Amyloidóza a poškodenie obličiek - príznaky

V klinickej praxi sú najvýznamnejšie typy systémovej amyloidózy AA a AL, ktoré do patologického procesu zapájajú mnoho orgánov, ale často sa prejavujú príznakmi poškodenia jedného orgánu. Typy amyloidózy AA a AL sa pozorujú u mužov 1,8-krát častejšie ako u žien. Sekundárna amyloidóza sa vyznačuje skorším nástupom ako primárna amyloidóza (priemerný vek pacientov je približne 40 a 65 rokov). Príznaky renálnej amyloidózy AL sú rozmanitejšie: okrem početných klinických prejavov spoločných pre typ AA existujú aj príznaky charakteristické iba pre typ AL (periorbitálna purpura, makroglosia a iné svalové pseudohypertrofie). Na druhej strane sú možné aj individuálne klinické prejavy primárnej amyloidózy pri ATTR (polyneuropatia, syndróm karpálneho tunela) a Abeta ₂ M-amyloidóze (syndróm karpálneho tunela).

Poškodenie obličiek je hlavným klinickým príznakom AA a AL amyloidózy. Pri type AA sú obličky zapojené do patologického procesu takmer u všetkých pacientov, pri type AL je frekvencia nefropatie tiež vysoká a blíži sa k 80 %. Poškodenie obličiek sa pozoruje aj pri type amyloidózy ATTR, avšak mnohí pacienti s familiárnou amyloidnou neuropatiou s morfologickými znakmi amyloidného poškodenia obličiek nemajú príznaky renálnej amyloidózy.

Makroskopicky sú obličky pri amyloidóze zväčšené, belavé, majú hladký povrch a hranica medzi kôrou a dreňou nie je zreteľná. V približne 10 % prípadov sa nachádzajú zmenšené obličky s nerovným povrchom v dôsledku fokálnej atrofie kôry, pravdepodobne spojenej s ischemickými zmenami v dôsledku arteriolosklerózy a/alebo ukladania amyloidu v cievach.

Pri AA a AL typoch renálnej amyloidózy je amyloid lokalizovaný prevažne v glomeruloch, ale u 10 % pacientov s primárnou amyloidózou a u významnej časti pacientov s dedičnou neuropatiou sa usadeniny pozorujú iba mimo glomerulov. V skorom štádiu amyloidnej nefropatie sa fokálne amyloidné usadeniny nachádzajú v mezangiu v oblasti glomerulárneho pólu, ale s postupom ochorenia sa šíria pozdĺž kapilárneho zväzku na perifériu. V tomto prípade nedochádza k proliferácii mezangiálnych buniek a glomerulárna bazálna membrána zostáva neporušená. Postupná akumulácia amyloidu vedie k nerovnomernej infiltrácii kapilárnej steny, najprv pozdĺž endotelového povrchu glomerulárnej bazálnej membrány a v neskorších štádiách - v subepiteliálnom priestore, pričom postupne pokrýva celý kapilárny zväzok. S akumuláciou amyloidu v glomeruloch sa pozorujú zmeny v bazálnej membráne, ktorá sa v oblastiach s veľkými amyloidnými usadeninami javí ako riedka alebo úplne chýba. V pokročilých prípadoch je normálna štruktúra glomerulu narušená v dôsledku zmiznutia hranice medzi amyloidnými masami a bazálnou membránou glomerulov. V konečnom štádiu je možná úplná náhrada glomerulov amyloidom.

Zistilo sa, že keď podocyty prídu do kontaktu so subepiteliálnymi amyloidnými depozitmi, stopkaté výbežky podocytov sa rozšíria a v niektorých oblastiach sa oddelia od bazálnej membrány s jej obnažením. Tieto zmeny korelujú so závažnosťou proteinúrie. Podocyty zohrávajú tiež kľúčovú úlohu v procesoch glomerulárnej reparácie pri renálnej amyloidóze. Počas reparačnej fázy, ktorá trvá niekoľko rokov, sa podocyty postupne zotavujú a začínajú syntetizovať látku bazálnej membrány, ktorá tvorí novú membránovú vrstvu, čo je sprevádzané poklesom proteinúrie a zlepšením funkcie obličiek.

Amyloid sa ukladá aj v iných obličkových štruktúrach: v bazálnej membráne tubulov (najmä distálnych a Henleho slučky), v intersticiu a v stenách ciev.

