Amyloidóza pečene

Amyloidóza je zvyčajne systémová, všeobecná patológia charakterizovaná akumuláciou amyloidu (špecifického glykoproteínu) v tkanivách a následným narušením normálnej funkcie orgánov. Amyloidóza pečene je oveľa menej bežná ako obličky a slezina [1], ale takmer vždy sprevádza systémové poškodenie tela. Žiadna z existujúcich zobrazovacích techník nemôže konkrétne demonštrovať prítomnosť amyloidu. Aj keď je klinicky a rádiologicky podozrivý, diagnóza amyloidózy závisí od biopsie tkaniva na potvrdenie prítomnosti usadenín amyloidov. [3] Liečba je zložitá, komplexná a zahŕňa imunosupresívne a symptomatické opatrenia. V závažných prípadoch môže byť potrebná transplantácia pečene.

Epidemiológia

Úspech liečby priamo závisí od včasnej diagnózy ochorenia, ktorá spôsobuje tvorbu komplexu proteínu-apolysacharidu (amyloid) v rôznych orgánoch a pečeni. Ako ukazuje prax, amyloidóza je ťažké predpokladať alebo podozrivé, hoci je možné ju identifikovať a potvrdiť. Faktom je, že vo viac ako 80% neuznaných prípadov je ochorenie klinicky maskované pečeňou patológiou. Najúčinnejšou diagnostickou metódou je biopsia.

Amyloidóza pečene je zriedkavejší problém v porovnaní s obličkovou amyloidózou. Zároveň sú všetky prípady pečeňových lézií sprevádzané léziami iných orgánov. Najčastejšie patológia ovplyvňuje prevažne štrukturálne časti pečeňovej trojice, ktorá určuje minimálnu a nešpecifickosť symptomatológie. Klinický a morfologický obraz hepatocelulárneho nedostatku a portálnej hypertenzie sa prejavuje v difúznom a intralobulárnom type patológie.

Biopsia pečene je opodstatnená, keď je hepatomegália prítomná bez predchádzajúcich symptómov pečene a v neprítomnosti nefrotického syndrómu.

Difúzne postihnutie pečene je pozorované v asi 25% prípadov a u 75% pacientov sú postihnuté iba portálne trakty.

Primárna amyloidóza postihuje pečeň v 90% prípadov, zatiaľ čo sekundárna amyloidóza postihuje pečeň iba v 47% prípadov.

Zapojenie izolovanej pečene je mimoriadne zriedkavé. Obličky (asi 93%prípadov), slezina (72%), srdce (57%), pankreas (36%), nadobličky (29%), črevá a pľúca (každé 21%) sú zvyčajne ovplyvnené synchrónne.

Ženy dostávajú chorobu takmer dvakrát viac ako muži. Priemerná dĺžka života pacientov s amyloidózou je 52-64 rokov.

Príčiny Amyloidóza pečene

Amyloidóza prebieha pri tvorbe a akumulácii komplexného komplexu polysacharid-proteín - amyloid - v pečeňovom tkanive. Problém výskytu doteraz primárnej lézie je nedostatočne študovaný. Pokiaľ ide o sekundárnu patológiu, jeho vzhľad je zvyčajne spojený s takýmito chorobami:

• Chronické infekčné procesy (tuberkulóza, syfilis, aktinomykóza);
• Hurulentné zápalové procesy (mikrobiálna endokarditída, osteomyelitída, bronchiektatické ochorenie atď.);
• Zhubné choroby (leukémia, viscerálna rakovina, lymfogranulomatóza).

Reaktívna forma amyloidózy sa nachádza u pacientov so sprievodnou aterosklerózou, reumatologickými chorobami (Bechterewova choroba, reumatoidná artritída), psoriáza, chronické zápalové a multisystémové procesy (vrátane sarkoidózy). Hlavné rizikové faktory: dedičná predispozícia, poruchy bunkovej imunity, hyperglobulinémia.

