uvoľňovanie. NO difunduje do buniek hladkého svalstva, zase aktivuje rozpustnú guanylátcyklázu, ktorý katalyzuje tvorbu cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP). Táto látka aktivuje proteínovú kinázu G, ktorá indukuje vaskulárnu relaxáciu fosforyláciou myozínu.

Propranolol inhibuje vazodilatačný účinok adrenalínu blokovaním beta2-adrenoreceptorov. V dôsledku zúženia krvných ciev sa krvný tok v nádore znižuje, farba nádoru sa mení a jeho intenzita sa stáva (miernejšia) 1-3 dni po začiatku liečby.

1. Vazodilatácia. Kontrola cievneho tónu, beta-adrenergický agonista spôsobuje vazodilatáciu prostredníctvom uvoľňovania NO. Naproti tomu beta-adrenergné antagonisty, ako je propranolol, spôsobujú vazokonstrikciu (inhibíciou syntézy a uvoľňovaním NO).
2. Angiogenézy. Betaadrenergné agonistami stimulujú syntézu pre-angiogénnych faktorov (rastové faktory (VEGF a bFGF) a matrix metaloproteinázy (MMP-2 a MMP-9)) a aktiváciu pre-angiogénny kaskády (EKR / MAPK), ktorý je sprevádzaný zvýšenou angiogenézou. Propranolol znižuje hladinu proangiogenní proteínom a inhibuje kaskádu EQF / MAPK, ktorý je sprevádzaný poklesom angiogenézy.
3. Apoptóza. Beta-adrenergné agonisty inhibujú apoptózu src. Naproti tomu betablokátory indikujú apoptózu.

Propranolol tiež znižuje expresiu VEGF. V proliferačnej fáze tvorby hemangiómov zvyšuje kolagenázu IV, proangiogenní faktory, vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) a, v menšej miere, fibroblastového rastového faktora. Pri indukcii hemangiómu sa ich tvorba znižuje. Tkanivový inhibítor metaloproteinázy (TIMP), je exprimovaný iba vo fáze involúcia hemangiómov. Keď hypoxia zvyšuje expresiu VEGF v dôsledku zvýšenia transkripčného faktoru, hypoxiou indukovatelný HIF-la: nedostatok kyslíka vedie k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie HIF-la v aktívnej forme. HIF-la indukuje transkripciu génu VEGF, čo vedie k zvýšenej proliferáciu endoteliálnych buniek a okolité vylučované proteázy (metaloproteázy), ktoré sú nevyhnutné pre reorganizáciu extracelulárnu matrice diferenciačných koordinácie vaskulárnych buniek (endoteliálne bunky, bunky hladkého svalstva, pericytů) a angiogenézy. Novovytvorené cievy zvýšenie dodávky kyslíka, čo vedie k poklesu v aktívnej forme HIF-la úrovne a následné expresie VEGF. V dôsledku toho existujú fyziologické mechanizmy na reguláciu angiogenézy, keď sa mení parciálny tlak kyslíka.

Dôležité je, že expresia VEGF je riadená nielen parciálny tlak kyslíka (za pomoci HIF-la), ale aj na adrenergnú stimuláciu. Bolo preukázané, že epinefrín a norepinefrín môžu indukovať expresiu VEGF. Src - je mediátorom proteínkinázy A, ktorý patrí do rodiny cytoplazmatickej tyrozín kinázy podieľa na kaskáde signálnej transdukcie extracelulárnych signálnych-dependentných kináz (EKR) / mitogenstimuliruemyh proteínových kináz (MAPK). EKR a MAPK sú serín / treonín kinázy fosforyluje transkripčné faktory, ktoré regulujú nukleárna expresiu mnohých génov podieľajúcich sa na regulácii proliferácie. VEGF samotný má pre-angiogénny účinky, aspoň čiastočne spôsobené aktiváciou EKR / MAPK kaskáde. Pri stimulácii proliferácie beta2-adrenoceptorov endotelových buniek môže byť aktivovaný dvoma rôznymi mechanizmami: zvýšenie aktivity signálne dráhy EKR / MAPK (pravdepodobne src, non-bunkový receptor) a indukciu uvoľňovania VEGF, ktoré samo o sebe môže aktivovať kaskádu EKR / MAPK , Preto beta-blokátory, ako je propranolol, zníženie expresie VEGF, inhibíciu angiogenézy. Ak vezmeme do úvahy, že endotheliální porucha proliferácie buniek je rozhodujúca v patogenéze hemangiómov, schopnosť inhibovať beta-blokátory VEGF aktivity môže byť vysvetlená ich výrazným účinkom na proliferáciu hemangiómov. Je zaujímavé si všimnúť, že podobný efekt bol pozorovaný u kortikosteroidy sú stále používané na liečbu hemangiómov.

