Amyloidóza pečene

Amyloidóza je zvyčajne systémová, všeobecná patológia charakterizovaná akumuláciou amyloidu (špecifického glykoproteínu) v tkanivách a následným narušením normálnej funkcie orgánov. Amyloidóza pečene je oveľa menej bežná ako obličky a slezina, [1]ale takmer vždy sprevádza systémové poškodenie tela. [2]Žiadna z existujúcich zobrazovacích techník nemôže špecificky preukázať prítomnosť amyloidu. Aj pri klinickom a rádiologickom podozrení na amyloidózu závisí diagnóza amyloidózy od biopsie tkaniva na potvrdenie prítomnosti amyloidných depozitov. [3]Liečba je komplexná, komplexná a zahŕňa imunosupresívne a symptomatické opatrenia. V závažných prípadoch môže byť potrebná transplantácia pečene.

Epidemiológia

Úspešnosť liečby priamo závisí od včasnej diagnózy ochorenia, ktoré spôsobuje tvorbu proteínovo-polysacharidového komplexu (amyloid) v rôznych orgánoch a pečeni. Ako ukazuje prax, je ťažké predpokladať alebo podozrievať amyloidózu, hoci je možné ju identifikovať a potvrdiť. Faktom je, že vo viac ako 80% nerozpoznaných prípadov je choroba klinicky maskovaná patológiou pečene. Najúčinnejšou diagnostickou metódou je biopsia.

Amyloidóza pečene je v porovnaní s renálnou amyloidózou zriedkavejším problémom. Súčasne sú všetky prípady hepatálnych lézií sprevádzané léziami iných orgánov. Najčastejšie patológia postihuje prevažne štrukturálne časti hepatálnej triády, čo určuje minimum a nešpecifickosť symptomatológie. Klinický a morfologický obraz hepatocelulárneho deficitu a portálnej hypertenzie sa prejavuje v difúznom a intralobulárnom type patológie.

Biopsia pečene je opodstatnená, ak je prítomná hepatomegália bez predchádzajúcich hepatálnych symptómov a bez nefrotického syndrómu.

Difúzne postihnutie pečene sa pozoruje asi v 25 % prípadov a u 75 % pacientov sú postihnuté iba portálne cesty.

Primárna amyloidóza postihuje pečeň v 90% prípadov, zatiaľ čo sekundárna amyloidóza postihuje pečeň iba v 47% prípadov.

Izolované postihnutie pečene je extrémne zriedkavé. Obličky (asi 93 % prípadov), slezina (72 %), srdce (57 %), pankreas (36 %), nadobličky (29 %), črevá a pľúca (po 21 %) sú zvyčajne postihnuté synchrónne.

Ženy ochorejú takmer dvakrát častejšie ako muži. Priemerná dĺžka života pacientov s amyloidózou je 52-64 rokov.

Príčiny Amyloidóza pečene

Amyloidóza prebieha tvorbou a akumuláciou komplexného komplexu polysacharid-proteín - amyloidu - v tkanive pečene. Doterajší problém výskytu primárnej lézie nie je dostatočne študovaný. Pokiaľ ide o sekundárnu patológiu, jej vzhľad je zvyčajne spojený s takými chorobami:

• chronické infekčné procesy (tuberkulóza, syfilis, aktinomykóza);
• hnisavé zápalové procesy (mikrobiálna endokarditída, osteomyelitída, bronchiektatické ochorenie atď.);
• Malígne ochorenia (leukémia, viscerálna rakovina, lymfogranulomatóza).

Reaktívna forma amyloidózy sa vyskytuje u pacientov so sprievodnou aterosklerózou, reumatologickými ochoreniami (Bechterevova choroba, reumatoidná artritída), psoriázou, chronickými zápalovými a multisystémovými procesmi (vrátane sarkoidózy). Hlavné rizikové faktory: dedičná predispozícia, poruchy bunkovej imunity, hyperglobulinémia.