Patogenézy

Pokiaľ ide o pôvod pečeňovej amyloidózy, existuje množstvo predpokladov. Väčšina špecialistov dodržiava verziu dysproteinózy, imunologickej a mutačnej povahy choroby, ako aj lokálnej bunkovej genézy. Verzia bunkovej genézy obsahuje zmeny v reakciách pracujúcich na bunkovej úrovni (tvorba fibrilárnych prekurzorov amyloidu komplexom makrofágov), hoci sa tvorí amyloid a akumuluje sa mimo bunkových štruktúr.

Verzia dysproteinózy je založená na skutočnosti, že amyloid je produktom nesprávneho metabolizmu proteínov. Základné patogenetické spojenie problému spočíva v dysproteinémii a hyperfibrinogenémii, čo vedie k akumulácii hrubých dispergovaných proteínov a paraproteínových frakcií v plazme.

Podľa imunologickej verzie je tvorba amyloidu spôsobená reakciou antigénov-protilátka, kde produkty rozkladu tkanív alebo cudzie proteíny pôsobia ako antigény. Hromadenie amyloidu sa vyskytuje hlavne v oblasti tvorby protilátok a nadmernej prítomnosti antigénov.

Najpriaznivejšia verzia Vedci zvažujú teóriu mutácie, ktorá zohľadňuje rôzne mutagénne faktory, ktoré môžu viesť k abnormalitám v syntéze proteínov.

Amyloid je komplexný hypoproteín, ktorý pozostáva z globulárnych a fibrilárnych proteínov kombinovaných s polysacharidmi. Amyloidné akumulácie ovplyvňujú intimu a adventitu vaskulárnej siete, strómu parenchymatických orgánov, štruktúru žliaz atď. Amúny amyloidu nespôsobujú funkčné poškodenie. Malé akumulácie nespôsobujú funkčné poruchy, ale s intenzívnou amyloidnou prítomnosťou zvyšovania objemu pečene mení výskyt orgánu, vyvíja nedostatok funkcie.

Amyloidóza pečene sa vyznačuje depozíciou amyloidných vlákien v priestore dysse, ktorá sa zvyčajne začína v periportálnej oblasti, hoci je niekedy centrilobulárna a môže tiež ukladať aj v pečeňovej vaskulatúre. [4], [5] V ťažkých prípadoch vedie amyloidná depozícia k atrofii tlaku hepatocytov, čo bráni priechodu žlče, čo vedie k cholestazii alebo môže blokovať sínusoidy, čo vedie k portálnej hypertenzii. [6], [7], [8]

Príznaky Amyloidóza pečene

Klinický obraz v amyloidóze pečene je rôznorodý, závisí od intenzity amyloidnej akumulácie, od jej biochemických znakov, trvania patologického procesu, stupňa poškodenia orgánov a porušenia ich funkčného stavu.

V latentnom štádiu amyloidózy, keď sa amyloidové akumulácie v pečeni môžu detegovať iba mikroskopickým vyšetrením, chýbajú prvé príznaky choroby. S ďalším vývojom a zvyšujúcim sa funkčným deficitom orgánu postupuje symptomatológia.

Pečeň postupne zhustne, zväčšuje sa. Metóda palpácie sa môže hmatiť zmenené, ale hladké a bezbolestné hranice orgánu. Zriedkavo je patológia sprevádzaná bolesťou v subcostálnej oblasti na pravej strane, dyspepsia, zväčšenie sleziny, žltnutie kože, sliznice a sklerae, hemoragický syndróm.

Naj charakteristickejšie príznaky amyloidózy pečene: [9], [10]

• Hromadenie amyloidu v pečeni spôsobuje hepatomegáliu u 33-92% pacientov;
• Mierna žltačka
• Hypertenzia portálu;
• Mierna až ťažká cholestáza.