Príznaky renálnej amyloidózy sa zvyčajne prejavujú ako izolovaná proteinúria a vyznačujú sa stabilne progresívnym priebehom u väčšiny pacientov (80 %) s typom AA s postupnou zmenou štádií: proteinurické, nefrotické, chronické zlyhanie obličiek. Pri type amyloidózy AL je štádium priebehu amyloidnej nefropatie menej zreteľné.

Medzi zvláštnosti renálnej amyloidózy patrí zriedkavosť hematúrie a leukocytúrie („chudobný“ močový sediment), ako aj arteriálna hypertenzia, ktorá sa aj pri chronickom zlyhaní obličiek pozoruje iba u 20 % pacientov s amyloidózou typu AA a ešte menej často s amyloidózou typu AL. Nefrotický syndróm a veľké rozmery obličiek pretrvávajú aj počas vývoja a progresie chronického zlyhania obličiek.

Množstvo proteinúrie nekoreluje so závažnosťou amyloidných usadenín v obličkách (pri prevažne cievnom poškodení môže byť proteinúria minimálna) a závisí od stupňa deštrukcie podocytov. Maximálna strata bielkovín sa zisťuje cez oblasti bazálnej membrány, ktoré sú impregnované amyloidom a chýba im epitelový povlak.

Funkcia obličiek pri amyloidóze koreluje so závažnosťou tubulointersticiálneho poškodenia vedúceho k intersticiálnej fibróze. Tieto údaje naznačujú spoločné znaky niektorých mechanizmov progresie amyloidnej nefropatie a chronického zlyhania obličiek prostredníctvom rozvoja tubulointersticiálnej fibrózy. Arteriálna hypertenzia, ktorá zhoršuje glomerulárne poškodenie v dôsledku ischémie, môže tiež prispievať k progresii zlyhania obličiek u pacientov s amyloidózou.

U väčšiny pacientov je renálna amyloidóza diagnostikovaná až v štádiu nefrotického syndrómu, u 33 % - ešte neskôr, v štádiu chronického zlyhania obličiek. V zriedkavých prípadoch sa amyloidná nefropatia môže prejaviť ako akútny nefritický syndróm a makrohematúria, čo ďalej komplikuje diagnostiku. Opísaný bol aj Fanconiho syndróm a trombóza renálnych žíl.

Poškodenie srdca sa pozoruje u prevažnej väčšiny pacientov s amyloidózou typu AL a u niektorých pacientov s amyloidózou typu ATTR; poškodenie srdca nie je typické pre amyloidózu typu AA. V dôsledku nahradenia myokardu amyloidnými masami sa vyvíja reštriktívna myokardiopatia.

Klinicky sa zisťuje kardiomegália, tlmené srdcové ozvy, srdcové zlyhanie sa vyvíja skoro (u 22 % pacientov už na začiatku ochorenia), ktoré rýchlo progreduje a u takmer 50 % pacientov je spolu s arytmiami príčinou smrti. Znakom srdcového zlyhania pri primárnej AL amyloidóze je jeho refraktérnosť na liečbu.

Poruchy rytmu a vedenia vzruchov pri amyloidóze typu AL sú rôzne: fibrilácia predsiení, supraventrikulárna tachykardia, syndróm predčasnej ventrikulárnej excitácie, rôzne blokády a syndróm chorého sínusu. V dôsledku ukladania amyloidu v koronárnych artériách sa môže vyvinúť infarkt myokardu, ktorý sa pri pitve zistí u 6 % pacientov. Amyloidné usadeniny v štruktúrach chlopní simulujú obraz chlopňovej chyby.

Hlavným príznakom srdcovej amyloidózy na EKG je zníženie napätia zubov komplexu QRS. Bol opísaný typ EKG podobný infarktu.

Za najadekvátnejšiu metódu diagnostiky amyloidnej kardiomyopatie sa považuje echokardiografia, ktorá dokáže diagnostikovať symetrické zhrubnutie stien komôr, dilatáciu predsiení, zhrubnutie chlopní s regurgitáciou krvi, výpotok v perikardiálnej dutine, príznaky diastolickej dysfunkcie myokardu. Na diagnostiku srdcovej amyloidózy je možné vykonať aj scintigrafiu myokardu izotopom technécia značeného pyrofosfátom, ale nemá žiadne výhody oproti echokardiografii.

Závažným prognosticky významným príznakom pri amyloidóze typu AL je ortostatická arteriálna hypotenzia, ktorá sa pozoruje u 11 % pacientov už v čase diagnózy. Zvyčajne je tento príznak spojený s poškodením autonómneho nervového systému a v závažných prípadoch je sprevádzaný synkopálnymi stavmi. Arteriálna hypotenzia sa vyskytuje aj u pacientov s amyloidózou typu AA, ale v tomto prípade je častejšie spojená s adrenálnou insuficienciou v dôsledku ukladania amyloidu v nadobličkách.

