Amyloidóza pečene

Amyloidóza je zvyčajne systémová, všeobecná patológia charakterizovaná akumuláciou amyloidu (špecifického glykoproteínu) v tkanivách a následným narušením normálnej funkcie orgánov. Amyloidóza pečene je oveľa menej častá ako amyloidóza obličiek a sleziny [ 1 ], ale takmer vždy sprevádza systémové poškodenie tela. Žiadna z existujúcich zobrazovacích techník nedokáže špecificky preukázať prítomnosť amyloidu. Aj pri klinickom a rádiologickom podozrení závisí diagnóza amyloidózy od biopsie tkaniva na potvrdenie prítomnosti amyloidných usadenín. [ 3 ] Liečba je zložitá, komplexná a zahŕňa imunosupresívne a symptomatické opatrenia. V závažných prípadoch môže byť potrebná transplantácia pečene.

Epidemiológia

Úspech liečby priamo závisí od včasnej diagnózy ochorenia, ktoré spôsobuje tvorbu proteín-polysacharidového komplexu (amyloidu) v rôznych orgánoch a pečeni. Ako ukazuje prax, amyloidózu je ťažké predpokladať alebo mať podozrenie, hoci je možné ju identifikovať a potvrdiť. Faktom je, že vo viac ako 80 % nerozpoznaných prípadov je ochorenie klinicky maskované patológiou pečene. Najúčinnejšou diagnostickou metódou je biopsia.

Amyloidóza pečene je v porovnaní s renálnou amyloidózou zriedkavejším problémom. Zároveň sú všetky prípady lézií pečene sprevádzané léziami iných orgánov. Najčastejšie patológia postihuje prevažne štrukturálne časti pečeňovej triády, čo určuje minimálnu a nešpecifickú symptomatológiu. Klinický a morfologický obraz hepatocelulárnej deficiencie a portálnej hypertenzie sa prejavuje pri difúznom a intralobulárnom type patológie.

Biopsia pečene je opodstatnená, ak je prítomná hepatomegália bez predchádzajúcich hepatálnych symptómov a pri absencii nefrotického syndrómu.

Difúzne postihnutie pečene sa pozoruje približne v 25 % prípadov a u 75 % pacientov sú postihnuté iba portálne trakty.

Primárna amyloidóza postihuje pečeň v 90 % prípadov, zatiaľ čo sekundárna amyloidóza postihuje pečeň iba v 47 % prípadov.

Izolované postihnutie pečene je extrémne zriedkavé. Obličky (približne 93 % prípadov), slezina (72 %), srdce (57 %), pankreas (36 %), nadobličky (29 %), črevá a pľúca (každá po 21 %) sú zvyčajne postihnuté súčasne.

Ženy trpia týmto ochorením takmer dvakrát častejšie ako muži. Priemerná dĺžka života pacientov s amyloidózou je 52 – 64 rokov.

Príčiny pečeňová amyloidóza

Amyloidóza prebieha tvorbou a akumuláciou komplexného polysacharidovo-proteínového komplexu - amyloidu - v pečeňovom tkanive. Problém výskytu primárnej lézie nie je doteraz dostatočne študovaný. Pokiaľ ide o sekundárnu patológiu, jej výskyt je zvyčajne spojený s takýmito ochoreniami:

• Chronické infekčné procesy (tuberkulóza, syfilis, aktinomykóza);
• Hnisavé zápalové procesy (mikrobiálna endokarditída, osteomyelitída, bronchiektatické ochorenie atď.);
• Zhubné ochorenia (leukémia, viscerálna rakovina, lymfogranulomatóza).

Reaktívna forma amyloidózy sa vyskytuje u pacientov so súbežnou aterosklerózou, reumatologickými ochoreniami (Bechterevova choroba, reumatoidná artritída), psoriázou, chronickými zápalovými a multisystémovými procesmi (vrátane sarkoidózy). Hlavné rizikové faktory: dedičná predispozícia, poruchy bunkovej imunity, hyperglobulinémia.