Patogenézy

Existuje množstvo predpokladov týkajúcich sa pôvodu amyloidózy pečene. Väčšina odborníkov sa drží verzie dysproteinózy, imunologickej a mutačnej povahy ochorenia, ako aj lokálnej bunkovej genézy. Verzia bunkovej genézy zahŕňa zmeny v reakciách fungujúcich na bunkovej úrovni (tvorba fibrilárnych prekurzorov amyloidu komplexom makrofágov), hoci amyloid vzniká a hromadí sa mimo bunkových štruktúr.

Verzia dysproteinózy je založená na skutočnosti, že amyloid je produktom nesprávneho metabolizmu bielkovín. Základná patogenetická väzba problému spočíva v dysproteinémii a hyperfibrinogenémii, ktoré vedú k akumulácii hrubých dispergovaných proteínových a paraproteínových frakcií v plazme.

Podľa imunologickej verzie je tvorba amyloidu spôsobená reakciou antigén-protilátka, kde ako antigény pôsobia produkty rozpadu tkaniva alebo cudzie proteíny. Akumulácia amyloidu sa nachádza najmä v oblasti tvorby protilátok a nadmernej prítomnosti antigénov.

Za najpravdepodobnejšiu verziu vedci považujú teóriu mutácií, ktorá berie do úvahy rôzne mutagénne faktory, ktoré môžu viesť k abnormalitám v syntéze bielkovín.

Amyloid je komplexný hypoproteín, ktorý pozostáva z globulárnych a fibrilárnych proteínov kombinovaných s polysacharidmi. Akumulácie amyloidu ovplyvňujú intimu a adventíciu cievnej siete, strómu parenchymatóznych orgánov, štruktúru žliaz atď. Akumulácie amyloidu nespôsobujú funkčné poškodenie. Malé akumulácie nespôsobujú funkčné poruchy, ale s intenzívnou amyloidnou prítomnosťou pečene sa zvyšuje objem, mení sa vzhľad orgánu, vyvíja sa nedostatok funkcie.

Pre amyloidózu pečene je charakteristické ukladanie amyloidných fibríl v priestore Dysse, ktorý zvyčajne začína v periportálnej oblasti, aj keď je niekedy centrilobulárny a môže sa ukladať aj v hepatálnej vaskulatúre. [4], [5]V závažných prípadoch vedie ukladanie amyloidu k tlakovej atrofii hepatocytov, čo bráni prechodu žlče, čo vedie k cholestáze, alebo môže blokovať sínusoidy, čo vedie k portálnej hypertenzii. [6], [7],[8]

Príznaky Amyloidóza pečene

Klinický obraz amyloidózy pečene je rôznorodý, závisí od intenzity akumulácie amyloidu, od jeho biochemických vlastností, trvania patologického procesu, stupňa poškodenia orgánov a narušenia ich funkčného stavu.

V latentnom štádiu amyloidózy, keď je možné akumuláciu amyloidu v pečeni zistiť iba mikroskopickým vyšetrením, prvé príznaky ochorenia chýbajú. S ďalším vývojom a zvyšujúcim sa funkčným deficitom orgánu symptomatológia postupuje.

Pečeň sa postupne zahusťuje, zväčšuje. Metóda palpácie môže byť palpovaná zmenené, ale hladké a bezbolestné hranice orgánu. Zriedkavo je patológia sprevádzaná bolesťou v subkostálnej oblasti na pravej strane, dyspepsiou, zväčšením sleziny, zožltnutím kože, slizníc a sklér, hemoragickým syndrómom.

Najcharakteristickejšie príznaky amyloidózy pečene [9]:[10]

• Akumulácia amyloidu v pečeni spôsobuje hepatomegáliu u 33-92 % pacientov;
• mierna žltačka
• portálna hypertenzia;
• stredne ťažká až ťažká cholestáza.

