Srpkovitá anémia: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Kosáčikovitá anémia (hemoglobinopatie) je chronická hemolytická anémia, ktorá sa vyskytuje prevažne u černochov v Amerike a Afrike a je spôsobená homozygotnou dedičnosťou HbS. Kosáčikovité červené krvinky blokujú kapiláry a spôsobujú ischémiu orgánov. Periodicky sa vyvíjajú krízy sprevádzané bolesťou. Infekčné komplikácie, aplázia kostnej drene, pľúcne komplikácie (akútny respiračný syndróm) sa môžu vyznačovať akútnym priebehom a fatálnym koncom. Najtypickejšia je normocytová hemolytická anémia. Diagnóza vyžaduje elektroforézu hemoglobínu a preukázanie kosáčikovitého tvaru červených krviniek v nezafarbenej kvapke krvi. Terapia kríz spočíva v predpísaní analgetík a podpornej terapie. Niekedy je potrebná transfúzna terapia. Očkovanie proti bakteriálnym infekciám, profylaktické podávanie antibiotík a intenzívna liečba infekčných komplikácií predlžuje prežitie pacientov. Hydroxyurea znižuje výskyt kríz.

U homozygotov (približne 0,3 % ľudí černošskej rasy) sa ochorenie vyskytuje vo forme ťažkej hemolytickej anémie; v heterozygotnej forme (od 8 do 13 % ľudí černošskej rasy) sa anémia neprejavuje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogenézy

V hemoglobíne S je kyselina glutámová v 6. polohe beta reťazca nahradená valínom. Rozpustnosť deoxygenovaného hemoglobínu S je výrazne nižšia ako rozpustnosť deoxygenovaného hemoglobínu A, čo vedie k tvorbe polotuhého gélu a kosákovitej deformácii erytrocytov za podmienok nízkeho pO2 _. Deformované, neelastické erytrocyty priľnú k cievnemu endotelu a upchávajú malé arterioly a kapiláry, čo vedie k ischémii. Žilové agregáty erytrocytov predisponujú k vzniku trombózy. Keďže kosákovité erytrocyty majú zvýšenú krehkosť, mechanická trauma ciev vedie k hemolýze. Chronická kompenzačná hyperplázia kostnej drene spôsobuje deformáciu kostí.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Príznaky kosáčikovitá anémia

Akútne exacerbácie (krízy) sa vyskytujú periodicky, často bez zjavnej príčiny. V niektorých prípadoch k exacerbácii ochorenia prispieva zvýšená telesná teplota, vírusová infekcia, lokálna trauma. Najčastejším typom exacerbácie ochorenia je bolestivá kríza spôsobená ischémiou a infarktom kostí, ale môže sa vyskytnúť aj v slezine, pľúcach a obličkách. Aplastická kríza sa vyskytuje v prípadoch spomalenej erytropoézy kostnej drene počas akútnej infekcie (najmä vírusovej), kedy sa môže vyskytnúť akútna erytroblastopénia.

Väčšina symptómov sa vyskytuje u homozygotov a je výsledkom anémie a vaskulárnej oklúzie, čo vedie k ischémii tkaniva a infarktu. Anémia je zvyčajne závažná, ale medzi pacientmi sa značne líši. Typická je mierna žltačka a bledosť.

Pacienti môžu byť slabo vyvinutí a často majú relatívne krátky trup s dlhými končatinami a lebku v tvare „veže“. Hepatosplenomegália je typická u detí, ale kvôli častým infarktom a následným fibrotickým zmenám (autosplenektómia) je slezina u dospelých zvyčajne veľmi malá. Časté sú kardiomegália a systolické ejekčné šelesty, ako aj cholelitiáza a chronické vredy na nohách.

Bolestivé krízy spôsobujú silnú bolesť v tubulárnych kostiach (napr. holennej kosti), ramenách, rukách, nohách (syndróm ruka-noha) a kĺboch. Typicky sa vyskytuje hemartróza a nekróza hlavice stehennej kosti. Môže sa vyvinúť silná bolesť brucha s nevoľnosťou alebo bez nej a ak je spôsobená kosáčikovitou anémiou, zvyčajne ju sprevádza bolesť chrbta alebo kĺbov. U detí sa anémia môže zhoršiť v dôsledku akútnej deštrukcie kosáčikovitých buniek v slezine.

Akútny „hrudný“ syndróm spôsobený mikrovaskulárnou oklúziou je hlavnou príčinou úmrtia a vyskytuje sa u 10 % pacientov. Syndróm sa vyskytuje v akomkoľvek veku, ale je typickejší pre deti. Je charakterizovaný náhlou horúčkou, bolesťou na hrudníku a výskytom pľúcnych infiltrátov. Infiltráty sa objavujú v dolných lalokoch, v 1/3 prípadov na oboch stranách, a môžu byť sprevádzané pleurálnym výpotkom. Následne sa môže vyvinúť bakteriálna pneumónia a rýchlo sa rozvíjajúca hypoxémia. Opakované epizódy predisponujú k rozvoju chronickej pľúcnej hypertenzie.