Patogenézy

Existuje niekoľko predpokladov týkajúcich sa pôvodu amyloidózy pečene. Väčšina odborníkov sa pridržiava verzie dysproteinózy, imunologickej a mutačnej povahy ochorenia, ako aj lokálnej bunkovej genézy. Verzia bunkovej genézy zahŕňa zmeny v reakciách fungujúcich na bunkovej úrovni (tvorba fibrilárnych prekurzorov amyloidu komplexom makrofágov), hoci amyloid sa tvorí a hromadí mimo bunkových štruktúr.

Verzia dysproteinózy je založená na skutočnosti, že amyloid je produktom nesprávneho metabolizmu bielkovín. Základné patogenetické prepojenie problému spočíva v dysproteinémii a hyperfibrinogenémii, ktoré vedú k akumulácii hrubo dispergovaných proteínových a paraproteínových frakcií v plazme.

Podľa imunologickej verzie je tvorba amyloidu spôsobená reakciou antigén-protilátka, kde produkty rozpadu tkaniva alebo cudzie proteíny pôsobia ako antigény. Akumulácia amyloidu sa nachádza hlavne v oblasti tvorby protilátok a nadmernej prítomnosti antigénov.

Vedci považujú za najpravdepodobnejšiu verziu teóriu mutácií, ktorá zohľadňuje rôzne mutagénne faktory, ktoré môžu viesť k abnormalitám v syntéze bielkovín.

Amyloid je komplexný hypoproteín, ktorý pozostáva z globulárnych a fibrilárnych proteínov kombinovaných s polysacharidmi. Akumulácie amyloidu ovplyvňujú intimu a adventíciu cievnej siete, strómu parenchymatóznych orgánov, štruktúru žliaz atď. Akumulácie amyloidu nespôsobujú funkčné poškodenie. Malé akumulácie nespôsobujú funkčné poruchy, ale pri intenzívnej prítomnosti amyloidu sa pečeň zväčšuje, mení sa vzhľad orgánu a vyvíja sa porucha funkcie.

Amyloidóza pečene je charakterizovaná ukladaním amyloidných fibríl v Dysseho priestore, ktoré zvyčajne začína v periportálnej oblasti, hoci niekedy je centrilobulárne a môže sa ukladať aj v pečeňových cievach. [ 4 ], [ 5 ] V závažných prípadoch vedie ukladanie amyloidu k tlakovej atrofii hepatocytov, ktorá bráni prechodu žlče, čo vedie k cholestáze, alebo môže blokovať sinusoidy, čo vedie k portálnej hypertenzii. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Príznaky pečeňová amyloidóza

Klinický obraz amyloidózy pečene je rôznorodý a závisí od intenzity akumulácie amyloidu, jeho biochemických charakteristík, trvania patologického procesu, stupňa poškodenia orgánov a porušenia ich funkčného stavu.

V latentnom štádiu amyloidózy, keď sa amyloidné akumulácie v pečeni dajú zistiť iba mikroskopickým vyšetrením, prvé príznaky ochorenia chýbajú. S ďalším vývojom a narastajúcim funkčným deficitom orgánu symptomatológia progreduje.

Pečeň postupne zahusťuje, zväčšuje sa. Metódou palpácie možno palpovať zmenené, ale hladké a bezbolestné okraje orgánu. Zriedkavo je patológia sprevádzaná bolesťou v subkostálnej oblasti na pravej strane, dyspepsiou, zväčšením sleziny, zožltnutím kože, slizníc a sklér, hemoragickým syndrómom.

Najcharakteristickejšie príznaky amyloidózy pečene: [ 9 ], [ 10 ]

• Akumulácia amyloidu v pečeni spôsobuje hepatomegáliu u 33 – 92 % pacientov;
• Mierna žltačka
• Portálna hypertenzia;
• Stredne ťažká až ťažká cholestáza.