Pretože amyloidóza veľmi zriedkavo postihuje iba jeden orgán, zvyčajne je prítomná ďalšia symptomatológia:

• Pri poškodení obličiek sa vyvinie nefrotický syndróm a arteriálna hypertenzia s ďalším zlyhaním obličiek, edémom, niekedy trombózou obličkových žíl, leukocytúriou, hematúriou, hypoproteinémiou, azotémiou atď.;
• pri postihnutí srdca vzniká stav podobný reštrikčnej kardiomyopatii (poruchy rytmu, kardiomegália, zvyšujúci sa srdcový deficit, slabosť a dýchavičnosť, edém, menej často - hromadenie tekutiny v brušnej a pleurálnej dutine, perikarditída);
• Ak je postihnutý tráviaci trakt, môže sa objaviť makroglosia, slabosť a peristaltika pažeráka, nevoľnosť a pálenie záhy, zápcha alebo hnačka atď.;
• pri postihnutí pankreasu sú prítomné príznaky chronickej pankreatitídy;
• Pri zapojení pohybového aparátu vzniká symetrická polyartritída, syndróm karpálneho tunela, myopatie, pri postihnutí nervového systému sa zisťujú polyneuropatie, obrny, ortostatický nízky tlak, zvýšené potenie, demencia.

Ak sa patologická reakcia rozšíri na kožu, na tvári, krku, kožných záhyboch sa objavia početné voskové plaky. Je možný obraz neurodermatitídy, červenej skvamóznej horúčky, sklerodermie.

Kombinácia mnohopočetných amyloidných lézií a rôznorodosť symptomatológie značne sťažuje identifikáciu hepatálnej amyloidózy a vyžaduje komplexnú a kompletnú diagnostiku.

Formuláre

Podľa klasifikácie WHO sa rozlišuje päť typov amyloidózy:

• AL (primárny);
• AA (sekundárne);
• ATTR (hereditárne a senilné systémové);
• Ap2M (u pacientov na hemodialýze);
• AIAPP (u pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu);
• AB (pre Alzheimerovu chorobu);
• AANF (senilná atriálna amyloidóza).

Existuje lokálna amyloidóza pečene, ale častejšie ide o systémové postihnutie, pri ktorom sa do patologického procesu zapájajú aj obličky, srdce, slezina, nervový systém, ale aj iné orgány a tkanivá.

Komplikácie a následky

Systémová amyloidóza postupne vedie k rozvoju akútnych patologických procesov, ktoré môžu následne viesť k smrti. Medzi najčastejšie a život ohrozujúce komplikácie patria:

• časté infekčné (bakteriálne, vírusové) patológie, vrátane pneumónie, pyelonefritídy, glomerulonefritídy;
• chronické zlyhanie pečene a obličiek;
• chronické srdcové zlyhanie (môže predchádzať infarktu myokardu);
• hemoragické mŕtvice.

Žilová trombóza vzniká ako dôsledok akumulácie a ukladania bielkovín na žilové steny. Lumen postihnutých ciev sa zužuje, vyvíja sa zlyhanie orgánov. V priebehu času sa na pozadí dlhodobej hyperproteinémie môže nádoba úplne uzavrieť. Ktorákoľvek z komplikácií môže viesť k nepriaznivému výsledku - smrti.

Diagnostika Amyloidóza pečene

Ak existuje podozrenie na amyloidózu pečene, diagnostické opatrenia sa vykonávajú po povinných konzultáciách gastroenterológa a terapeuta a reumatológa, kardiológa, dermatológa, neurológa, urológa. Je dôležité komplexne vyhodnotiť údaje o anamnéze a klinických prejavoch, vykonať komplexnú laboratórnu a inštrumentálnu diagnostiku.

Testy nevyhnutne zahŕňajú vyšetrenie moču a krvi. Pri amyloidóze pečene sa často nachádza kombinácia leukocytúrie s proteinúriou a cylindúriou a hypoproteinémia - s hyperlipidémiou, anémiou, hyponatriémiou a hypokalciémiou, zníženým počtom krvných doštičiek. Paraproteíny sa detegujú v moči a elektroforéze v sére.

Inštrumentálna diagnostika zahŕňa:

• EKG, Echo;
• ultrazvuk brucha;
• Röntgenové snímky žalúdka, pažeráka;
• irrigografia, báriové röntgenové lúče;
• endoskopia.