Ďalšou vlastnosťou beta-blokátorov, je ich vplyv na aktivitu matrixových metaloproteinázy (MMP), ktoré sa týkajú rozpustných a membránu viazaných proteáz katalyzovať degradáciu a transformáciu proteínov extracelulárnej matrix. Hrajú kľúčovú úlohu vo fyziologických a patofyziologických procesov, ako je proliferácia buniek, ich migrácie a adhézie, embryogenézy, hojenie rán a angiogenézy zúčastňuje rastu nádoru a metastáz. Za fyziologických podmienok je aktivita MMP je regulovaná na rôznych úrovniach: transkripcie, aktivácia neaktívnych prekurzorov (tsimogenov), interakcie so zložkami extracelulárnej matrix, a inhibícia endogénnych inhibítorov, ako je TIMP.

U detí s hemangiómami v proliferačnej fáze boli zistené zvýšené hladiny izoenzýmov MMP-2 a MMP-9 v krvi a tkanivových vzorkách. MMP-9 sa podieľa na migrácii endoteliálnych buniek a tubulogenéze (počiatočný stupeň angiogenézy). Ukázalo sa, že inhibícia MMP-9 spomaľuje angiogenézu endoteliálnych buniek ľudských mikrovesselov.

Existuje dôkaz, že expresia MMP-9 a MMP-2 je regulovaná beta-adrenoreceptormi. Zvýšená expresia MMP-2 a MMP-9 spôsobená agonistami (epinefrín a norepinefrín) je inhibovaná propranololom. Pokles propranololovej expresie MMP-9 vedie k inhibícii tubulogenézy endotelových buniek, čo je mechanizmus antiangiogénneho účinku propranololu.

Procesy apoptózy sú regulované množstvom kapsád, prokapsáz a proteínov rodiny B-buniek lymfómu 2 (bcl-2). Nízka hladina apoptózy sa pozoruje v proliferačnej fáze hemangiómov. Avšak vo fáze invázie sa frekvencia apoptózy zvýšila 5-násobne a expresia apoptózy inhibujúcej bcl-2 proteín klesala paralelne. Blokáda beta-adrenergných receptorov s propranololom môže indukovať apoptózu v rôznych bunkách: v endotelových bunkách alebo rakovinových bunkách pankreasu. Zaujímavé je, že beta-selektívny blokátor metoprolol má ovela menej výrazný apoptotický účinok a beta2-selektívny blokátor butoxamín silne indukuje apoptózu v porovnaní s propranololom. Z toho vyplýva, že indukcia apoptózy môže byť ďalším možným mechanizmom terapeutického účinku propranololu proti detským hemangiómom.

So všetkými výhodami propranololu nie je ako akýkoľvek liek zbavený nedostatkov - vedľajších účinkov. Ide o známu bradykardiu, hypotenziu, AV blokádu, bronchospazmus (zvyčajne u atopických detí), Raynaudov syndróm, zriedkavo - alergické reakcie na kožu.

Ak sú takéto porušenia na začiatku prítomné, je to kontraindikácia pre vymenovanie propranololu. Preto starostlivý výber pacientov pred začatím liečby týmto liekom. Užívanie betablokátorov sa musí zabrániť počas prvého týždňa života, keď novorodenci postupne dosiahnu optimálnu úroveň príjmu mlieka a výskyt spontánnej hypoglykémie je vysoký. Väčšina dojčiat s liečenými hemangiómami je staršia a má dostatočný výživový stav.