Keďže amyloidóza veľmi zriedkavo postihuje iba jeden orgán, zvyčajne sa vyskytuje ďalšia symptomatológia:

• Pri poškodení obličiek sa vyvíja nefrotický syndróm a arteriálna hypertenzia s ďalším zlyhaním obličiek, edémom, niekedy trombózou renálnych žíl, leukocytúriou, hematúriou, hypoproteinémiou, azotémiou atď.;
• Keď je postihnuté srdce, vyvíja sa stav podobný reštriktívnej kardiomyopatii (poruchy rytmu, kardiomegália, narastajúci srdcový deficit, slabosť a dýchavičnosť, edém, menej často - hromadenie tekutín v brušnej a pleurálnej dutine, perikarditída);
• Ak je postihnutý tráviaci trakt, môže sa vyskytnúť makroglosia, slabosť a peristaltika pažeráka, nevoľnosť a pálenie záhy, zápcha alebo hnačka atď.;
• Keď je postihnutá pankreas, sú prítomné príznaky chronickej pankreatitídy;
• Ak je zapojený muskuloskeletálny mechanizmus, vyvíja sa symetrická polyartritída, syndróm karpálneho tunela, myopatie a ak je postihnutý nervový systém, zisťujú sa polyneuropatie, paralýza, ortostaticky nízky krvný tlak, zvýšené potenie, demencia.

Ak sa patologická reakcia rozšíri na kožu, na tvári, krku a kožných záhyboch sa objavia početné voskové plaky. Možný je obraz neurodermatitídy, červenej dlaždicovej horúčky, sklerodermie.

Kombinácia viacerých amyloidných lézií a rozmanitosť symptomatológie značne sťažujú identifikáciu amyloidózy pečene a vyžadujú si komplexnú a úplnú diagnostiku.

Formuláre

Podľa klasifikácie WHO sa rozlišuje päť typov amyloidózy:

• AL (primárny);
• AA (sekundárne);
• ATTR (hereditárny a senilný systémový);
• Aβ2M (u pacientov na hemodialýze);
• AIAPP (u pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu);
• AB (pre Alzheimerovu chorobu);
• AANF (senilná atriálna amyloidóza).

Existuje lokálna amyloidóza pečene, ale častejšie ide o systémovú léziu, pri ktorej patologický proces zahŕňa aj obličky, srdce, slezinu, nervový systém, ako aj ďalšie orgány a tkanivá.

Komplikácie a následky

Systémová amyloidóza postupne vedie k rozvoju akútnych patologických procesov, ktoré môžu následne viesť k smrti. Medzi najčastejšie a život ohrozujúce komplikácie patria:

• Časté infekčné (bakteriálne, vírusové) patológie vrátane pneumónií, pyelonefritídy, glomerulonefritídy;
• Chronické zlyhanie pečene a obličiek;
• Chronické srdcové zlyhanie (môže predchádzať infarktu myokardu);
• Hemoragické mŕtvice.

Venózna trombóza vzniká v dôsledku akumulácie a ukladania bielkovín na žilových stenách. Lumen postihnutých ciev sa zužuje, vyvíja sa zlyhanie orgánov. Postupom času sa na pozadí dlhodobej hyperproteinémie môže cieva úplne uzavrieť. Akákoľvek z komplikácií môže viesť k nepriaznivému výsledku - smrti.

Diagnostika pečeňová amyloidóza

Ak existuje podozrenie na amyloidózu pečene, diagnostické opatrenia sa vykonávajú po povinných konzultáciách s gastroenterológom a terapeutom, ako aj s reumatológom, kardiológom, dermatológom, neurológom, urológom. Je dôležité komplexne vyhodnotiť údaje z anamnézy a klinických prejavov a vykonať komplexnú laboratórnu a inštrumentálnu diagnostiku.

Testy nevyhnutne zahŕňajú vyšetrenie moču a krvi. Pri amyloidóze pečene sa často zisťuje kombinácia leukocytúrie s proteinúriou a cylindrúriou a hypoproteinémia - s hyperlipidémiou, anémiou, hyponatriémiou a hypokalcémiou, zníženým počtom krvných doštičiek. Paraproteíny sa zisťujú v moči a sére elektroforézou.

Inštrumentálna diagnostika zahŕňa:

• EKG, echokardiografia;
• Ultrazvuk brucha;
• Röntgenové snímky žalúdka, pažeráka;
• Irigografia, röntgenové lúče s báriom;
• Endoskopia.