Rádiologické nálezy amyloidózy pečene zahŕňajú nešpecifickú hepatomegáliu, zvýšenú echogenicitu na ultrazvuku alebo hustotu na počítačovej tomografii (CT) a zvýšenú intenzitu signálu T1 na zobrazovaní magnetickou rezonanciou (MRI). [11], [12]Scintigrafia s indikátormi súvisiacimi s Tc-99m ukazuje heterogénny príjem, ale je nešpecifický. Ukázalo sa [13], že GC zvyšuje stuhnutosť pečene meranú elastografiou;,, ale kazuistiek je málo. Magnetická rezonančná elastografia (MRE) je v súčasnosti najpresnejšou neinvazívnou metódou na detekciu a štádium fibrózy pečene, MRE je užitočná na detekciu progresie, odpovede na liečbu a predikciu dekompenzácie pečene u pacientov s fibrózou pečene.[14][15][16][17][18][19][20]

Amyloidóza pečene na ultrazvuku je ťažké určiť: určuje sa zväčšenie orgánu, pričom najšpecifickejšia hepatomegália presahuje 15 cm. Pod kontrolou ultrazvuku sa vykonáva biopsia, ktorá sa stáva určujúcim ukazovateľom pre diagnostiku. Pomocou špeciálnej ihly sa odoberie malé množstvo pečeňového tkaniva, potom sa zafarbí špeciálnym farbivom a vyšetrí sa pod mikroskopom, čo umožňuje priamo vidieť usadeniny amyloidu.

Definitívna diagnóza sa stanoví až po detekcii amyloidných fibríl v tkanive pečene a iných orgánov. Geneticky podmienený typ amyloidózy sa určí starostlivým geneticko-medicínskym vyšetrením rodokmeňa.

Odlišná diagnóza

Podozrenie na amyloidózu je potrebné u všetkých pacientov s kombináciou renálnej proteinúrie, reštrikčnej kardiomyopatie, autonómnej alebo periférnej neuropatie a hepatomyélie, a to aj pri absencii monoklonálneho paraproteínu. Overenie typu amyloidózy je veľmi dôležité, pretože liečba lézií rôznej etiológie je veľmi odlišná.

Histologická diagnostika zahŕňa farbenie konžskou červeňou s následným mikroskopickým vyšetrením v polarizačnom svetle. Odporúča sa odobrať niekoľko vzoriek tkaniva naraz. Ak je výsledok farbenia pozitívny, vykoná sa imunohistochemická analýza s použitím monoklonálnych protilátok proti prekurzorovým proteínom na identifikáciu typu amyloidu.

Analýza DNA sa vykonáva na rozlíšenie medzi primárnou amyloidózou a rôznymi variáciami geneticky podmienenej amyloidózy. Amyloidné fibrily možno izolovať z bioptických vzoriek a sekvestrovať ich na jednotlivé aminokyseliny.

Ďalšie štúdie na určenie dyskrázie plazmatických buniek:

• elektroforéza sérových proteínov krvi a moču;
• imunotest na voľné ľahké reťazce;
• Imunofixácia (imunoblotting) sérových proteínov;
• aspirácia kostnej drene a trepanobiopsia.

Diagnostika amyloidózy pečene je zdĺhavý a prácne proces, ktorý si vyžaduje zvýšenú pozornosť odborníkov a kvalitné vybavenie ambulancií a laboratórií.

Liečba Amyloidóza pečene

Liečebné opatrenia sú zamerané na zníženie koncentrácie už existujúcich amyloidných proteínov v krvi (odstránenie príčiny amyloidózy) a na podporu adekvátnej funkcie pečene.

Sekundárna amyloidóza vyžaduje blokovanie zápalového procesu (pri chronických infekčných a autoimunitných patológiách). Pri autoimunitných ochoreniach sa odporúča použitie cytostatík. Na odstránenie chronických infekčných procesov sa oblasť zápalu často chirurgicky odstraňuje. Tento prístup môže často zastaviť ďalšiu progresiu amyloidózy a zlepšiť funkciu pečene.

Primárna amyloidóza si vyžaduje použitie chemopreventívnych liekov a niekedy aj transplantáciu kostnej drene.

