Antiepileptické lieky

Hydantoíny

Hydantoíny sa vyznačujú prítomnosťou fenolového kruhu spojeného s päťčlenným kruhom pozostávajúcim zo striedajúcich sa keto a nitro skupín v štyroch rohoch. Substitúcia bočných reťazcov pripojených k atómu dusíka tvoriacemu piaty roh (umiestnený medzi dvoma keto skupinami) má významný vplyv na farmakologickú aktivitu zlúčeniny. Okrem fenytoínu sa ako antiepileptiká používajú tri ďalšie hydantoíny. Prvý z nich, 5-etyl-5-fenylhydantoín, sa objavil pred fenytoínom. Jeho antikonvulzívne a sedatívne účinky sa využívajú pri liečbe extrapyramídových porúch. Vysoký výskyt liekovej alergie však obmedzuje jeho použitie.

Fenytoín

Fenytoín bol zavedený do klinickej praxe v roku 1938 ako prvé nesedatívne antiepileptikum. Jeho antikonvulzívny účinok bol potvrdený u experimentálnych zvierat s použitím modelu maximálneho elektrošoku. Fenytoín zostáva najpoužívanejším liekom v Spojených štátoch na liečbu parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov.

Fenytoín má v CNS niekoľko bodov uplatnenia. Konečným účinkom je obmedzenie šírenia epileptickej aktivity z miesta jej primárneho vzniku v mozgovej kôre a zníženie maximálnej epileptickej aktivity. Schopnosť fenytoínu blokovať záchvaty u experimentálnych zvierat počas maximálneho elektrického šoku nám umožňuje predpovedať jeho účinnosť pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch. Zároveň fenytoín nie je schopný blokovať záchvaty spôsobené pentyléntetrazolom, čo koreluje s jeho neúčinnosťou pri absenciách.

Fenytoín blokuje rozvoj posttetanickej potenciácie, teda zvýšenie aktivity neuronálnych systémov po vysokofrekvenčnej stimulácii. Posttetanická potenciácia súvisí s procesmi neuronálnej plasticity, ktoré sú dôležitou vlastnosťou týchto buniek; môže sa však podieľať aj na amplifikácii a šírení epileptických výbojov. Predpokladá sa, že fenytoín blokuje posttetanickú potenciáciu tým, že bráni vstupu vápnikových iónov do neurónu alebo zvyšuje refraktérnu periódu neuronálnych sodíkových kanálov. Zdá sa, že tento účinok je kľúčový pre účinok fenytoínu, pretože sa preukázalo, že zmierňuje dlhotrvajúce vysokofrekvenčné výboje v niekoľkých neuronálnych systémoch.

Hoci fenytoín neovplyvňuje amplitúdu ani konfiguráciu jednotlivých akčných potenciálov, znižuje rýchlosť, akou neuróny generujú akčné potenciály v reakcii na krátke obdobia depolarizačnej stimulácie. Tento účinok je spôsobený blokádou sodíkových kanálov v neurónoch, vyskytuje sa iba v depolarizovaných bunkách a je blokovaný hyperpolarizáciou. Mechanizmus účinku fenytoínu teda pravdepodobne zahŕňa stabilizáciu neaktívneho stavu neuronálnych sodíkových kanálov. Tento účinok závisí od aktivity bunky a nepozoruje sa v neurónoch, ktoré nie sú klasifikované ako rýchlo sa vybíjajúce.

Fenytoín tiež inhibuje synaptický prenos inhibíciou uvoľňovania niektorých neurotransmiterov, pravdepodobne blokovaním vápnikových kanálov typu L v presynaptických nervových zakončeniach. Pri terapeutických koncentráciách fenytoín ovplyvňuje aj regulačné systémy vápnika v mozgových bunkách, ktoré využívajú kalmodulín.

Fenytoín zostáva populárnym liekom na liečbu parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov, a to aj napriek tomu, že spôsobuje rôzne vedľajšie účinky, ktoré možno rozdeliť na dávkovo závislé, idiosynkratické a chronické.

Toxické účinky závislé od dávky sú spojené predovšetkým s účinkom fenytoínu na centrálny nervový systém a pravdepodobne sa vysvetľujú jeho schopnosťou blokovať rýchlo sa vybíjajúce neuróny. Mnohé bunky v mozgu sa normálne vybíjajú v rýchlych výbuchoch impulzov, a preto sú citlivé na účinok fenytoínu pri jeho terapeutickej koncentrácii v krvi. Vestibulárne jadrá, ktoré reagujú na rýchle zmeny rovnováhy a držania tela, predstavujú príklad takéhoto systému. Pôsobenie fenytoínu na tieto bunky môže vysvetliť rozvoj ataxie. Keďže okulomotorické centrá v mostíku tiež pozostávajú z rýchlo sa vybíjajúcich neurónov, ktoré udržiavajú excentrický smer pohľadu proti odporu elastických síl očnic, oslabenie rýchlych výbojov v tomto systéme vedie k vzniku nystagmu. Ospalosť, zmätenosť a závraty sú ďalšími vedľajšími účinkami fenytoínu závislými od dávky. Tieto vedľajšie účinky sa môžu pozorovať pri terapeutických koncentráciách lieku v krvi (10 – 20 μg/ml) a dokonca aj pri nižších koncentráciách (u pacientov precitlivených na tieto vedľajšie účinky alebo užívajúcich viacero liekov súčasne). Ataxia, dyzartria, ospalosť, zmätenosť a nystagmus sa vyskytujú častejšie, ak sa koncentrácia lieku v krvi zvýši na 20 – 40 μg/ml. Veľmi vysoké koncentrácie v krvi (zvyčajne nad 40 μg/ml) spôsobujú ťažkú encefalopatiu s rozvojom oftalmoplégie, niekedy až komatózneho vedomia.

Extrapyramídové komplikácie pri užívaní fenytoínu sú menej časté, hoci môžu byť závažné. Môžu mať formu dystónie, choreoatetózy, tremoru alebo asterixy. Takéto účinky môžu byť buď idiosynkratické, alebo závislé od dávky, pretože zníženie dávky niekedy vedie k regresii hyperkinézy.

Účinky fenytoínu na kognitívne funkcie si získali osobitnú pozornosť. Hoci sa všeobecne uznáva, že zhoršuje kognitívne funkcie v menšej miere ako barbituráty, existuje nezhoda v tom, či zhoršuje kognitívne funkcie vo väčšej miere ako karbamazepín. Hoci počiatočné údaje svedčili v prospech karbamazepínu, následná analýza ukázala, že pri porovnateľných koncentráciách v krvi tieto dva lieky zhoršujú kognitívne funkcie v podobnej miere.