Medzi rádiologické nálezy amyloidózy pečene patrí nešpecifická hepatomegália, zvýšená echogenetika na ultrazvuku alebo hustota na počítačovej tomografii (CT) a zvýšená intenzita signálu T1 na magnetickej rezonancii (MRI). [ 12 ] Scintigrafia s indikátormi súvisiacimi s Tc-99m ukazuje heterogénne vychytávanie, ale je nešpecifické. [ 13 ], [ 14 ] Ukázalo sa, že GC zvyšuje tuhosť pečene meranú elastografiou; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], ale existuje len málo kazuistík. Magnetická rezonančná elastografia (MRE) je v súčasnosti najpresnejšou neinvazívnou metódou na detekciu a stanovenie štádia fibrózy pečene, [ 18 ], [ 19 ] MRE je užitočná na detekciu progresie, odpovede na liečbu a predpovedanie dekompenzácie pečene u pacientov s fibrózou pečene. [ 20 ]

Amyloidóza pečene na ultrazvuku sa ťažko určuje: určuje sa zväčšenie orgánu, pričom najšpecifickejšia hepatomegália presahuje 15 cm. Pod kontrolou ultrazvuku sa vykoná biopsia, ktorá sa stáva určujúcim indikátorom diagnózy. Pomocou špeciálnej ihly sa odoberie malé množstvo pečeňového tkaniva, potom sa zafarbí špeciálnym farbivom a vyšetrí sa pod mikroskopom, čo umožňuje priamo vidieť amyloidné usadeniny.

Definitívna diagnóza sa stanoví až po detekcii amyloidných fibríl v tkanive pečene a iných orgánov. Geneticky podmienený typ amyloidózy sa určí dôkladným geneticko-medicínskym vyšetrením rodokmeňa.

Odlišná diagnóza

U všetkých pacientov s kombináciou renálnej proteinúrie, reštrikčnej kardiomyopatie, autonómnej alebo periférnej neuropatie a hepatomyélie by sa malo predpokladať, a to aj pri absencii monoklonálneho paraproteínu. Overenie typu amyloidózy je veľmi dôležité, pretože liečba lézií rôznych etiológií je veľmi odlišná.

Histologická diagnóza zahŕňa farbenie konžskou červenou a následné mikroskopické vyšetrenie v polarizačnom svetle. Odporúča sa biopsia niekoľkých vzoriek tkaniva naraz. Ak je výsledok farbenia pozitívny, vykoná sa imunohistochemická analýza s použitím monoklonálnych protilátok proti prekurzorovým proteínom na identifikáciu typu amyloidu.

Na rozlíšenie medzi primárnou amyloidózou a rôznymi variáciami geneticky podmienenej amyloidózy sa vykonáva analýza DNA. Amyloidné fibrily sa dajú izolovať z bioptických vzoriek a sekvestrovať na jednotlivé aminokyseliny.

Ďalšie štúdie na určenie dyskrázie plazmatických buniek:

• Elektroforéza sérových bielkovín krvi a moču;
• Imunotest na voľné ľahké reťazce;
• Imunofixácia (imunoblotting) sérových proteínov;
• Aspirácia kostnej drene a trepanobiopsia.

Diagnóza amyloidózy pečene je zdĺhavý a prácny proces, ktorý si vyžaduje zvýšenú pozornosť špecialistov a kvalitné vybavenie kliník a laboratórií.

Liečba pečeňová amyloidóza

Liečebné opatrenia sú zamerané na zníženie koncentrácie už existujúcich amyloidných proteínov v krvi (eliminácia príčiny amyloidózy) a podporu adekvátnej funkcie pečene.

Sekundárna amyloidóza vyžaduje blokovanie zápalového procesu (pri chronických infekčných a autoimunitných patológiách). Pri autoimunitných ochoreniach sa odporúča použitie cytostatík. Na odstránenie chronických infekčných procesov sa oblasť zápalu často chirurgicky odstraňuje. Tento prístup často dokáže zastaviť ďalšiu progresiu amyloidózy a zlepšiť funkciu pečene.

Primárna amyloidóza vyžaduje použitie chemopreventívnych liekov a niekedy aj transplantáciu kostnej drene.