Súčasné odporúčania odporúčajú kombináciu cyklofosfamidu, bortezomibu, dexametazónu (CyBorD) a daratumumab ako liečbu prvej línie u pacientov s novodiagnostikovanou AL.

Bortezomib je inhibítor proteazómu. Proteazómy sa podieľajú na znižovaní proteotoxicity a regulácii proteínov, ktoré kontrolujú bunkovú progresiu a apoptózu. Plazmatické bunky, ktoré generujú amyloid, sú obzvlášť citlivé na inhibíciu proteazómu, pretože sa spoliehajú na to, že proteazóm znižuje toxické účinky ľahkých reťazcov a zabraňuje apoptóze.

Daratumumumab je monoklonálna protilátka (mAb), ktorá sa viaže na CD38, transmembránový glykoproteín exprimovaný na povrchu plazmatických buniek, čo indukuje apoptózu. Je to jediný liek špecificky schválený na liečbu AL amyloidózy pri použití s ​​CyBorD. Účinnosť CyBorD-daratumumumabu je veľmi vysoká, pričom 78 % pacientov dosiahlo významnú hematologickú odpoveď (definovanú ako úplnú odpoveď alebo veľmi dobrú čiastočnú odpoveď). Medián prežitia v malej skupine pacientov užívajúcich CyBorD (n = 15) bol 655 dní v porovnaní so 178 dňami u pacientov, ktorí dostávali inú liečbu na báze melfalánu a dexametazónu (n = 10). 4

Avšak tieto terapie majú množstvo vedľajších účinkov, vrátane kardiotoxicity, čo vedie k potrebe zníženia dávky alebo pozastavenia liečby a použitia iných menej účinných, ale tolerovateľnejších terapeutických stratégií.

Isatuximab, monoklonálna protilátka proti CD38 podobná daratumumabu, sa skúma na liečbu dyskrázie plazmatických buniek, ktorá je základom AL.

V súčasnosti sa skúmajú tri monoklonálne protilátky birtamimab, CAEL-101 a AT-03 na odstránenie amyloidných fibríl z chorých orgánov. Výsledky týchto štúdií budú schopné ponúknuť priamy dôkaz pre hypotézu, že odstránením depozícií fibríl ľahkého reťazca z orgánov dochádza k zlepšeniu funkcie orgánov.[21]

Na podporu funkcie pečene sa predpisujú lieky na báze kyseliny urso-deoxycholovej (príklad - Ursosan). Kyselina urso-deoxycholová pomáha stabilizovať bunkové membrány, znižuje nepriaznivý účinok toxických mastných kyselín pri stagnácii žlče vyvolanej usadeninami amyloidu a pomáha obnoviť normálny odtok žlče.

Okrem toho symptomatická terapia a podpora fungovania ďalších životne dôležitých štruktúr, ako je nervový systém, srdce, obličky atď. Podporná terapia u pacientov s hepatálnou amyloidózou zahŕňa rôzne klinické aspekty, vrátane liečby srdcového zlyhania, arytmií, porúch vedenia vzruchu, tromboembólie a súčasnou prítomnosťou aortálnej stenózy.

Iná liečba závisí od typu amyloidózy a od toho, ktoré časti tela sú postihnuté. Liečba môže zahŕňať:[22]

• lieky, ktoré zmierňujú príznaky, ako sú lieky proti bolesti, lieky na nevoľnosť alebo lieky, ktoré znižujú opuch (diuretiká);
• lieky na zníženie amyloidu;
• dialýza obličiek;
• transplantácia pečene.