Keďže fenytoín ovplyvňuje atrioventrikulárne vedenie a ventrikulárnu automatiku, rýchle parenterálne podanie môže spôsobiť srdcovú arytmiu a hypotenziu, hoci niektoré z týchto účinkov nepochybne súvisia s účinkom propylénglykolu, ktorý slúži ako rozpúšťadlo. Hoci sú účinky závislé od dávky na gastrointestinálny trakt zriedkavé, niektorí pacienti počas užívania lieku pociťujú nevoľnosť, vracanie, epigastrické ťažkosti a úbytok alebo priberanie na váhe.

Najvýraznejšou idiosynkratickou reakciou na fenytoín je alergia, ktorá sa zvyčajne prejavuje ako vyrážka podobná osýpkam. Medzi závažnejšie kožné komplikácie lieku patrí exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza s výskytom 1 z 10 000 až 50 000. Horúčka, artralgia, lymfadenopatia a syndróm podobný chrípke sa môžu vyskytnúť samostatne alebo v kombinácii s vyrážkou. Lymfadenopatia môže byť dostatočne závažná na to, aby vzbudila podozrenie na lymfóm.

Fenytoín sa metabolizuje v pečeni a hepatotoxicita sa môže vyskytnúť pri akútnom aj chronickom podávaní. Mierne zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) sa vyskytuje približne u 10 % pacientov. Hoci sú príznaky cholestázy s miernym zvýšením alkalickej fosfatázy bežné, zvýšenie sérového bilirubínu je relatívne zriedkavé. Indukcia enzýmu cytochrómu P450 gama-glutamyltranspeptidázy sa môže vyskytnúť pri subakútnom alebo chronickom podávaní fenytoínu, ale neznamená to poškodenie pečene. Rozhodnutie o ukončení liečby fenytoínom by sa malo urobiť na základe klinického obrazu a sériových testov funkcie pečene, a nie na základe jedného merania enzýmu.

Nežiaduce hematologické reakcie pri užívaní fenytoínu sú relatívne zriedkavé, ale môžu byť dosť závažné a dokonca fatálne. Medzi tieto komplikácie patrí leukopénia, trombocytopénia, agranulocytóza, diseminovaná intravaskulárna koagulácia a izolovaná aplázia červených krviniek. Pri dlhodobom užívaní fenytoínu sa niekedy vyskytujú makrocytóza a megaloblastická anémia; tieto sa po podaní kyseliny listovej zmierňujú. Fenytoín môže tiež spôsobiť imunologické zmeny charakteristické pre lupusový syndróm so zvýšenými hladinami antinukleárnych protilátok, ako aj intersticiálnu nefritídu, polyarteritídu nodosa a ďalšie prejavy imunitnej dysfunkcie. Zriedkavo fenytoín znižuje hladinu imunoglobulínov v sére.

Potenciál chronickej toxicity obmedzuje použitie fenytoínu, pričom najznepokojujúcejšie sú kozmetické defekty. Fenytoín spôsobuje proliferáciu podkožného tkaniva, čo má za následok zhrubnutie kože nad koreňom nosa, zhrubnutie tvárových čŕt, hyperpláziu ďasien (ktorej korekcia si niekedy vyžaduje ortodontickú chirurgiu) a rast ochlpenia na tvári a trupe. Hyperplázia ďasien sa vyskytuje u 25 – 50 % pacientov, najmä so zlou ústnou hygienou, hoci tento kozmetický defekt je výraznejší u žien a detí. Proliferácia spojivového tkaniva občas spôsobuje Dupuytrenovu kontraktúru, Peyronieho chorobu a pľúcnu fibrózu.

Fenytoín môže tiež spôsobiť polyneuropatiu, ktorá sa zvyčajne prejavuje stratou Achillových reflexov a miernym spomalením vedenia vzrušenia pozdĺž periférnych nervových vlákien. Klinicky významná neuropatia s rozvojom slabosti a senzorických porúch sa pri užívaní fenytoínu vyskytuje zriedkavo.

Pri dlhodobom užívaní fenytoínu sa môže vyvinúť stav podobný krivici v dôsledku zhoršenej premeny prekurzorov vitamínu D na metabolicky aktívnu formu. Hoci takmer polovica pacientov užívajúcich fenytoín niekoľko rokov vyvinie významné zmeny v hustote kostí a hladinách 25-hydroxycholekalciferolu v sére, zlomeniny kostí alebo osalgia sú mimoriadne zriedkavé. Napriek tomu niektorí lekári odporúčajú užívať vitamín D súbežne s fenytoínom.

Pri dlhodobom užívaní fenytoínu je funkcia endokrinného systému často narušená, pretože liek sa intenzívne viaže na sérové bielkoviny, čím zvyšuje klírens hormónov štítnej žľazy. Hoci väčšina pacientov je euthyroidná a má normálne hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi, u niektorých sa vyvinie hypotyreóza. Fenytoín môže tiež zhoršiť sekréciu inzulínu u pacientov s predispozíciou na diabetes mellitus a v extrémnych prípadoch môže vyvolať rozvoj hyperglykémie. Fenytoín môže tiež zvýšiť koncentráciu ACTH a kortizolu v krvi, znížiť uvoľňovanie antidiuretického hormónu, zvýšiť sekréciu luteinizačného hormónu a zvýšiť metabolizmus testosterónu a estradiolu. Tieto účinky, ako aj vplyv na epileptiformné výboje, môžu ovplyvniť fyziologické procesy, ktoré sú základom sexuálnej aktivity.

Pri dlhodobej liečbe fenytoínom je bežná cerebelárna atrofia s poklesom Purkyňových buniek. Či je táto atrofia spôsobená záchvatmi alebo samotným liekom, je predmetom širokej diskusie. Zdá sa, že k nej prispievajú oba faktory, pretože sa preukázalo, že liek pri dlhodobom podávaní spôsobuje cerebelárnu atrofiu u zdravých psov. Klinický význam tohto javu zostáva nejasný.