Súčasné smernice odporúčajú kombináciu cyklofosfamidu, bortezomibu, dexametazónu (CyBorD) a daratumumabu ako liečbu prvej voľby u pacientov s novodiagnostikovanou AL.

Bortezomib je inhibítor proteazómu. Proteazómy sa podieľajú na znižovaní proteotoxicity a regulácii proteínov, ktoré riadia bunkovú progresiu a apoptózu. Plazmatické bunky, ktoré vytvárajú amyloid, sú obzvlášť citlivé na inhibíciu proteazómu, pretože sa spoliehajú na proteazóm pri znižovaní toxických účinkov ľahkých reťazcov a prevencii apoptózy.

Daratumumumab je monoklonálna protilátka (mAb), ktorá sa viaže na CD38, transmembránový glykoproteín exprimovaný na povrchu plazmatických buniek, ktorý indukuje apoptózu. Je to jediný liek špecificky schválený na liečbu AL amyloidózy pri použití s CyBorD. Účinnosť CyBorD-daratumumumabu je veľmi vysoká, pričom 78 % pacientov dosiahlo významnú hematologickú odpoveď (definovanú ako úplná odpoveď alebo veľmi dobrá čiastočná odpoveď). Medián prežitia v malej skupine pacientov užívajúcich CyBorD (n = 15) bol 655 dní v porovnaní so 178 dňami u pacientov užívajúcich inú liečbu na báze melfalánu a dexametazónu (n = 10). 4

Tieto terapie však majú početné vedľajšie účinky vrátane kardiotoxicity, čo vedie k potrebe zníženia dávky alebo prerušenia liečby a k použitiu iných menej účinných, ale lepšie tolerovateľných terapeutických stratégií.

Isatuximab, monoklonálna protilátka proti CD38 podobná daratumumabu, sa skúma na liečbu dyskrázie plazmatických buniek, ktorá je základom AL.

Tri monoklonálne protilátky birtamimab, CAEL-101 a AT-03 sa v súčasnosti skúmajú na odstránenie amyloidných fibríl z chorých orgánov. Výsledky týchto štúdií budú môcť poskytnúť priamy dôkaz pre hypotézu, že odstránením fibríl s ukladaním ľahkých reťazcov z orgánov dochádza k zlepšeniu funkcie orgánov. [ 21 ]

Na podporu funkcie pečene sa predpisujú lieky na báze kyseliny urso-deoxycholovej (napríklad Ursosan). Kyselina urso-deoxycholová pomáha stabilizovať bunkové membrány, znižuje nepriaznivý vplyv toxických mastných kyselín na stázu žlče vyvolanú amyloidnými usadeninami a pomáha obnoviť normálny odtok žlče.

Okrem toho symptomatická terapia a podpora fungovania ďalších životne dôležitých štruktúr, ako je nervový systém, srdce, obličky atď. Podporná terapia u pacientov s hepatálnou amyloidózou zahŕňa rôzne klinické aspekty vrátane liečby srdcového zlyhania, arytmií, porúch vedenia vzruchov, tromboembólie a súbežnej prítomnosti aortálnej stenózy.

Ďalšie liečebné postupy závisia od typu amyloidózy a od toho, ktoré časti tela sú postihnuté. Liečba môže zahŕňať: [ 22 ]

• Lieky, ktoré zmierňujú príznaky, ako sú lieky proti bolesti, lieky proti nevoľnosti alebo lieky, ktoré znižujú opuch (diuretiká);
• Lieky na zníženie amyloidu;
• Dialýza obličiek;
• Transplantácia pečene.