Priapizmus je závažná komplikácia, ktorá môže spôsobiť erektilnú dysfunkciu a je častejšia u mladých mužov. Môže viesť k ischemickým mozgovým príhodám a poškodeniu ciev CNS.

V heterozygotnej forme (HbAS) sa hemolýza, bolestivé krízy ani trombotické komplikácie nevyvíjajú, s výnimkou možných hypoxických stavov (napríklad pri lezení do hôr). V obdobiach intenzívnej fyzickej námahy sa môže vyvinúť rabdomyolýza a náhla smrť. Typickou komplikáciou je zhoršená schopnosť koncentrovať moč (hypostenúria). U polovice pacientov sa môže vyskytnúť jednostranná hematúria (neznámeho pôvodu a zvyčajne z ľavej obličky). Niekedy sa diagnostikuje papilárna nekróza obličiek, ale je typickejšia pre homozygotov.

Komplikácie a následky

Medzi neskoré komplikácie patrí oneskorenie rastu a vývoja. Existuje tiež zvýšená náchylnosť na infekcie, najmä pneumokokové a salmonelové infekcie (vrátane salmonelové osteomyelitídy). Tieto infekcie sú obzvlášť časté v ranom detstve a môžu byť smrteľné. Medzi ďalšie komplikácie patrí avaskulárna nekróza hlavice stehennej kosti, zhoršená koncentračná funkcia obličiek, zlyhanie obličiek a pľúcna fibróza.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostika kosáčikovitá anémia

Pacienti s rodinnou anamnézou, ale bez dôkazov o ochorení, sú vyšetrení rýchlym testom v skúmavke, ktorý závisí od rozdielnej rozpustnosti HbS.

Pacienti s príznakmi alebo prejavmi ochorenia alebo jeho komplikácií (napr. rastová retardácia, akútna nevysvetliteľná bolesť kostí, aseptická nekróza hlavice stehennej kosti) a černosi s normocytovou anémiou (najmä ak je prítomná hemolýza) potrebujú laboratórne testy na hemolytickú anémiu, elektroforézu hemoglobínu a vyšetrenie červených krviniek na kosákovitý tvar. Počet červených krviniek je zvyčajne okolo 2-3 miliónov/μl s proporcionálnym poklesom hemoglobínu, zvyčajne sa zisťujú normocyty (zatiaľ čo mikrocyty naznačujú prítomnosť a-talasémie). V krvi sa často zisťujú jadrové červené krvinky, retikulocytóza > 10%. Počet bielych krviniek je zvýšený, často s posunom doľava počas krízy alebo bakteriálnej infekcie. Počet krvných doštičiek je zvyčajne zvýšený. Sérový bilirubín je tiež často vyšší ako normál (napr. 34-68 μmol/l) a moč obsahuje urobilinogén. Sušené zafarbené nátery môžu obsahovať len malý počet kosákovitých červených krviniek (polmesiacového tvaru s predĺženými alebo špicatými koncami). Patognomickým kritériom pre všetky S-hemoglobinopatie je kosáčikovitý tvar v nezafarbenej kvapke krvi, ktorá je chránená pred vysušením alebo ošetrená konzervačným činidlom (napr. metabisulfitom sodným). Kosáčikovitý tvar môže byť spôsobený aj znížením napätia O2 _. Takéto podmienky zabezpečujú, že kvapka krvi je utesnená pod krycím sklíčkom s olejovým gélom.

Vyšetrenie kostnej drene, ak je potrebné na diferenciálnu diagnostiku s inými anémiami, preukáže hyperpláziu s prevahou normoblastov pri krízach alebo závažnej infekcii; možno stanoviť apláziu. ESR, ak sa meria na vylúčenie iných ochorení (napríklad juvenilná reumatoidná artritída spôsobujúca bolesť v rukách a nohách), je nízka. Náhodným nálezom pri röntgenovom vyšetrení kostí môže byť detekcia rozšírených diplopických priestorov v kostiach lebky so štruktúrou „slnečného lúča“. V tubulárnych kostiach sa často zisťuje kortikálne stenčenie, nerovnomerná hustota a nové kostné formácie v miechovom kanáli.

Homozygotný stav sa odlišuje od iných kosáčikovitých hemoglobinopatií detekciou iba HbS s variabilným množstvom HbF pri elektroforéze. Heterozygotná forma sa určuje detekciou väčšieho množstva HbA ako HbS pri elektroforéze. HbS sa musí odlíšiť od iných hemoglobínov s podobným elektroforetickým vzorom identifikáciou patognomonickej morfológie erytrocytov. Diagnóza je dôležitá pre následné genetické štúdie. Citlivosť prenatálnej diagnostiky sa dá výrazne zlepšiť pomocou PCR technológie.