Fetálny hydantoínový syndróm má polymorfné prejavy: rázštep pery, rázštep podnebia, hypertelorizmus, defekty predsieňového a komorového septa, vývojové anomálie kostry a CNS, hypospádie, črevné malformácie, oneskorenie vývoja, hypoplázia prstov a kožného vzoru prstov, mentálna retardácia. Tento syndróm sa správnejšie nazýva fetálny antikonvulzívny syndróm, pretože mnoho novorodencov, ktorí ním trpia, bolo in utero vystavených množstvu antiepileptík.

Fenytoín je dostupný ako voľná kyselina alebo sodná soľ. Najbežnejšie používaná forma, Dilantin, je dostupná vo forme kapsúl obsahujúcich 30 a 100 mg fenytoínu sodného. Druhá uvedená dávka zodpovedá 92 mg voľnej kyseliny. Iné formy fenytoínu sodného, vrátane tabliet obsahujúcich 50 mg lieku (Dilantin Infatab) a generických foriem lieku, majú kratší polčas rozpadu ako bežný Dilantin. Fenytoín je dostupný aj ako perorálna suspenzia, pretože sa touto cestou dobre vstrebáva (polčas rozpadu je v tomto prípade približne 22 hodín). Viac ako 95 % absorbovaného fenytoínu sa metabolizuje v pečeni, najmä glukuronidáciou. Fenytoín sa metabolizuje primárne izoenzýmom CYP2C z rodiny enzýmov P450.

Terapeutická koncentrácia fenytoínu v krvi je zvyčajne 10 – 20 μg/ml. Dôležitou vlastnosťou metabolizmu fenytoínu je jeho nelineárna kinetika: pri zvyšovaní dávky perorálne užívaného lieku dochádza k lineárnemu nárastu sérovej koncentrácie lieku v relatívne úzkom rozmedzí, po ktorom aj mierne zvýšenie dávky vedie k prudkému zvýšeniu jeho hladiny v krvi. Tento jav je spôsobený tým, že pečeň prestáva metabolizovať fenytoín rýchlosťou úmernou jeho koncentrácii v sére (kinetika prvého rádu) a začína ho metabolizovať konštantnou rýchlosťou (kinetika nultého rádu). Hneď ako hladina lieku v krvi dosiahne dolnú hranicu terapeutického rozmedzia, dávka sa má ďalej zvyšovať raz týždenne maximálne o 30 mg, aby sa predišlo závažným prejavom intoxikácie.

Fenytoín sa vo veľkej miere viaže na sérové bielkoviny, najmä na albumín, pričom približne 10 % celkového liečiva zostáva voľného. Keďže hematoencefalickou bariérou prechádza iba neviazaný fenytoín, zmeny vo väzbe na sérové bielkoviny môžu ovplyvniť účinok lieku. Toto je obzvlášť dôležité v určitých situáciách, ako je hypoproteinémia spôsobená podvýživou alebo chronickým ochorením a zmeny hladín sérových bielkovín počas tehotenstva. Hoci celkové sérové koncentrácie fenytoínu počas tehotenstva klesajú, hladiny voľného fenytoínu môžu zostať nezmenené.

Fenytoín sa nachádza prakticky vo všetkých telesných tekutinách vrátane mozgovomiechového moku, slín (ktoré môžu slúžiť ako zdroj na meranie koncentrácie voľného fenytoínu), materského mlieka a žlče. Vďaka svojej vysokej rozpustnosti v lipidoch sa fenytoín koncentruje v mozgu a jeho koncentrácia v mozgu môže predstavovať 100 – 300 % celkovej sérovej koncentrácie.

Fenytoín interaguje s mnohými inými liekmi. Môže teda ovplyvniť absorpciu, väzbu na sérové bielkoviny, metabolizmus, farmakodynamiku iných liekov alebo byť ovplyvnený inými liekmi.

Interakcia medzi antiepileptikami je zložitá a variabilná. Napríklad fenobarbital indukuje pečeňové enzýmy, ktoré metabolizujú fenytoín, ale súčasne vytesňuje fenytoín z väzby na sérové bielkoviny a súťaží s ním o metabolizujúce enzýmy. V dôsledku toho sa pri súčasnom podávaní fenobarbitalu môže koncentrácia fenytoínu buď zvýšiť, alebo znížiť. Interakcia medzi fenytoínom a karbamazepínom alebo kyselinou valproovou je tiež variabilná, ale vo väčšine prípadov fenytoín zvyšuje metabolizmus iných liekov, čo si vyžaduje zvýšenie ich dávky. Naopak, karbamazepín inhibuje metabolizmus fenytoínu, čím zvyšuje jeho koncentráciu v sére. Interakcia medzi fenytoínom a primidónom je ešte zložitejšia. Fenytoín znižuje koncentráciu samotného primidónu v sére, ale zvyšuje koncentráciu jeho metabolitu, fenobarbitalu, v krvi. Zatiaľ čo felbamát a topiramát zvyšujú hladiny fenytoínu v sére, vigabatrín znižuje hladiny fenytoínu v krvi. Tieto zmeny sa zvyčajne vyskytujú v rozmedzí 10 – 30 %.

Fenytoín je indikovaný pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch vrátane status epilepticus. Tento zoznam zahŕňa fokálne motorické, fokálne senzorické, komplexné parciálne a sekundárne generalizované tonicko-klonické záchvaty. Fenytoín môže byť tiež užitočný pri liečbe primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov, ale zvyčajne je neúčinný pri absenciách, myoklonických a atonických záchvatoch. Pri status epilepticus sa fenytoín môže podávať intravenózne v nárazovej dávke 18 – 20 mg/kg. V tejto situácii je však výhodnejšie podávať fosfenoín, tiež v nárazovej dávke 18 – 20 mg/kg. V iných situáciách, keď sa terapeutická koncentrácia v krvi musí dosiahnuť do 24 hodín, sa liek predpisuje perorálne v nárazovej dávke 400 mg 3-krát denne. Riziko gastrointestinálnych nežiaducich účinkov, najmä u pacientov, ktorí neboli predtým liečení fenytoínom, zvyčajne obmedzuje jednorazovú perorálnu dávku na 500 mg. V menej naliehavých prípadoch sa liečba fenytoínom začína dávkou 300 mg/deň (alebo 3 – 5 mg/kg). Keďže polčas rozpadu lieku je 22 hodín, táto dávka zabezpečí rovnovážny stav v priebehu 5 – 7 dní. Hoci sa kapsuly Dilantinu môžu užívať jedenkrát denne, iné formy fenytoínu môžu vyžadovať dávkovanie dvakrát denne v závislosti od rozdielov v biologickej dostupnosti. Dávku fenytoínu je možné zvyšovať o 100 mg týždenne, kým sa nedosiahne terapeutický účinok alebo toxicita, alebo kým sa nedosiahne odporúčané terapeutické rozmedzie 10 – 20 mcg/ml. Po dosiahnutí terapeutického rozmedzia sa ďalšie zvyšovanie dávky vykonáva naraz o maximálne 30 mg, aby sa predišlo vstupu do nelineárnej časti metabolickej krivky a súvisiacemu riziku náhlych toxických účinkov. Kapsuly obsahujúce 50 mg látky pri jednorazovom užití zvyčajne nezabezpečujú udržanie terapeutickej koncentrácie lieku počas celého dňa. Suspenzia fenytoínu na perorálne podanie obsahuje 125 mg účinnej látky v 5-milimetrovej odmernej lyžičke a 0,6 % alkoholu. K dispozícii je aj suspenzia obsahujúca 30 mg liečiva v 5 ml. Keďže metabolizmus u detí je rýchlejší ako u dospelých, v tomto veku sa odporúča užívať liek dvakrát denne.