Pečeň produkuje 95 % TTR (transtyretín, proteín zapojený do transportu tyroxínu (T4) a proteín viažuci retinol. Transtyretín sa syntetizuje prevažne v pečeni a je bohatý na beta vlákna, ktoré majú tendenciu agregovať sa do nerozpustných amyloidných fibríl) meraných v sére. Preto sa transplantácia pečene historicky (od roku 1990) navrhuje ako liečba prvej voľby na elimináciu hlavného zdroja amyloidogénneho TTR u pacientov s familiárnou formou (ATTRv), zatiaľ čo u formy ATTR-wt nie je indikovaná. Transplantácia pečene u mladých pacientov v skorých štádiách ochorenia je spojená s vysokou 20-ročnou mierou prežitia. Transplantácia pečene sa zdá byť účinnejšia pri niektorých mutáciách a menej účinná pri iných, ako je V122I (spojená s kardiomyopatiou). Kombinovaná transplantácia pečene a srdca je možná aj u mladých pacientov s ATTRv s kardiomyopatiou a údaje z literatúry o malej skupine pacientov naznačujú, že táto kombinácia má lepšiu prognózu ako samotná transplantácia srdca.

Pacientom s hepatálnou amyloidózou je kontraindikované užívanie srdcových glykozidov a blokátorov vápnika, ako je diltiazem alebo verapamil, ktoré sa môžu hromadiť v amyloide. ACE inhibítory a beta-adrenoblokátory sa používajú s opatrnosťou.

Pri ortostatickej hypotenzii sa predpisujú mineralokortikoidy alebo glukokortikosteroidy, pričom sa berie do úvahy, že môžu spôsobiť dekompenzáciu srdcového zlyhania. S opatrnosťou sa používa aj alfa-adrenomimetikum midodrín (Gutron).

Pri neuropatiách sú vhodné antikonvulzíva a antidepresíva.

V niektorých prípadoch amyloidózy pečene musia lekári zvážiť transplantáciu orgánu.

Prevencia

Vzhľadom na nedostatok informácií o patogenéze amyloidózy pečene nemôžu odborníci vyvinúť špecifickú prevenciu tohto ochorenia. Preto sa hlavné úsilie zameriava na včasnú detekciu a liečbu akýchkoľvek chronických patológií, ktoré môžu vyvolať rozvoj ochorenia. Ak sa v rodine vyskytnú prípady amyloidózy akejkoľvek lokalizácie, odporúča sa systematicky navštevovať lekárov na dispenzárne vyšetrenia.

Vo všeobecnosti sa preventívne opatrenia obmedzujú na včasné odstránenie infekčných chorôb, najmä tých, ktoré majú tendenciu transformovať sa do chronického procesu. Ide o prevenciu rozvoja tuberkulózy, pľúcnych infekcií atď. Dôležité je včasné odhalenie a adekvátna liečba streptokokových infekcií, ktoré sa môžu stať príčinou chronických foriem autoimunitných zápalových procesov. Hovoríme o šarlach, streptokokovej tonzilitíde atď.

Ak pacient už má autoimunitné ochorenie, mal by sa systematicky poradiť s lekárom, sledovať aktivitu patológie, aplikovať potrebné lieky podľa pokynov lekára a upraviť dávkovanie podľa indikácií.

Predpoveď

Prognóza pacientov s amyloidózou pečene je nepriaznivá. Ochorenie sa pomaly, ale nepretržite zhoršuje, čo nakoniec spôsobuje dysfunkciu postihnutých orgánov a smrteľné následky - najmä v dôsledku zlyhania orgánov.

Pacienti so systémovou patológiou zomierajú prevažne v dôsledku rozvoja chronického zlyhania obličiek, hoci v niektorých prípadoch hemodialýza alebo kontinuálna ambulantná peritoneálna dialýza zlepšuje prognózu takýchto pacientov. Miera prežitia pacientov na hemodialýze, bez ohľadu na jej typ, sa dá porovnať s mierou prežitia ľudí s inými systémovými patológiami a diabetes mellitus.

Hlavnou príčinou úmrtia počas hemodialýzy je rozvoj komplikácií z kardiovaskulárneho systému.

Transplantácia pečene sa už dlho považuje za jednu z hlavných metód liečby tohto ochorenia a najoptimistickejšie miery prežitia sa pozorujú u pacientov, ktorých vek nepresahuje 50 rokov (za predpokladu, že patologický proces je krátkodobý a index telesnej hmotnosti je normálny). Pacienti s amyloidózou pečene v kombinácii s periférnou neuropatiou majú o niečo horšiu prognózu.