U pacientov so kosáčikovitou anémiou počas exacerbácie s bolesťou, horúčkou a príznakmi infekcie by sa mala zvážiť aplastická kríza a mal by sa vykonať počet hemoglobínu a retikulocytov. U pacientov s bolesťou na hrudníku a ťažkosťami s dýchaním by sa mal zvážiť akútny hrudný syndróm a pľúcna embólia; mal by sa vykonať RTG hrudníka a arteriálna oxygenácia. Hypoxémia alebo infiltráty na RTG hrudníka naznačujú akútny „hrudný“ syndróm alebo pneumóniu. Hypoxémia bez pľúcnych infiltrátov by mala viesť k zváženiu pľúcnej embólie. U pacientov s horúčkou, infekciou alebo akútnym hrudným syndrómom by sa mali vykonať kultivácie a ďalšie vhodné diagnostické testy. Nevysvetliteľná hematúria, a to aj u pacientov, u ktorých nie je podozrenie na kosáčikovitú anémiu, by sa mala zvážiť ako príčina kosáčikovitej anémie.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Liečba kosáčikovitá anémia

Neexistujú účinné lieky na liečbu kosáčikovitej anémie a splenektómia je tiež neúčinná. Pri komplikáciách sa používa symptomatická liečba. Počas kríz sa predpisujú analgetiká, prípadne opioidy. Kontinuálne intravenózne podávanie morfínu je účinná a bezpečná metóda; zároveň sa treba vyhnúť meperidínu. Hoci dehydratácia prispieva k rozvoju ochorenia a môže spôsobiť krízu, účinnosť hyperhydratácie je tiež nejasná. Hlavným pilierom terapie je však udržiavanie normálneho intravaskulárneho objemu. Počas kríz môže bolesť a horúčka trvať až 5 dní.

Indikácie na hospitalizáciu sú podozrenie na závažnú (vrátane systémovej) infekciu, aplastická kríza, akútny „hrudný“ syndróm, pretrvávajúca bolesť alebo potreba krvných transfúzií. Pacienti s podozrením na závažnú bakteriálnu infekciu alebo akútny „hrudný“ syndróm vyžadujú okamžité podanie širokospektrálnych antibiotík.

Pri kosáčikovitej anémii je indikovaná transfúzna terapia, ale vo väčšine prípadov je jej účinnosť nízka. Dlhodobá transfúzna terapia sa však používa na prevenciu opakovanej mozgovej trombózy, najmä u detí mladších ako 18 rokov. Transfúzie sú indikované aj pri hladine hemoglobínu nižšej ako 50 g/l. Medzi špeciálne indikácie patrí potreba obnovenia objemu krvi (napr. akútna sekvestrácia sleziny), aplastické krízy, kardiopulmonálny syndróm (napr. zlyhanie srdcového výdaja, hypoxia s PO2 _< 65 mmHg), pred operáciou, priapizmus, život ohrozujúce stavy, ktoré možno zlepšiť zvýšením okysličenia tkanív (napr. sepsa, závažné infekcie, akútny hrudný syndróm, mozgová príhoda, akútna ischémia orgánov). Transfúzna terapia je neúčinná pri nekomplikovaných bolestivých krízach, ale môže prerušiť cyklus, ak je nástup bolestivej krízy bezprostredný. Transfúzie môžu byť indikované počas tehotenstva.

Čiastočné substitučné transfúzie sa zvyčajne uprednostňujú pred konvenčnými transfúziami, ak sú potrebné dlhodobé, viacnásobné transfúzie. Čiastočné substitučné transfúzie minimalizujú akumuláciu železa alebo zvýšenie viskozity krvi. U dospelých sa vykonávajú nasledovne: flebotómiou sa oddelí 500 ml, infúziou sa podá 300 ml fyziologického roztoku, ďalších 500 ml sa oddelí flebotómiou a potom sa podá 4 až 5 jednotiek koncentrovaných červených krviniek. Hematokrit by sa mal udržiavať pod 46 % a HbS pod 60 %.

Dlhodobá liečba vyžaduje očkovanie proti pneumokokovým, Haemophilus influenzae a meningokokovým infekciám, včasnú diagnostiku a liečbu závažných bakteriálnych infekcií a profylaktické antibiotiká vrátane dlhodobej profylaxie perorálnym penicilínom od 4 mesiacov do 6 rokov veku, čo znižuje úmrtnosť, najmä v detstve.

Často sa predpisuje kyselina listová perorálne v dávke 1 mg/deň. Hydroxyurea zvyšuje hladinu fetálneho hemoglobínu, a tým znižuje kosáčikovitú formu, znižuje výskyt bolestivých kríz (o 50 %) a znižuje výskyt akútneho „hrudného“ syndrómu a potrebu transfúzií. Dávka hydroxyurey sa mení a upravuje sa tak, aby sa zvýšili hladiny HbF. Hydroxyurea môže byť účinnejšia v kombinácii s erytropoetínom (napr. 40 000 – 60 000 U týždenne).

Transplantácia kmeňových buniek dokáže vyliečiť malý počet pacientov, ale úmrtnosť pri tejto liečebnej metóde je 5 – 10 %, takže táto metóda nenašla široké uplatnenie. Génová terapia môže mať dobré vyhliadky.

Predpoveď

Priemerná dĺžka života homozygotných pacientov trvalo presahuje 50 rokov. Najčastejšími príčinami úmrtí sú akútny „hrudný“ syndróm, interkurentné infekcie, pľúcna embólia, infarkty životne dôležitých orgánov a zlyhanie obličiek.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]