Amyloidóza a poškodenie obličiek - liečba

Podľa moderných koncepcií je liečba amyloidózy znížením množstva prekurzorových proteínov (alebo, ak je to možné, ich odstránením) s cieľom spomaliť alebo zastaviť progresiu amyloidózy. Nepriaznivá prognóza v prirodzenom priebehu amyloidózy odôvodňuje použitie niektorých agresívnych liečebných režimov alebo iných radikálnych opatrení (vysoké dávky chemoterapie s následnou autológnou transplantáciou kmeňových buniek u pacientov s AL amyloidózou). Klinické zlepšenie, ktoré možno dosiahnuť týmito typmi liečby, spočíva v stabilizácii alebo obnovení funkcie životne dôležitých orgánov, ako aj v prevencii ďalšej generalizácie procesu, čo zvyšuje dĺžku života pacientov. Morfologické kritérium účinnosti liečby sa považuje za zníženie amyloidných usadenín v tkanivách, ktoré je v súčasnosti možné posúdiť pomocou rádioizotopovej scintigrafie so sérovou beta zložkou. Okrem hlavných terapeutických režimov by liečba amyloidózy mala zahŕňať symptomatické metódy zamerané na zníženie závažnosti kongestívneho obehového zlyhania, arytmií, edémového syndrómu a korekciu arteriálnej hypotenzie alebo hypertenzie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Liečba AA amyloidózy

Cieľom liečby sekundárnej amyloidózy je potlačiť produkciu prekurzorového proteínu SAA, čo sa dosahuje liečbou chronického zápalu vrátane chirurgického zákroku (sekvestrektómia pri osteomyelitíde, odstránenie pľúcneho laloku pri bronchiektázii), nádorov a tuberkulózy. V súčasnosti má osobitný význam liečba reumatoidnej artritídy, vzhľadom na jej vedúce postavenie medzi príčinami sekundárnej amyloidózy. Pri základnej terapii reumatoidnej artritídy cytostatickými liekmi: metotrexát, cyklofosfamid, chlorambucil, predpisovanými na dlhé obdobie (viac ako 12 mesiacov), sa amyloidóza vyvíja menej často. U pacientov s už rozvinutou amyloidózou umožňuje liečba cytostatikami vo väčšine prípadov znížiť klinické prejavy amyloidnej nefropatie. V dôsledku liečby amyloidózy sa zaznamenáva zníženie proteinúrie, zmiernenie nefrotického syndrómu a stabilizácia funkcie obličiek. U niektorých pacientov je možné zabrániť rozvoju chronického zlyhania obličiek alebo spomaliť jeho progresiu, čo významne zlepšuje prognózu. Monitorovanie účinnosti liečby amyloidózy cytostatikami spočíva v normalizácii koncentrácie C-reaktívneho proteínu v krvi. Sľubnou liečebnou metódou, ktorá môže nahradiť tradičné cytostatiká, je použitie inhibítorov TNF-a.