Pri intravenóznom podávaní sa fenytoín nemá miešať s glukózou, pretože to znižuje jeho rozpustnosť. Rýchlosť podávania by nemala prekročiť 50 mg za minútu. Počas a po podaní sa má monitorovať krvný tlak a srdcové vedenie, aby sa promptne reagovalo na poruchy srdcového vedenia alebo pokles krvného tlaku. Denné podávanie fenytoínu je možné počas desaťročí. Pri dlhodobom užívaní zostáva účinným a dobre tolerovaným liekom. Niektorí pacienti užívajú fenytoín už viac ako 50 rokov. Hoci liek zostáva vo všeobecnosti účinný, u niektorých jedincov sa pozorovala tachyfylaxia. Liek sa vysadzuje postupne počas 1 – 3 mesiacov, pokiaľ si vedľajšie účinky nevyžadujú rýchlejšie vysadenie lieku.

Liečba fenytoínom sa odporúča začať dávkou 3-7 mg/kg denne, najčastejšie 5 mg/kg/deň (u priemerného dospelého - 300 mg/deň). Táto dávka sa zvyčajne predpisuje v 1-2 dávkach. Na liečbu možno použiť kapsuly s dlhodobým účinkom obsahujúce 100 mg a 30 mg účinnej látky alebo suspenziu obsahujúcu 125 mg alebo 30 mg účinnej látky v 5 ml. Pri užívaní generík alebo krátkodobo pôsobiacich foriem sa má denná dávka predpisovať v 2-3 dávkach. Fenytoín na parenterálne podanie je dostupný ako roztok obsahujúci 50 mg/ml fenytoínu sodného v ampulkách alebo injekčných liekovkách s objemom 2 ml. Fenytoín sodný na parenterálne podanie sa nemá podávať intramuskulárne kvôli jeho dráždivému účinku na tkanivá.

Fosfenytoín

Fosfenytoín je fosfátový ester fenytoínu, ktorý je rozpustnejší vo vode ako pôvodná zlúčenina. Fosfenytoín sa rozkladá fosfatázami v pľúcach a cievach za vzniku fenytoínu s polčasom rozpadu 10 minút. Keďže fosfenytoín je rozpustnejší vo vodných roztokoch ako fenytoín, nevyžaduje na stabilizáciu roztoku prítomnosť propylénglykolu a etanolamínu ako fenytoín. Predpokladá sa, že niektoré vedľajšie účinky intravenózneho fenytoínu súvisia s týmito rozpúšťadlami.

Fosfenytoín spôsobuje v mieste vpichu menšiu bolesť a podráždenie ako intravenózny fenytoín. Okrem toho sa zdá, že fosfenytoín pri extravaskulárnej injekcii spôsobuje menej hypotenzie, abnormálnych srdcových rytmov a nekrózy tkaniva ako fenytoín. Tieto výhody sú podporené klinickými štúdiami a klinickými skúsenosťami.

Hoci je molekula fosfenytoínu o 50 % ťažšia ako fenytoín, dávky fenytoínu a fosfenytoínu sa považujú za ekvivalentné. Preto podanie 1000 mg fosfenytoínu povedie k rovnakej koncentrácii fenytoínu v sére ako podanie 1000 mg fenytoínu. Fosfenytoín sa môže bezpečne podávať rýchlosťou 150 mg za minútu, čo je trikrát rýchlejšie ako fenytoín. To umožňuje rýchlejšie podanie a priaznivejšie väzbové vlastnosti na bielkoviny, čo vedie k tomu, že hladiny voľného fenytoínu v krvi stúpajú rovnako rýchlo pri podávaní fosfenytoínu ako pri podávaní samotného fenytoínu. Fosfenytoín sa môže podávať aj intramuskulárne.

Vedľajšie účinky fosfenytoínu sú v podstate rovnaké ako vedľajšie účinky fenytoínu, ale zdajú sa byť menej závažné. Výnimkou je svrbenie tváre, trupu alebo genitálií spojené s rýchlym podaním fosfenytoínu, ktoré je pravdepodobne spôsobené tvorbou kyseliny mravčej počas metabolizmu. Ďalšími dôležitými problémami spojenými s používaním fosfenytoínu sú jeho vyššie náklady (v porovnaní s fenytoínom) a jeho obmedzená dostupnosť. Okrem toho existuje riziko zámeny: fenytoín sa môže zameniť s fosfenytoínom, čo môže viesť k príliš rýchlemu a potenciálne nebezpečnému intravenóznemu podaniu fenytoínu.

Etotoín

Etotoín sa používa od roku 1956. Zvyčajne sa používa v situáciách, keď bol fenytoín účinný, ale jeho toxické účinky znemožnili ďalšie použitie. Etotoín takmer nikdy nespôsobuje kozmetické defekty a ataxiu spôsobuje v menšej miere ako fenytoín. Medzi nevýhody etotoínu patrí krátky polčas rozpadu, ktorý vyžaduje užívanie lieku 3-4-krát denne, a zrejme nižšia účinnosť ako fenytoín. Etotoín je dostupný v tabletách s hmotnosťou 250 a 500 mg. Jeho mechanizmus účinku je pravdepodobne podobný fenytoínu. Liečba sa začína dávkou 250 mg 4-krát denne (1 g/deň) alebo nahradením 100 mg fenytoínu 250-500 mg etotoínu denne. Dávku etotoínu je možné zvýšiť o 250-500 mg raz týždenne, kým sa nedosiahne účinok alebo sa neobjavia netolerovateľné vedľajšie účinky. Celková dávka môže dosiahnuť 2-3 g/deň. Terapeutická sérová koncentrácia je zvyčajne 15 – 45 mcg/ml. Etotoín spôsobuje rovnaké vedľajšie účinky ako fenytoín, ale ich pravdepodobnosť je nižšia. Jediným relatívne jedinečným vedľajším účinkom etotoínu je skreslenie vizuálneho vnímania, ktoré sa prejavuje ako zvýšený jas vnímaného svetla. Hyperplázia ďasien a kozmetické zmeny spôsobené fenytoínom môžu ustúpiť, keď sa fenytoín nahradí etotoínom.