Pretože amyloidóza veľmi zriedka postihuje iba jeden orgán, zvyčajne je prítomná ďalšia symptomatológia:

• Keď poškodenie obličiek vyvíja nefrotický syndróm a arteriálnu hypertenziu s ďalším zlyhaním obličiek, opuchom, niekedy trombózou renálnej žily, leukocyturiou, hematúriou, hypoproteinémiou, azotémiou atď.
• Keď je postihnuté srdce, vyvíja sa stav podobný obmedzujúcej kardiomyopatii (poruchy rytmu, kardiomegália, zvyšujúci sa srdcový deficit, slabosť a dýchavičnosť, edém, menej často - akumulácia tekutín v brušnej a pleurálnej dutine, perikarditíde);
• Ak je postihnutý tráviaci trakt, môže sa vyskytnúť makroglossia, slabosť a peristalca pažeráka, nevoľnosť a pálenie záhy, zápcha alebo hnačka atď.
• Ak je postihnutá pankreas, sú prítomné príznaky chronickej pankreatitídy;
• Ak ide o muskuloskeletálny mechanizmus, vyvinú sa symetrická polyartritída, syndróm karpálneho tunela, myopatie a ak je ovplyvnený nervový systém, nájdia sa polyneuropatií, ochrnutie, ortostatický nízky krvný tlak, zvýšené potenie, demencia.

Ak sa patologická reakcia šíri na pokožku, na tvári, krku, kožných záhyboch sa objavia početné voskové plaky. Obrázok neurodermatitídy, červenej skvamóznej horúčky, je možná skleroderma.

Kombinácia viacerých amyloidných lézií a rozmanitosti symptomatológie sťažujú identifikáciu amyloidózy pečene a vyžaduje komplexnú a úplnú diagnózu.

Formuláre

Podľa klasifikácie WHO sa odlišuje päť typov amyloidózy:

• Al (primárne);
• AA (sekundárne);
• Atter (dedičný a senilný systémový);
• Ap2M (u pacientov pri hemodialýze);
• AIAPP (u pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu);
• AB (pre Alzheimerovu chorobu);
• AANF (senilná predsieňová amyloidóza).

Existuje miestna amyloidóza pečene, ale častejšie je to systémová lézia, v ktorej patologický proces zahŕňa aj obličky, srdce, slezinu, nervový systém, ako aj iné orgány a tkanivá.

Komplikácie a následky

Systémová amyloidóza postupne vedie k rozvoju akútnych patologických procesov, ktoré môžu zase viesť k smrti. Medzi najbežnejšie a najrozšírené komplikácie patria:

• Časté infekčné (bakteriálne, vírusové) patológie vrátane pneumónie, pyelonefritídy, glomerulonefritídy;
• Chronické zlyhanie pečene a obličiek;
• Chronické zlyhanie srdca (môže predchádzať infarktu myokardu);
• Hemoragické údery.

Venous trombóza sa vyskytuje v dôsledku akumulácie a depozície proteínov na žilových stenách. Zlyhanie zlyhania orgánov sa vyvíja zlyhanie postihnutých plavidiel. Postupom času, na pozadí dlhodobej hyperproteinémie, sa plavidlo môže úplne uzavrieť. Každá z komplikácií môže viesť k nepriaznivému výsledku - smrti.

Diagnostika Amyloidóza pečene

Ak je podozrivá amyloidóza pečene, diagnostické opatrenia sa vykonajú po povinných konzultáciách, gastroenterológ a terapeut a reumatológ, kardiológ, dermatológ, neurológ, urológ. Je dôležité komplexne vyhodnotiť údaje o anamnéze a klinických prejavoch, vykonať komplexnú laboratórnu a inštrumentálnu diagnostiku.

Testy nevyhnutne zahŕňajú vyšetrenie moču a krvi. Pri pečeňovej amyloidóze sa často nachádza kombinácia leukocyturie s proteinúriou a cylindruriou a hypoproteinémia - s hyperlipidémiou, anémiou, hyponatrémiou a hypokalkémiou zníženým počtom krvných doštičiek. Paraproteíny sa detegujú v elektroforéze moču a séra.

Inštrumentálna diagnostika zahŕňa:

• EKG, Echo;
• Brušný ultrazvuk;
• Röntgenové lúče žalúdka, pažerák;
• IRIGOOGRAFIA, ROG ROG;
• Endoskopia.