Pečeň produkuje 95 % TTR (transtyretín, proteín podieľajúci sa na transporte tyroxínu (T4) a proteín viažuci retinol. Transtyretín sa syntetizuje hlavne v pečeni a je bohatý na beta vlákna, ktoré majú tendenciu agregovať sa do nerozpustných amyloidných fibríl) merané v sére. Transplantácia pečene sa preto historicky (od roku 1990) navrhovala ako liečba prvej línie na elimináciu hlavného zdroja amyloidogénneho TTR u pacientov s familiárnou formou (ATTRv), zatiaľ čo vo forme ATTR-wt nie je indikovaná. Transplantácia pečene u mladých pacientov v počiatočných štádiách ochorenia je spojená s vysokou 20-ročnou mierou prežitia. Transplantácia pečene sa zdá byť pri niektorých mutáciách účinnejšia a pri iných menej účinná, ako je V122I (spojená s kardiomyopatiou). Kombinovaná transplantácia pečene a srdca je možná aj u mladých pacientov s ATTRv s kardiomyopatiou a literárne údaje o malej skupine pacientov naznačujú, že táto kombinácia má lepšiu prognózu ako samotná transplantácia srdca.

Pacienti s hepatálnou amyloidózou sú kontraindikovaní pri užívaní srdcových glykozidov a antagonistov vápnika, ako je Diltiazem alebo Verapamil, ktoré sa môžu hromadiť v amyloide. ACE inhibítory a beta-adrenoblokátory sa používajú s opatrnosťou.

Pri ortostatickej hypotenzii sa predpisujú mineralokortikoidy alebo glukokortikosteroidy, berúc do úvahy, že môžu spôsobiť dekompenzáciu srdcového zlyhania. Opatrne sa používa aj alfa-adrenomimetický midodrín (Gutron).

Pri neuropatiách sú vhodné antikonvulzíva a antidepresíva.

V niektorých prípadoch amyloidózy pečene musia lekári zvážiť transplantáciu orgánu.

Prevencia

Vzhľadom na nedostatok informácií o patogenéze amyloidózy pečene špecialisti nemôžu vyvinúť špecifickú prevenciu ochorenia. Preto sa hlavné úsilie obmedzuje na včasnú detekciu a liečbu akýchkoľvek chronických patológií, ktoré môžu vyvolať vývoj poruchy. Ak sa v rodine vyskytnú prípady amyloidózy akejkoľvek lokalizácie, odporúča sa systematicky navštevovať lekárov na dispenzárne vyšetrenia.

Vo všeobecnosti sa preventívne opatrenia obmedzujú na včasnú elimináciu infekčných ochorení, najmä tých, ktoré majú tendenciu transformovať sa do chronického procesu. Ide o prevenciu rozvoja tuberkulózy, pľúcnych infekcií a pod. Dôležité je včasné odhalenie a adekvátna liečba streptokokových infekcií, ktoré sa môžu stať príčinou chronických foriem autoimunitných zápalových procesov. Hovoríme o šarlatine, streptokokovej angíne atď.

Ak už má pacient autoimunitné ochorenie, mal by sa systematicky poradiť s lekárom, sledovať aktivitu patológie, aplikovať potrebné lieky podľa predpisu lekára, upraviť dávkovanie podľa indikácií.

Predpoveď

Prognóza pre pacientov s hepatálnou amyloidózou je nepriaznivá. Choroba narastá pomaly, ale nepretržite, čo v konečnom dôsledku spôsobuje dysfunkciu postihnutých orgánov a smrteľné následky - najmä v dôsledku zlyhania orgánov.

Pacienti so systémovou patológiou zomierajú hlavne v dôsledku rozvoja chronického zlyhania obličiek, hoci v niektorých prípadoch hemodialýza alebo kontinuálna ambulantná peritoneálna dialýza zlepšuje prognózu takýchto pacientov. Miera prežitia pacientov na hemodialýze, bez ohľadu na jej typ, sa dá porovnať s mierou prežitia ľudí s inými systémovými patológiami a diabetes mellitus.

Hlavnou príčinou smrti počas hemodialýzy je vývoj komplikácií kardiovaskulárneho systému.

Transplantácia pečene sa už dlho považuje za jednu z hlavných metód liečby ochorenia a najoptimistickejšie miery prežitia sa pozorujú u pacientov, ktorých vek nepresahuje 50 rokov (za predpokladu, že patologický proces je krátkodobý a index telesnej hmotnosti je normálne). Pacienti s amyloidózou pečene v kombinácii s periférnou neuropatiou majú o niečo horšiu prognózu.