Ďalším klinicky významným hydantoínom je mefenytoín, 3-metyl-5-etyl-5-fenylhydantoín. Terapeutický účinok dosahuje aktívny metabolit mefenytoínu, 5-fenylhylantoín, ktorý vzniká z mefenytoínu demetyláciou. Z hľadiska vlastností je mefenytoín podobný hydantoínom a barbiturátom a je účinný v modeli maximálneho elektrického šoku aj v modeli záchvatov pentylénhetrazolom u experimentálnych zvierat. Zavedený bol v roku 1945 a používa sa na liečbu parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov. Mefenytoín je dostupný v tabletách so 100 mg. Denná dávka sa pohybuje od 200 do 800 mg. Keďže aktívny metabolit mefenytoínu má eliminačný polčas približne 3 – 6 dní, predpisuje sa jedenkrát denne. Hoci je mefenytoín účinný pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch, nie je liekom prvej voľby kvôli toxicite. V porovnaní s fenytoínom je u mefenytoínu pravdepodobnejšie, že spôsobí vyrážku, lymfadenopatiu, horúčku, závažné a dokonca fatálne hematologické komplikácie.

Barbituráty

Fenobarbital, ktorý bol zavedený do klinickej praxe v roku 1912, zostal niekoľko desaťročí najpoužívanejším antiepileptikom. V súčasnosti je liekom voľby pri niektorých typoch záchvatov v krajinách, kde sú náklady a jednoduchosť podávania antiepileptík vysokou prioritou. V Spojených štátoch sa používanie fenobarbitalu znížilo kvôli jeho výrazným sedatívnym účinkom a negatívnym účinkom na kognitívne funkcie. Chemicky je fenobarbital kyselina 5-etyl-5-fenylbarbiturová. Vzhľadom na rozdiely vo fyzikálno-chemických vlastnostiach sa účinky rôznych barbiturátov značne líšia. Dlhodobo pôsobiace barbituráty (ako je fenobarbital) sú antiepileptiká, zatiaľ čo krátkodobo pôsobiace barbituráty (ako je tiopental a metohexital) sú relatívne neúčinné proti epileptickým záchvatom a môžu dokonca zvýšiť epileptiformnú aktivitu. Fenobarbital a primidón sú dva barbituráty najčastejšie používané pri liečbe epilepsie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

Fenobarbital je účinný v mnohých experimentálnych modeloch epilepsie vrátane modelov záchvatov s maximálnym elektrošokom a pentylénetetrazolom. Hoci štúdie na experimentálnych modeloch naznačujú, že fenobarbital má širšie spektrum účinku ako fenytoín a karbamazepín, klinicky je fenobarbital najužitočnejší pri rovnakých typoch záchvatov ako tieto lieky, a to pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch.

Fenobarbital zvyšuje inhibičné postsynaptické potenciály sprostredkované GABA receptormi zvýšením trvania otvárania chloridových kanálov receptorov v reakcii na GABA. Okrem zosilnenia inhibičných postsynaptických potenciálov fenobarbital oslabuje excitačnú odpoveď na glutamát v neuronálnej kultúre, blokuje rýchle neuronálne výboje (pravdepodobne pôsobením na ich sodíkové kanály) a v určitých situáciách blokuje vstup vápenatých iónov do neurónov.

Fenobarbital sa po perorálnom alebo intramuskulárnom podaní dobre vstrebáva. Terapeutické hladiny fenobarbitalu v krvi sa pohybujú od 5 do 40 μg/ml, ale najčastejšie sa pohybujú v rozmedzí od 10 do 30 μg/ml. Približne 45 % fenobarbitalu v krvi sa viaže na sérové bielkoviny, ale iba voľná frakcia (55 %) je schopná preniknúť do mozgu. Fenobarbital sa metabolizuje pečeňovým enzýmovým systémom cytochrómu P450. Hoci fenobarbital indukuje pečeňové mikrozomálne enzýmy, nevedie to k významnej autoindukcii. Významná časť (25 %) nezmeneného fenobarbitalu sa vylučuje obličkami; zvyšok sa metabolizuje v pečeni, prevažne sa premieňa na beta-hydroxyfenobarbital. Eliminácia fenobarbitalu a jeho metabolitov je lineárna, s polčasom rozpadu liečiva v rozmedzí od 72 do 120 hodín. U novorodencov môže byť polčas rozpadu až 150 hodín a postupne sa skracuje počas prvých rokov života. Vzhľadom na dlhý polčas rozpadu sa fenobarbital môže podávať jedenkrát denne a okrem zvyku neexistuje žiadny iný dôvod, prečo by sa mal užívať trikrát denne. Ak sa liečba nezačne úvodnou dávkou fenobarbitalu, na dosiahnutie rovnovážnych sérových koncentrácií lieku je potrebných niekoľko týždňov podávania.