Rádiologické nálezy pečeňovej amyloidózy zahŕňajú nešpecifickú hepatomegáliu, zvýšenú echogenitu ultrazvuku alebo hustoty pri počítačovej tomografii (CT) a zvýšenú intenzitu signálu T1 pri zobrazovaní magnetickej rezonancie (MRI). [12] Scintigrafia s ukazovateľmi súvisiacimi s TC-99M ukazuje heterogénne absorpciu, ale je nešpecifický. [13], [14] GC sa ukázalo, že zvyšuje tuhosť pečene meranú elastografia; [15], [16], [17] Ale existuje len málo kazuistík. Elastografia magnetickej rezonancie (MRE) je v súčasnosti najpresnejšou neinvazívnou metódou na detekciu a štádiu fibrózy pečene, [18], [19] MRE je užitočný na detekciu progresie, reakciu na liečbu a predpovedanie dekompenzácie pečene u pacientov s fibrózou pečene. [20]

Amyloidóza pečene na ultrazvuku je ťažké určiť: určuje sa rozšírenie orgánu, pričom najurčitejšia hepatomegália presahuje 15 cm. Pod kontrolou ultrazvuku sa vykonáva biopsia, ktorá sa stáva určujúcim ukazovateľom diagnostiky. Pomocou špeciálnej ihly sa odoberie malé množstvo pečene tkaniva, potom sa zafarbuje špeciálnym farbivom a vyšetrené pod mikroskopom, čo vám umožňuje priamo vidieť ložiská amyloidu.

Detekcia amyloidných vlákien v tkanive pečene a iných orgánov sa vykonáva definitívna diagnóza. Geneticky určený typ amyloidózy je určený starostlivým genetickým lekárskym vyšetrením rodokmeňu.

Odlišná diagnóza

Amyloidóza by mala byť podozrivá u všetkých pacientov s kombináciou obličkových proteinúrií, reštriktívnej kardiomyopatie, autonómnej alebo periférnej neuropatie a hepatomyéliou, a to dokonca aj v neprítomnosti monoklonálneho paraproteínu. Overenie typu amyloidózy je veľmi dôležité, pretože liečba lézií rôznych etiológií je veľmi odlišná.

Histologická diagnóza zahŕňa farbenie kongovou červenou farbou, po ktorej nasleduje mikroskopické vyšetrenie pri polarizačnom svetle. Odporúča sa biopsia niekoľko vzoriek tkanív naraz. Ak sa výsledok zafarbenia stane pozitívnym, vykonáva sa imunohistochemická analýza s použitím monoklonálnych protilátok na prekurzorové proteíny na identifikáciu typu amyloidu.

Analýza DNA sa vykonáva na rozlíšenie medzi primárnou amyloidózou a rôznymi variáciami geneticky určenej amyloidózy. Amyloidné vlákna sa môžu izolovať zo vzoriek biopsie a sekvestrovať sa do jednotlivých aminokyselín.

Ďalšie štúdie na stanovenie dyscrázie v plazmatických bunkách:

• Elektroforéza sérových proteínov krvi a moču;
• Imunotest pre voľné ľahké reťazce;
• Imunofixácia (imunoblotting) sérových proteínov;
• Aspirácia kostnej drene a trepanobiopsia.

Diagnóza amyloidózy pečene je zdĺhavý a pracovný proces, ktorý si vyžaduje zvýšenú pozornosť špecialistov a kvalitné vybavenie kliník a laboratórií.

Liečba Amyloidóza pečene

Cieľom liečebných opatrení je znížiť koncentráciu už existujúcich amyloidných proteínov v krvi (odstránenie príčiny amyloidózy) a podporu primeranej funkcie pečene.

Sekundárna amyloidóza vyžaduje blokovanie zápalového procesu (v chronických infekčných a autoimunitných patológiách). Pri autoimunitných chorobách sa odporúča použitie cytostatiky. Na odstránenie chronických infekčných procesov sa oblasť zápalu často chirurgicky odstráni. Tento prístup často môže zastaviť ďalšiu progresiu amyloidózy a zlepšiť funkciu pečene.