Propranolol sa používa u malých detí pre rôzne indikácie (hypertenzia, vrodených srdcových vád, supraventrikulárna tachykardia, predĺženého QT syndróm, hypertyreóza) v dávke 8 mg / kg / deň. Pri liečbe hemangiómov propranolol pozorované komplikácie, ako je hypotenzia, bradykardia a sinus hypoglykémia, ktorý nemal vážny klinický význam, ale poukázal na nutnosť starostlivého sledovanie a monitorovanie všetkých detí s propranolol na liečbu hemangiómov. Možné bungy účinky propranolol sú oveľa minimálne klinický význam v porovnaní s vážnymi vedľajšími účinkami (spastická diplegie) skôr používané antiangiogenetické lieky, ako je interferón-a. Nežiaduce účinky terapie kortikosteroidmi sú tiež dobre známe.

Navrhovaný dávkový režim propranololu - 2-3 mg / kg v 2-3 dávkach - nezohľadňuje individuálne charakteristiky pacientov. Stupeň biotransformácie propranololu sa významne líši u rôznych pacientov a v súvislosti s tým, keď sa podáva rovnaká dávka liečiva, sa môžu získať koncentrácie, ktoré sa navzájom líšia faktorom 10-20. Je to spôsobené tým, že propranolol sa metabolizuje za účasti izoenzýmu CYP2D6 cytochrómu B-450, ktorý má genetický polymorfizmus. Celá populácia je rozdelená na pomalé, rýchle a normálne metabolizátory. Výsledkom mutácie génu CYP2D6 môže byť nedostatok syntézy tohto enzýmu, syntéza defektného proteínu bez aktivity alebo so zníženou aktivitou. Prevalencia pomalých metabolizátorov medzi rôznymi etnickými skupinami sa značne líši. Je známe, že v európskej populácii, vrátane medzi Rusmi, je ich 5-10%.

Klinický význam pomalého metabolizmu - v zosilnenie účinku priradený obvyklých terapeutických dávok propranolol a oveľa častejšie a čoskoro (v dôsledku poklesu klírensu) rozvoju nežiaducich účinkov, ako je hypotenzia, bradykardia, AV-blok a bronchospazmus.

Rýchle metabolizátory pre CYP2D6 sú nosičmi mutantnej alely, čo je zdvojnásobenie (duplikácia) génu CYP2D6.

U takýchto pacientov by sa mal očakávať pokles terapeutického účinku v dôsledku urýchlenej biotransformácie a eliminácie lieku, preto sa má propranolol podávať vo zvýšenej dávke 3 mg / kg alebo častejšie 4 krát denne.

Avšak, dokonca aj pri normálnej úrovni po dlhšiu dobu metabolizmu propranolol jeho použitie vedie k zníženiu biotransformácie lieku, ktoré je sprevádzané zvýšením jeho eliminačný polčas obdobie. V súlade s tým by malo byť zníženie dávkovania alebo znížiť dávku na 1 / 4-1 / 2 počiatočnej hodnoty. Bolo by preto vhodné u pacientov s infantilné hemangiom pred predpísaním propranolol stanovenie počiatočnej aktivitu CYP2D6, ktorý bude identifikovať skupinu ľudí s pomalým, rýchle a normálneho metabolizmu propranololu pre výber vhodného dávkovacieho režimu vzhľadom k pacientovi za účelom optimalizácie dávky propranololu a jeho terapeutický účinok. Zároveň nemožnosť stanovenie izoenzýmami cytochrómu P450 môže začať liečby propranololom s počiatočnou dávkou 1 mg / kg, s prijímacie frekvencie 2 krát denne, a v neprítomnosti výrazných zmien tepovej frekvencie, krvný tlak alebo iné vedľajšie účinky zvýšiť ju odporúčaná hladina 2 mg / kg trikrát denne.

Vzhľadom na vyššie uvedené autori navrhujú nasledovnú taktiku monitorovania pacientov, ktorým sa predpisuje propranolol.

Počas prvých 6 hodín po podaní propranololu sa krvný tlak a pulz monitorujú každú hodinu. Pri absencii vedľajších účinkov sa dieťa uvoľní na domácu liečbu a potom sa o 10 dní neskôr prehliadne, potom raz za mesiac - na posúdenie znášanlivosti lieku. V tomto prípade sa meria krvný tlak a pulz, hmotnosť (na úpravu dávky). Ak je to možné, ultrazvukové meranie nádoru sa uskutoční 60. Deň liečby. Pri každej návšteve sa nádor fotografuje. Pravidelná centimetrová páska sa môže tiež použiť na meranie nádoru.