Pridanie kyseliny valproovej rýchlo zvyšuje hladinu fenobarbitalu v krvi o 20 – 50 %, zatiaľ čo súčasné podávanie fenytoínu má variabilný vplyv na koncentráciu fenobarbitalu v krvi. Karbamazepín, topiramát a benzodiazpíny zvyčajne neovplyvňujú hladinu fenobarbitalu v krvi. Keďže fenobarbital indukuje pečeňové mikrozomálne enzýmy, metabolická transformácia iných antiepileptík sa po pridaní fenobarbitalu zrýchľuje. Hoci fenobarbital zvyšuje metabolizmus fenytoínu, hladina hydantoínu v sére sa nemusí zmeniť, pretože obe liečivá súťažia o rovnaké metabolické dráhy. Fenobarbital môže spôsobiť mierny pokles koncentrácie karbamazepínu v krvi, variabilné zmeny hladiny metabolitu 10,11-karbamazepín epoxidu a minimálny pokles koncentrácie kyseliny valproovej v krvi. Hladinu fenobarbitalu v krvi môže ovplyvniť množstvo liekov vrátane propoxyfénu a fenotiazínov, ktoré zvyšujú koncentráciu barbiturátu v krvi. Naproti tomu fenobarbital môže znižovať koncentráciu teofylínu, tetracyklínov, kumadínu, fenotiazínov a vitamínu D v krvi. Podobne ako fenytoín a karbamazepín, aj fenobarbital môže znižovať hladinu endogénnych estrogénov – to vedie k tomu, že nízke dávky perorálnej antikoncepcie môžu stratiť svoju účinnosť. V kombinácii s inými sedatívami a hypnotikami vrátane alkoholu a benzodiazepínov môže fenobarbital spôsobiť život ohrozujúcu respiračnú depresiu.

Fenobarbital sa používa na akútnu a chronickú liečbu parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov. Hoci je užitočný aj pri primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatoch, atonických záchvatoch, absenciách a myoklonických záchvatoch, jeho účinnosť je v týchto prípadoch variabilnejšia. Na dosiahnutie terapeutických hladín v krvi by denná dávka fenobarbitalu u dospelých mala byť 1 – 1,5 mg/kg; u detí 1,5 – 3,0 mg/kg. Pri status epilepticus sa fenobarbital môže podať intravenózne v nárazovej dávke 18 – 20 mg/kg rýchlosťou nepresahujúcou 100 mg/min. Ak sa nárazová dávka nepoužije, rovnovážne hladiny v krvi sa dosiahnu po mnohých týždňoch.

Fenobarbital je pri kontrole parciálnych záchvatov rovnako účinný ako fenytoín a karbamazepín a môže byť liekom voľby pri neonatálnych epileptických záchvatoch a febrilných záchvatoch u detí. V druhom prípade však fenobarbital často vedie k rozvoju hyperaktivity a ťažkostí s učením.

Jedným z hlavných vedľajších účinkov fenobarbitalu závislých od dávky je ospalosť. Sedatívny účinok je najvýraznejší v prvých 1-2 mesiacoch liečby. Pacienti užívajúci fenobarbital roky si často nevšimnú sedatívny účinok a únavu, kým sa liek postupne nevysadí. Ďalšie vedľajšie účinky spôsobené pôsobením lieku na centrálny nervový systém - ataxia, dyzartria, závraty, nystagmus, kognitívne poruchy - sú pomerne časté, najmä na pozadí vysokých koncentrácií lieku v krvi.

Deti a starší ľudia užívajúci fenobarbital niekedy pociťujú skôr paradoxnú hyperaktivitu ako sedáciu. Všetci pacienti môžu pri užívaní fenobarbitalu pociťovať určité depresívne príznaky, čo zvyšuje riziko samovražedného správania.

Medzi idiosynkratické nežiaduce účinky spojené s fenobarbitalom patrí precitlivenosť, vyrážka a menej časté hematologické a pečeňové komplikácie. U mužov užívajúcich fenobarbital sa môže vyskytnúť sexuálna dysfunkcia a u žien sa môže vyskytnúť znížené libido. Nekróza pečene, cholestáza a gastrointestinálne poruchy sú zriedkavé.

Zvýšenie aktivity pečeňových mikrozomálnych enzýmov vyvolané fenobarbitalom môže ovplyvniť metabolizmus vitamínu D, čo vedie k osteomalácii a môže spôsobiť nedostatok folátu a megaloblastickú anémiu. Okrem toho môže dlhodobé podávanie fenobarbitalu vyvolať proliferáciu spojivového tkaniva, hoci kozmetický defekt zvyčajne nie je taký viditeľný ako pri fenytoíne. Proliferácia spojivového tkaniva vyvolaná fenobarbitalom môže viesť k Dupuytrenovej kontraktúre ruky, Peyronieho chorobe, stuhnutému ramenu a difúznej bolesti kĺbov s palmárnou fibromatózou alebo bez nej (Ledderhouseov syndróm).

Fenobarbital má nepriaznivé účinky na kognitívne funkcie a tieto účinky môžu pretrvávať aj po vysadení lieku. Farwell (1990) zistil, že deti užívajúce fenobarbital mali IQ o 8,4 bodu nižšie ako kontrolná skupina a 6 mesiacov po vysadení lieku bolo IQ o 5,2 bodu nižšie ako kontrolná skupina.

Hoci Americká akadémia pôrodníkov a gynekológov odporúča fenobarbital na liečbu epilepsie počas tehotenstva, existuje len málo presvedčivých dôkazov o tom, že je v tejto situácii bezpečnejší ako väčšina iných antiepileptík. Užívanie fenobarbitalu počas tehotenstva sa spája s malformáciami plodu vrátane tracheoezofageálnych fistúl, hypoplázie tenkého čreva a pľúc, digitálnych anomálií, defektov ventrikulárneho septa, hypospádie, meningomyelokély, mentálnej retardácie a mikrocefálie. Neexistuje priamy dôkaz o tom, že tieto malformácie súvisia s užívaním fenobarbitalu; môžu byť pripísané iným súbežne podávaným antiepileptikám, samotnej epilepsii alebo iným základným zdravotným problémom.

Fenobarbital a iné látky, ktoré indukujú aktivitu pečeňových enzýmov (napr. fenytoín a karbamazepín), urýchľujú metabolizmus koagulačných faktorov vrátane protrombínu, čo vedie k hemoragickým komplikáciám u novorodenca. Týmto komplikáciám sa dá predísť predpísaním vitamínu K budúcej matke v dávke 10 mg perorálne jeden týždeň pred pôrodom. Keďže presný dátum pôrodu nemožno predpovedať, vitamín K sa má užívať po 8. mesiaci tehotenstva.