Liekom voľby na liečbu AA amyloidózy pri periodickom ochorení je kolchicín. Jeho neustálym užívaním je možné u väčšiny pacientov úplne zastaviť recidívu záchvatov a zabezpečiť prevenciu rozvoja amyloidózy. V prípade rozvinutej amyloidózy vedie dlhodobé (možno celoživotné) užívanie kolchicínu v dávke 1,8-2 mg/deň k remisii, ktorá sa prejavuje elimináciou nefrotického syndrómu, znížením alebo vymiznutím proteinúrie u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Pri chronickom zlyhaní obličiek sa počiatočná dávka kolchicínu znižuje v závislosti od hodnoty glomerulárnej filtrácie, hoci v prípade zníženia koncentrácie kreatinínu v krvi je možné dávku zvýšiť na štandardnú hodnotu. Kolchicín tiež zabraňuje recidíve amyloidózy v transplantovanej obličke. Pacienti tento liek dobre tolerujú. V prípade dyspepsie (najčastejšieho vedľajšieho účinku kolchicínu) nie je potrebné liek vysadiť: zvyčajne vymizne sama alebo po predpísaní enzýmových prípravkov. Celoživotné užívanie kolchicínu je bezpečné. Antiamyloidný účinok kolchicínu je založený na jeho schopnosti experimentálne potlačiť syntézu prekurzorového proteínu SAA v akútnej fáze a blokovať tvorbu faktora urýchľujúceho tvorbu amyloidných fibríl, ktorý inhibuje tvorbu amyloidných fibríl. Zatiaľ čo účinnosť kolchicínu pri amyloidóze v kontexte periodického ochorenia je nepochybná, existuje len niekoľko štúdií, ktoré naznačujú jeho úspešné použitie u pacientov so sekundárnou amyloidózou. Predpoklad, že liek možno účinne použiť na liečbu amyloidózy typu AA vo všeobecnosti, zatiaľ nebol dokázaný. Okrem kolchicínu sa pri amyloidóze typu AA používa dimetylsulfoxid, ktorý spôsobuje resorpciu amyloidných usadenín. Jeho použitie vo vysokých dávkach (najmenej 10 g/deň), potrebných na úspešnú liečbu, je však obmedzené kvôli extrémne nepríjemnému zápachu, ktorý pacienti pri jeho užívaní vydávajú. Moderným liekom zameraným na resorpciu amyloidu je Fibrillex; jeho použitie je opodstatnené ako doplnok k hlavnej terapii predisponujúceho ochorenia alebo liečbe kolchicínom.

Liečba amyloidózy typu AL

Pri amyloidóze typu AL, rovnako ako pri myelóme, je cieľom liečby potlačiť proliferáciu alebo úplne eradikovať klon plazmatických buniek, aby sa znížila produkcia ľahkých reťazcov imunoglobulínov. To sa dosahuje predpisovaním melfalánu v kombinácii s prednizolónom. Liečba pokračuje 12 – 24 mesiacov v 4 – 7-dňových kúrach s intervalom 4 – 6 týždňov. Dávka melfalánu je 0,15 – 0,25 mg/kg telesnej hmotnosti denne, prednizolónu – 0,8 mg/kg telesnej hmotnosti denne. U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek (SCF menej ako 40 ml/min) sa dávka melfalánu znižuje o 50 %. Ak sa po 3 mesiacoch liečby objavia príznaky progresie amyloidózy, liečba sa má ukončiť. Nepochybným ukazovateľom účinnosti terapie po 12 – 24 mesiacoch sa považuje 50 % pokles proteinúrie bez poškodenia funkcie obličiek, normalizácia zvýšenej koncentrácie kreatinínu v krvi pred začiatkom liečby, vymiznutie príznakov obehového zlyhania, ako aj 50 % pokles obsahu monoklonálneho imunoglobulínu v krvi a moči. Dlhodobá (najmenej 12 mesiacov) liečba sa však nemôže vykonávať u všetkých pacientov, pretože progresia ochorenia môže predbehnúť pozitívny účinok melfalánu: má myelotoxické vlastnosti, ktoré môžu viesť k rozvoju leukémie alebo myelodysplázie. Liečba amyloidózy melfalánom a prednizolónom podľa špecifikovanej schémy umožňuje vyhnúť sa myelotoxicite melfalánu: pozitívny účinok sa dosiahne u 18 % pacientov a najlepšie výsledky sa zaznamenávajú pri NS bez poškodenia funkcie obličiek a obehového zlyhania. Priemerná dĺžka života pacientov, u ktorých sa vyvinula pozitívna odpoveď na liečbu, je v priemere 89 mesiacov.