Klinické štúdie o použití propranololu na liečbu infantilného hemangiómu boli vykonané v RCCH (Moskva).

Cieľom štúdie bolo určiť indikácie, vypracovať liečebné režimy, sledovať farmakoterapiu a kritériá účinnosti pre liečbu blokátorov angiogenézy infantilným hemangiómom.

Pacienti s infantilným hemangiómom boli vybraní v štádiu proliferácie (45 pacientov od 2 mesiacov do 1,5 roka). Štúdia nezahŕňala pacientov s kontraindikáciami na vymenovanie beta-blokátorov.

Všetkým pacientom zahrnutým do štúdie bol predpísaný propranolol počas 6 mesiacov. Počiatočná dávka je 1 mg / kg / deň. Pri regresii nedetegovateľného nádoru sa dávka zvýšila na 3 mg / kg / deň alebo sa predpísal prednizolón a u pacientov starších ako 1 rok sa vykonala endovaskulárna oklúzia.

Pred začiatkom liečby sa vykonal podrobný opis lokálneho stavu a fotografovania. Po vymenovaní terapie na sedem dní bol lokálny stav hodnotený denne a potom raz mesačne.

Na určenie bezpečnosti liečby u pacientov pred určením liečby sa vykonala elektrokardiografia s hodnotením srdcovej frekvencie a atrioventrikulárneho vedenia. Počas prvých 7 dní. Srdcová frekvencia sa merala denne a na siedmy deň sa vykonala elektrokardiografia (ďalej len mesiac). Pacienti starší ako 10 rokov boli tiež sledovaní kvôli arteriálnemu krvnému tlaku a funkcii vonkajšieho dýchania.

S rozvojom bradykardie, atrioventrikulárnych blokád II-III stupňov, arteriálnej hypotenzie a bronchiálnej obštrukcie bola liečba prerušená.

Výsledky sa hodnotili zastavením rastu a znížením veľkosti hemangiómu, znížením jeho hustoty a jasnosti, ako aj hojením trofických porúch na povrchu nádoru a absenciou negatívnej klinickej dynamiky.

Šesťmesačná liečba bola ukončená u 10 pacientov, u 6 pacientov bola liečba prerušená z dôvodu vedľajších účinkov, v 29 - pokračovalo liečba. Všetci pacienti, ktorí ukončili liečbu, mali úplnú regresiu hemangiómu, ale traja pacienti vyžadovali zvýšenie dávky propranololu a jeden mal endovaskulárnu oklúziu. Pri pokračujúcej liečbe sa hemangiómy nachádzajú v rôznych štádiách regresie, ale miera regresie sa mení. U 11 pacientov, nestačí, že korekcia nutná liečba: zvyšovanie dávky propronalola (10 pacientov), pridaním ďalších terapie, cieľovej kortikosterioidov (3 pacienti) a endovaskulárne oklúzia (5 pacientov).

Ako výsledok nášho výskumu môžeme konštatovať, že propronalol účinné a bezpečné dosť pre liečbu infantilné hemangiómy a môže byť použitý ako prvá línia lieku. Výrazný terapeutický účinok propranololu proti rastu hemangiómov môže byť spôsobený troma molekulárnymi mechanizmami: vazokonstrikciou, inhibíciou angiogenézy a indukciou apoptózy. Všetci z nich môžu byť zapojení do všetkých štádií liečby: skoré (zmena farby povrchu hemangiómmi), medziprodukt (zastavenie rastu hemangiómu) a neskoro (regresia nádoru). Apoptóza nemusí vždy viesť k úplnému regresii hemangiómov a po ukončení liečby propranolol môže pokračovať v jeho rastu. Liečba má trvať až do ukončenia proliferačnej fázy hemangiómu. Na vypracovanie protokolu optimálneho dávkovania pre každého pacienta je potrebný ďalší výskum.

Prof. Yu A. Polyaev, prof. S. S. Postnikov, Cand. Med. Vedy AA Mylnikov, Cand. Med. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nové možnosti liečby infantilných hemangiómov pomocou propranololu / Praktická medicína. 8 (64) December 2012 / zväzok 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],