Fenobarbital je dostupný vo forme tabliet s hmotnosťou 15, 30, 60 a 100 mg. Pri užívaní fenobarbitalu je potrebná mimoriadna opatrnosť, pretože tablety s rôznou silou pacienti často vnímajú ako rovnakú „malú bielu tabletku“ a môžu si omylom predstaviť tabletu s inou silou. U dospelých sa liečba zvyčajne začína dávkou 90 – 120 mg denne (pokiaľ sa nepoužije nárazová dávka). Hoci sú tablety so 100 mg pohodlnejšie, je lepšie užiť 3 – 4 tablety s hmotnosťou 30 mg na začiatku liečby; to uľahčuje postupnú titráciu dávky. Tablety s hmotnosťou 15 mg môžu byť užitočné na jemnú titráciu dávky alebo na postupné vysadenie fenobarbitalu, ktoré môže trvať niekoľko mesiacov, pokiaľ si závažný vedľajší účinok nevyžaduje rýchlejšie vysadenie. Fenobarbital na intravenózne podanie je dostupný v niekoľkých silách. Intravenózne podávanie sa má vykonávať rýchlosťou nepresahujúcou 100 mg/min, pričom sa berie do úvahy možnosť respiračnej a srdcovej depresie. Niektoré parenterálne fenobarbitalové prípravky obsahujú propylénglykol, zložku, ktorá dráždi tkanivá.

Primidón

Je to 2-deoxy analóg fenobarbitalu. Je účinný proti epileptickým záchvatom, pravdepodobne vďaka svojim dvom aktívnym metabolitom - kyseline fenyletylmalónovej (PEMA) a fenobarbitalu. V experimentálnych podmienkach je primidón rovnako účinný ako fenobarbital v modeli záchvatov vyvolaných maximálnym elektrickým šokom, ale je menej účinný pri záchvatoch vyvolaných pentyléntetrazolom. Zároveň má výhodu oproti fenobarbitalu v modeloch myoklonickej epilepsie.

Primidón a FEMC sú relatívne krátkodobé zlúčeniny s polčasom rozpadu 5 – 15 hodín. Približne polovica dávky primidónu sa vylučuje v nezmenenej forme obličkami. Dosiahnutie rovnovážnych sérových koncentrácií fenobarbitalu zrejme zodpovedá nástupu terapeutického účinku primidónu. Primidón sa pri perorálnom podaní dobre vstrebáva. Približne 25 % sa viaže na sérové bielkoviny. Primidón má rovnaké liekové interakcie ako fenobarbital.

Primidón sa používa na liečbu parciálnych záchvatov, sekundárne generalizovaných záchvatov a občas aj myoklonických záchvatov. Hoci väčšina porovnávacích štúdií preukázala, že primidón je rovnako účinný ako fenobarbital, pacienti užívajúci primidón zo štúdie odstúpili častejšie ako tí, ktorí užívali fenobarbital, ako aj karbamazepín a fenytoín. Je to preto, že vedľajšie účinky (ospalosť, nevoľnosť, vracanie, závraty) sa pri primidóne vyskytujú výrazne častejšie, najmä počas prvého týždňa liečby. Pacienti, ktorí pokračovali v užívaní primidónu dlhšie ako 1 mesiac, zo štúdie odstúpili o nič častejšie ako tí, ktorí užívali iné lieky. Počas tohto obdobia sa medzi liekmi nezaznamenali žiadne významné rozdiely vo frekvencii vedľajších účinkov a účinnosti. Približne 63 % pacientov užívajúcich primidón malo po 1 roku liečby bez záchvatov v porovnaní s 58 % pacientov užívajúcich fenobarbital, 55 % pacientov užívajúcich karbamazepín a 48 % pacientov užívajúcich fenytoín.

Dôležitou črtou užívania primidónu je potreba pomalej titrácie dávky. Niektorí pacienti pociťujú po užití prvej dávky silnú ospalosť. Silná ospalosť môže pretrvávať niekoľko dní. V tejto súvislosti sa odporúča začať liečbu testovacou dávkou 50 mg. Ak pacient túto dávku toleruje, môže mu byť predpísaná ďalšia dávka - 125 mg, ktorá sa má užívať v noci počas 3-7 dní. Následne sa dávka zvyšuje o 125 mg každé 3-7 dni. Účinná dávka u dospelých je zvyčajne 250-500 mg 3-krát denne. Vzhľadom na krátky polčas eliminácie primidónu a jeho metabolitu FEMC sa odporúča užívať liek čiastočne počas dňa. V prípade nočných záchvatov sa môže celá denná dávka predpísať v noci. Pri tomto liečebnom režime bude hladina fenobarbitalu počas celého dňa konštantná.

Terapeutická hladina primidónu v krvi sa pohybuje od 4 do 15 mcg/ml, najčastejšie 12 mcg/ml. Vzhľadom na krátky polčas rozpadu sa koncentrácia primidónu môže počas dňa meniť. Niektorí lekári ignorujú hladinu primidónu v krvi a hodnotia iba rovnovážnu koncentráciu fenobarbitalu, ktorá vďaka svojmu dlhému polčasu rozpadu nezávisí od toho, koľko času uplynulo od užitia lieku do okamihu odberu krvi.

Vzhľadom na vysoké riziko záchvatov z vysadenia lieku sa má jeho užívanie vysadzovať s mimoriadnou opatrnosťou. Liek sa zvyčajne vysadzuje postupne počas niekoľkých mesiacov (s prechodom na tablety obsahujúce 125 mg a 50 mg), pokiaľ závažné vedľajšie účinky nevyžadujú rýchlejšie vysadenie.

Vedľajšie účinky primidónu sú rovnaké ako pri fenobarbitale. Patria sem ospalosť, ataxia, kognitívne poruchy, depresia, podráždenosť, hyperaktivita a gastrointestinálne poruchy. Idiosynkratické a chronické vedľajšie účinky sú identické s účinkami pozorovanými pri fenobarbitale.

Primidón je dostupný vo forme tabliet s dávkou 50, 125 a 250 mg a ako perorálna suspenzia (250 mg v 5 ml). Primidón nie je v Spojených štátoch dostupný parenterálne. Pacientom, ktorí nemôžu užívať primidón perorálne, sa môže ako dočasné opatrenie podať parenterálny fenobarbital. Pri prechode z jedného lieku na druhý treba mať na pamäti, že 250 mg primidónu zodpovedá približne 30 mg fenobarbitalu.

Iné barbituráty

Mefobarbital (metylfenobarbital) je indikovaný na liečbu parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov a prípadne primárne generalizovaných záchvatov. Zdá sa však, že je neúčinný pri absenčných záchvatoch.