Primárna amyloidóza vyžaduje použitie chemopreventívnych liekov a niekedy transplantácie kostnej drene.

Súčasné usmernenia odporúčajú kombináciu cyklofosfamidu, bortezomibu, dexametazónu (Cybord) a daratumumabu ako liečby prvej línie u pacientov s novodiagnostikovanou AL.

Bortezomib je inhibítor proteazómu. Proteazómy sa podieľajú na znižovaní proteotoxicity a regulácii proteínov, ktoré kontrolujú bunkovú progresiu a apoptózu. Plazmatické bunky, ktoré generujú amyloid, sú obzvlášť citlivé na inhibíciu proteazómu, pretože sa spoliehajú na proteazóm, aby znížili toxické účinky svetelných reťazcov a zabránili apoptóze.

Daratumumab je monoklonálna protilátka (MAB), ktorá sa viaže na CD38, transmembránový glykoproteín exprimovaný na povrchu plazmatických buniek, čo vyvoláva apoptózu. Je to jediné liečivo špecificky schválené na liečbu al amyloidózy pri používaní s Cybordom. Účinnosť cybord-daratumumab je veľmi vysoká, pričom 78% pacientov dosahuje významnú hematologickú odpoveď (definovanú ako úplnú odpoveď alebo veľmi dobrú čiastočnú odpoveď). Medián prežitia v malej skupine pacientov, ktorí dostávajú Cybord (n = 15), bolo 655 dní v porovnaní so 178 dňami u pacientov, ktorí dostávali iné liečbu na báze melfalanu-dexametazón (n = 10). 4

Tieto terapie však majú početné vedľajšie účinky vrátane kardiotoxicity, čo vedie k potrebe redukcie dávky alebo suspenzii liečby a využívaniu ďalších menej účinných, ale tolerantnejších terapeutických stratégií.

Isatuximab, monoklonálna protilátka proti CD38 podobne ako Daratumumab, sa študuje na liečbu dyscrázie v plazmatických bunkách, ktorá je základom Al.

V súčasnosti sa študujú tri monoklonálne protilátky Birtamimab, CAEL-101 a AT-03 na odstránenie amyloidných vlákien z chorých orgánov. Výsledky týchto štúdií budú schopné poskytnúť priamy dôkaz o hypotéze, že odstránením vlákien depozície ľahkého reťazca z orgánov dochádza k zlepšeniu funkcie orgánov. [21]

Za účelom podpory funkcie pečene sa predpisujú lieky založené na kyseline urso-deoxycholovej (príklad - ursosan). Kyselina urso-deoxycholová pomáha stabilizovať bunkové membrány, znižuje nepriaznivý účinok toxických mastných kyselín pri stáde žlčovej stály vyvolanej usadeninami amyloidov a pomáha obnovovať normálny výtok žlče.

Okrem toho symptomatická terapia a podpora fungovania ďalších životne dôležitých štruktúr, ako je nervový systém, srdce, obličky atď. Podporujúca terapia pacientov s pečeňou amyloidózou zahŕňa rôzne klinické aspekty vrátane liečby srdcovej zlyhania, arytmie, poruchy vodivosti, tromboembolizmu a kombinovanej prítomnosti aortickej stenózy.

Ostatné ošetrenia závisia od typu amyloidózy a ktoré sú postihnuté časti tela. Ošetrenia môžu zahŕňať: [22]

• Lieky, ktoré zmierňujú príznaky, ako sú zmierňovače bolesti, nevoľné lieky alebo lieky, ktoré znižujú opuchy (diuretiká);
• Lieky na zníženie amyloidu;
• Dialýza obličiek;
• Transplantácia pečene.