Postihnutie dýchacieho systému sa vyskytuje približne u 50 % pacientov s primárnou amyloidózou a u 10 – 14 % so sekundárnou amyloidózou. Vo väčšine prípadov je asymptomatické alebo má málo klinických príznakov. Pri AL amyloidóze môže byť jedným z prvých príznakov ochorenia chrapot alebo zmena farby hlasu v dôsledku ukladania amyloidu v hlasivkách, ktorá predchádza jeho objaveniu sa v distálnych dýchacích cestách. V pľúcach sa amyloid ukladá predovšetkým v alveolárnych septách (čo vedie k dýchavičnosti a kašľu) a cievnych stenách. Popísaná bola aj atelektáza a pľúcne infiltráty. Rádiografický obraz je nešpecifický; úmrtie na progresívne respiračné zlyhanie je zriedkavé.

Poškodenie tráviaceho systému sa pozoruje v 70 % prípadov amyloidózy. U 25 % pacientov s primárnou AL amyloidózou sa pozoruje amyloidné poškodenie pažeráka, ktoré sa prejavuje najmä dysfágiou, ktorá môže byť jedným z prvých príznakov ochorenia.

Poškodenie žalúdka a čriev spočíva v ulcerácii a perforácii ich stien s možným krvácaním, ako aj v prepylorickej obštrukcii žalúdka alebo mechanickej črevnej obštrukcii v dôsledku ukladania amyloidných hmôt. U pacientov s prevažujúcim poškodením hrubého čreva sa môžu objaviť klinické príznaky, ktoré napodobňujú ulceróznu kolitídu.

Častým gastrointestinálnym prejavom AL amyloidózy, pozorovaným u takmer 25 % pacientov, je ťažká motorická hnačka so sekundárnou malabsorpciou. Príčinou ťažkej hnačky v tomto prípade, spolu s infiltráciou črevnej steny vrátane klkov amyloidom u pacientov s AL amyloidózou, je autonómna (vegetatívna) dysfunkcia, skutočný malabsorpčný syndróm sa vyvíja u približne 4 – 5 % pacientov. Pri AA amyloidóze je možná aj ťažká hnačka; niekedy môže byť jediným klinickým prejavom amyloidózy.

Poškodenie pečene pri AA a AL typoch amyloidózy sa pozoruje takmer v 100 % prípadov, pričom sa zvyčajne pozoruje zväčšenie pečene a 3- až 4-násobné zvýšenie γ-glutamyltranspeptidázy a alkalickej fosfatázy. Závažné poškodenie pečene s výraznou hepatomegáliou a rozsiahlymi príznakmi závažnej cholestázy sa pozoruje oveľa menej často (u 15 – 25 % pacientov); je typickejšie pre AL amyloidózu. Zároveň napriek výraznej hepatomegálii zostáva funkcia pečene zvyčajne neporušená. Zriedkavým príznakom amyloidózy pečene je intrahepatálna portálna hypertenzia, ktorá je kombinovaná s výraznou žltačkou, cholestázou, zlyhaním pečene a naznačuje pokročilé poškodenie s rizikom krvácania do pažeráka, hepatálnej kómy. Závažné spontánne intrahepatálne krvácanie bolo opísané pri niektorých variantoch familiárnej ALys amyloidózy.

Zväčšenie sleziny v dôsledku amyloidných lézií sa vyskytuje u väčšiny pacientov a zvyčajne je sprevádzané zväčšením pečene. Splenomegália môže byť sprevádzaná funkčným hyposplenizmom, ktorý vedie k trombocytóze. Zriedkavým prejavom amyloidózy sleziny je jej spontánna ruptúra.

Poškodenie nervového systému, reprezentované príznakmi periférnej neuropatie a autonómnej dysfunkcie, sa pozoruje u 17 % pacientov s amyloidózou typu AL a u pacientov s familiárnou amyloidnou neuropatiou rôznych typov (ATTR, AApoAl atď.). Klinický obraz neuropatie pri všetkých typoch amyloidózy je takmer rovnaký, pretože je spôsobený podobnými procesmi, predovšetkým degeneráciou myelínovej pošvy nervov, ako aj kompresiou nervových kmeňov amyloidnými usadeninami a ischémiou v dôsledku amyloidných usadenín v stenách ciev.