V poslednej dobe sa pri AL amyloidóze (nielen v kontexte myelómu, ale aj pri primárnej amyloidóze) čoraz častejšie používajú agresívnejšie polychemoterapeutické režimy so zahrnutím vinkristínu, doxorubicínu, cyklofosfamidu, melfalánu a dexametazónu v rôznych kombináciách. Nedávne štúdie naznačujú vyššiu účinnosť vysokodávkovej chemoterapie. Tak RL Comenzo a kol. v roku 1996 publikovali predbežné výsledky liečby 5 pacientov s AL amyloidózou intravenóznymi infúziami melfalánu v dávke 200 mg/m2 ^telesného povrchu, po ktorých nasledovalo zavedenie autológnych kmeňových buniek (CD34 ⁺ ) do krvi. Autológne kmeňové bunky sa získavajú leukaferézou krvi pacienta po ich predbežnej mobilizácii z kostnej drene pod vplyvom faktora stimulujúceho kolónie granulocytov zavedeného zvonku. Závažná agranulocytóza a ďalšie komplikácie tejto terapie však významne obmedzujú použitie ultravysokých dávok melfalánu, najmä u pacientov s obehovým zlyhaním. Nízke miery prežitia u pacientov s AL amyloidózou neumožňujú definitívne posúdenie účinnosti týchto režimov. Použitie kolchicínu na liečbu AL amyloidózy sa ukázalo ako neúčinné.

Liečba dialyzačnej amyloidózy

Cieľom liečby je znížiť množstvo prekurzorového proteínu zvýšením klírensu beta2 mikroglobulínu pomocou moderných metód čistenia krvi: vysokoprietoková hemodialýza na syntetických membránach, ktorá zlepšuje absorpciu beta2-mikroglobulínu, hemofiltrácia a imunosorpcia. Tieto metódy dokážu znížiť koncentráciu prekurzorového proteínu približne o 33 %, čo môže oddialiť alebo spomaliť rozvoj dialyzačnej amyloidózy. Jedinou skutočne účinnou liečbou je však transplantácia obličiek. Po transplantácii sa obsah beta2 mikroglobulínu znižuje na normálne hodnoty, čo je sprevádzané rýchlym vymiznutím klinických príznakov amyloidózy, hoci amyloidné usadeniny v kostiach pretrvávajú mnoho rokov. Zníženie symptómov ochorenia je zrejme spojené s protizápalovým účinkom imunosupresívnej liečby po transplantácii a v menšej miere s ukončením hemodialyzačných procedúr.

Liečba dedičnej amyloidnej neuropatie

Liečbou voľby pre amyloidózu typu ATTR je transplantácia pečene, ktorá odstráni zdroj syntézy amyloidogénnych prekurzorov. Po tejto operácii, ak nie sú žiadne známky pokročilej neuropatie, možno pacienta považovať za prakticky vyliečeného.

Liečba renálnej náhrady

Keďže chronické zlyhanie obličiek je jednou z hlavných príčin úmrtia u pacientov so systémovou amyloidózou, hemodialýza alebo kontinuálna ambulantná peritoneálna dialýza zlepšuje prognózu týchto pacientov. Prežitie pacientov s amyloidózou počas hemodialýzy, bez ohľadu na jej typ, je porovnateľné s prežitím pacientov s inými systémovými ochoreniami a diabetes mellitus. Zároveň sa u 60 % pacientov s AA a AL typmi ochorenia pozoruje dobrá a uspokojivá rehabilitácia. Poškodenie srdca a ciev je hlavnou príčinou úmrtia u pacientov s amyloidózou počas hemodialýzy. Kontinuálna ambulantná PD má oproti hemodialýze určité výhody, pretože nie je potrebný trvalý cievny prístup, počas dialyzačného postupu nedochádza k arteriálnej hypotenzii a u pacientov s AL typom amyloidózy je možné počas postupu odstrániť ľahké reťazce imunoglobulínov. Transplantácia obličiek je rovnako účinná pri oboch typoch systémovej amyloidózy. Päťročná miera prežitia pacientov a transplantátov je 65 % a 62 % a je porovnateľná s príslušnými ukazovateľmi v iných skupinách pacientov s chronickým zlyhaním obličiek.

Transplantácia obličiek je indikovaná u pacientov s pomalou progresiou amyloidózy bez postihnutia srdca alebo gastrointestinálneho traktu. Podľa rôznych údajov sa amyloidóza v transplantovanej obličke vyskytuje približne u 30 % pacientov, ale stratu transplantátu spôsobuje iba u 2 – 3 % pacientov.