Pečeň produkuje 95% TTR (transtyretín, proteín zapojený do transportu tyroxínu (T4) a retinol viažuceho sa na retinol. Transtyretín sa syntetizuje hlavne v pečeni a je bohatý na vlákna beta, ktoré majú tendenciu agregovať do nerieškových amyloidných fibrílov) merané v sére. Preto bola transplantácia pečene historicky (od roku 1990) navrhnutá ako terapia prvej línie na odstránenie hlavného zdroja amyloidogénneho TTR u pacientov s rodinnou formou (ATTRV), zatiaľ čo nie je naznačená v forme ATR-WT. Transplantácia mladých pacientov pečene v počiatočných štádiách ochorenia je spojená s vysokou 20-ročnou mierou prežitia. Zdá sa, že transplantácia pečene je účinnejšia v niektorých mutáciách a menej účinná v iných, ako je napríklad V122I (spojená s kardiomyopatiou). Kombinovaná transplantácia pečene a srdca je tiež možná u mladých pacientov s ATRV s kardiomyopatiou a údaje o literatúre o malej skupine pacientov naznačujú, že táto kombinácia má lepšiu prognózu ako samotná transplantácia srdca.

Pacienti s pečeňou amyloidózou sú kontraindikovaní pri užívaní srdcových glykozidov a antagonistov vápenatého, ako je diltiazem alebo verapamil, ktoré sa môžu hromadiť u amyloidu. Inhibítory ACE a beta-adreoblockery sa používajú opatrne.

Pri ortostatickej hypotenzii sú predpísané mineralokortikoidy alebo glukokortikosteroidy, pričom sa berú do úvahy, že môžu spôsobiť dekompenzáciu zlyhania srdca. Alfa-adrenomimetický midodrin (Gutron) sa tiež používa opatrne.

Antikonvulzíva a antidepresíva sú pri neuropatiách vhodné.

V niektorých prípadoch amyloidózy pečene musia lekári zvážiť transplantáciu orgánu.

Prevencia

Kvôli nedostatku informácií o patogenéze amyloidózy pečene nemôžu špecialisti vyvinúť špecifickú prevenciu choroby. Preto sa hlavné úsilie zníži na včasnú detekciu a liečbu akýchkoľvek chronických patológií, ktoré môžu vyvolať vývoj poruchy. Ak existujú prípady amyloidózy akejkoľvek lokalizácie v rodine, odporúča sa systematicky navštíviť lekárov na vyšetrenie dispenzárstva.

Vo všeobecnosti sa preventívne opatrenia obmedzujú na včasnú elimináciu infekčných chorôb, najmä tie, ktoré majú tendenciu transformovať sa na chronický proces. Ide o prevenciu vývoja tuberkulózy, pľúcnych infekcií atď. Hovoríme o Scarlatine, streptokokovej tonzilitíde atď.

Ak už pacient má autoimunitné ochorenie, potom by mal systematicky konzultovať s lekárom, pozorovať aktivitu patológie, aplikovať potrebné lieky, ako to predpisuje lekár, upravte dávky podľa indikácií.

Predpoveď

Prognóza pre pacientov s pečeňou amyloidózy je nepriaznivá. Ochorenie sa pomaly, ale nepretržite zvyšuje, čo nakoniec spôsobuje dysfunkciu postihnutých orgánov a predovšetkým letálny výsledok - najmä v dôsledku zlyhania orgánov.

Pacienti so systémovou patológiou zomierajú hlavne v dôsledku vývoja chronického zlyhania obličiek, hoci v niektorých prípadoch hemodialýza alebo kontinuálna ambulantná peritoneálna dialýza zlepšuje prognózu týchto pacientov. Miera prežitia pacientov pri hemodialýze, bez ohľadu na jeho typ, sa dá porovnávať s mierou ľudí s inými systémovými patológiami a diabetes mellitus.

Hlavnou príčinou smrti počas hemodialýzy je vývoj komplikácií z kardiovaskulárneho systému.

Transplantácia pečene sa už dlho považuje za jednu z hlavných metód liečby choroby a najoptimistickejšia miera prežitia sa pozoruje u pacientov, ktorých vek nepresahuje 50 rokov (za predpokladu, že patologický proces je krátkodobý a index telesnej hmotnosti je normálny). Pacienti s amyloidózou pečene kombinované s periférnou neuropatiou majú trochu horšiu prognózu.