Vo väčšine prípadov sa symetrická distálna neuropatia vyvíja so stabilnou progresiou. Na začiatku poškodenia nervového systému sa pozorujú najmä senzorické poruchy, predovšetkým citlivosť na bolesť a teplotu, neskôr vibračná a polohová citlivosť a potom sa pridávajú motorické poruchy. Skorými príznakmi neuropatie sú parestézia alebo bolestivá dyzestézia (necitlivosť). Dolné končatiny sú do patologického procesu zapojené častejšie ako horné.

Autonómne dysfunkcie sa často prejavujú ako ortostatická arteriálna hypotenzia (pozri vyššie), niekedy mdloby, hnačka, dysfunkcia močového mechúra a impotencia.

U 20 % pacientov s amyloidózou typu AL, u väčšiny pacientov s dialyzovanou amyloidózou, u niektorých pacientov s ATTR, sa zistí syndróm karpálneho tunela, spôsobený kompresiou stredného nervu amyloidom uloženým vo väzoch zápästia. Klinicky sa tento syndróm prejavuje intenzívnou bolesťou a parestéziou v I-III prstoch ruky s postupnou atrofiou thenarových svalov. Medzi znaky syndrómu karpálneho tunela pri dialyzovanej amyloidóze patrí jeho prevažný vývoj na ruke, kde sa tvorí fistula, ako aj zvýšená bolesť počas hemodialýzy, pravdepodobne v dôsledku rozvoja fenoménu stealu vyvolaného fistulou, ktorý vedie k ischémii stredného nervu.

Kožné lézie sa pozorujú u takmer 40 % pacientov s primárnou amyloidózou a zriedkavejšie u pacientov s AA typom. Charakteristická je rôznorodosť prejavov, z ktorých najčastejšími sú paraorbitálne krvácania (patognomonické pre AL amyloidózu), ktoré sa vyskytujú pri najmenšom napätí. Boli opísané aj papuly, plaky, uzlíky a vezikulárne vyrážky. Často sa pozoruje indurácia kože, podobná sklerodermii. Zriedkavým variantom kožných lézií pri AL amyloidóze sú poruchy pigmentácie (od výrazného zvýraznenia až po celkový albinizmus), alopécia a trofické poruchy.

Poškodenie pohybového aparátu je typické pre pacientov s dialyzačnou amyloidózou a zriedkavo (v 5-10 % prípadov) sa vyskytuje u pacientov s AL typom (okrem zmien kostí pri myelóme). V tomto prípade je povaha tkanivového ukladania amyloidu podobná: amyloid sa ukladá v kostiach, kĺbovej chrupavke, synovii, väzoch a svaloch.

Pri dialyzačnej amyloidóze je najčastejšou triádou symptómov: skapulohumerálna periartritída, syndróm karpálneho tunela a poškodenie šľachových pošvov flexorov ruky, čo vedie k vzniku flektorových kontraktúr prstov. Okrem toho je charakteristický vznik cystických kostných lézií v dôsledku ukladania amyloidu. Typické sú amyloidné cysty v kostiach zápästia a hlavičkách tubulárnych kostí. Postupom času sa tieto usadeniny zväčšujú a spôsobujú patologické zlomeniny.

Častým príznakom dialyzačnej amyloidózy je aj deštruktívna spondyloartropatia v dôsledku amyloidných lézií medzistavcových platničiek, predovšetkým v krčnej chrbtici.

Amyloidné usadeniny vo svaloch sa častejšie pozorujú pri primárnej amyloidóze. Prejavujú sa ako pseudohypertrofia alebo atrofia svalov, ktorá bráni pohybu a bolesti svalov.

Makroglosia je patognomický príznak amyloidózy typu AL, pozorovaný u približne 20 % pacientov, často v kombinácii s pseudohypertrofiou iných skupín priečne pruhovaných svalov a spôsobený výraznou infiltráciou svalov amyloidom. V závažných prípadoch makroglosia komplikuje nielen jedenie a rozprávanie, ale vedie aj k obštrukcii dýchacích ciest. Nevyvíja sa pri amyloidóze typu AA.

Medzi ďalšie poruchy orgánov pri amyloidóze patrí poškodenie štítnej žľazy s rozvojom klinickej hypotyreózy (amyloidóza typu AL), nadobličiek s výskytom príznakov ich nedostatočnosti (častejšie pri amyloidóze typu AA), exokrinných žliaz, vedúcich k rozvoju suchého syndrómu, lymfadenopatia. Zriedkavo (opísané pri amyloidóze typu AL a ATTR) dochádza k poškodeniu očí.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]