Pri perorálnom podaní sa mefobarbital neabsorbuje tak úplne ako fenobarbital, preto by jeho dávka mala byť o 50 – 300 % vyššia ako dávka fenobarbitalu. Treba tiež vziať do úvahy, že existujú dve racemické formy tejto zlúčeniny, ktoré sa líšia absorpciou, účinnosťou a metabolizmom. Približne 66 % mefobarbitalu sa viaže na sérové bielkoviny s eliminačným polčasom približne 48 hodín pre viazané enantioméry. Mefobarbital sa metabolizuje v pečeni a jeho metabolity sa vylučujú močom. Väčšina lieku sa demetyluje v pečeni na fenobarbital, čo umožňuje meranie terapeutických hladín fenobarbitalu po dosiahnutí rovnováhy s mefobarbitalom. Hoci v dôsledku metabolizmu mefobarbitalu aromatickou hydroxyláciou vznikajú aj iné zlúčeniny, nie je známe, či prispievajú k terapeutickému účinku lieku. Terapeutická koncentrácia mefobarbitalu v krvi sa pohybuje od 0,5 do 2,0 μg/ml, ale koncentrácia fenobarbitalu v krvi sa považuje za spoľahlivejší ukazovateľ, ktorý lepšie koreluje s klinickým účinkom.

Mefobarbital má rovnaké indikácie a vedľajšie účinky ako fenobarbital. Hoci niektorí lekári sa domnievajú, že mefobarbital má v niektorých prípadoch menej výrazný sedatívny účinok ako fenobarbital, v klinických štúdiách sa to nepotvrdilo. Tak ako iné barbituráty, aj mefobarbital môže spôsobiť drogovú závislosť.

U dospelých je účinná dávka mefobarbitalu 400 – 600 mg/deň. Mefobarbital je dostupný v tabletách s hmotnosťou 32, 50 a 100 mg. Deťom do 5 rokov sa mefobarbital predpisuje v dávke 50 – 100 mg/deň, deťom nad 5 rokov v dávke 100 – 300 mg/deň. Liečba sa zvyčajne začína dávkou, ktorá predstavuje štvrtinu obvyklej účinnej dávky. Ak je liek dobre tolerovaný, dávka sa každý týždeň zvyšuje na terapeutickú dávku. Keďže trvanie účinku mefobarbitalu sa pohybuje od 10 do 16 hodín, zvyčajne sa predpisuje 3-krát denne.

V akútnych situáciách sa niekedy používajú aj iné barbituráty (ako napríklad pentobarbital alebo sekobarbital). Barbituráty, ktoré pôsobia kratšie ako fenobarbital, nie sú také účinné ako antiepileptiká a zriedkavo sa používajú na dlhodobú liečbu.

Karbamazepín

Liek voľby pri parciálnych a sekundárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatoch. Hoci je schopný potlačiť aj primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty, karbamazepín nie je účinný proti absenciám, myoklonickým a atonickým záchvatom. Hoci bol karbamazepín vyvinutý v 50. rokoch 20. storočia ako chemický analóg tricyklických antidepresív, chemicky je to iminostilbén. Karbamazepín bol spočiatku testovaný ako antidepresívum, potom pri syndrómoch bolesti spojených s depresiou a nakoniec pri neuralgii trojklanného nervu. Účinnosť lieku pri neuralgii trojklanného nervu slúžila ako základ pre testovanie jeho účinnosti pri epilepsii, ktorá sa tiež vyznačovala rýchlymi, nekontrolovanými neuronálnymi výbojmi.

Karbamazepín je účinný v modeli maximálneho elektrošoku, ale má malé využitie pri záchvatoch spôsobených pentyléntetrazolom. Je však účinnejší ako fenytoín pri blokovaní záchvatov vyvolaných aktiváciou amygdaly u experimentálnych zvierat. Keďže karbamazepín blokuje výbuchy rýchlych neuronálnych výbojov v hipokampálnych plátkoch, pravdepodobne blokuje sodíkové kanály v neurónoch, rovnako ako fenytoín. Predpokladá sa, že karbamazepín sa viaže na inaktivované sodíkové kanály, čím spomaľuje ich prechod do aktívneho stavu. Karbamazepín tiež ovplyvňuje reakciu neurónov na excitačné aminokyseliny, monoamíny, acetylcholín a adenozín. Blokáda presynaptických vlákien spôsobená účinkom na sodíkové kanály môže znížiť uvoľňovanie transmitera z nich a narušiť transport vápnika do neurónov.

Karbamazepín sa po perorálnom podaní pomaly a neúplne vstrebáva. Plazmatické koncentrácie dosahujú vrchol do 4 – 8 hodín po podaní, ale toto obdobie sa niekedy predĺži na 24 hodín, čo je obzvlášť dôležité pri predávkovaní karbamazepínom. Približne 80 % karbamazepínu sa viaže na plazmatické bielkoviny, pričom koncentrácia látky v mozgu je úmerná obsahu voľnej frakcie v krvi. Karbamazepín sa metabolizuje za vzniku niekoľkých zlúčenín, z ktorých najdôležitejšia je 10,11-epoxid, ktorý pravdepodobne prispieva k rozvoju terapeutických a toxických účinkov lieku. Súčasné podávanie iných látok zvyšuje podiel karbamazepínu – karbamazepínu premeneného na epoxid, čo môže vysvetľovať rozvoj toxického účinku aj na pozadí relatívne nízkej hladiny karbamazepínu v krvi. V prípade potreby je možné zmerať hladinu 10,11-epoxidu v krvi.

Terapeutické hladiny karbamazepínu v krvi sa pohybujú od 4 do 12 mcg/ml, hoci niektorí pacienti potrebujú vyššie hladiny oxkarbazepínu, 8 až 12 mcg/ml. Zvyčajne sa merajú celkové hladiny viazaných a neviazaných frakcií liečiva v krvi, ale koncentrácie neviazaného liečiva sa môžu merať samostatne. Epoxidový metabolit tvorí 10 – 25 % hladín karbamazepínu, ale tento pomer môže byť vyšší pri súbežnom podávaní iných liekov.

Karbamazepín indukuje pečeňové mikrozomálne enzýmy. Počas prvých niekoľkých týždňov liečby môže dôjsť k autoindukcii vlastného metabolizmu. Hlavnou metabolickou dráhou karbamazepínu aj 10,11-epoxidu je enzýmový systém CYP3A4.

Interakcia liekov s karbamazepínom je zložitá. Niektoré látky sú schopné meniť koncentráciu 10,11-epoxidu bez ovplyvnenia hladiny samotného karbamazepínu v krvi. Karbamazepín je schopný variabilne znižovať koncentráciu fenytoínu. Po pridaní karbamazepínu sa väčšia časť primidónu premieňa na fenobarbital. Karbamazepín tiež zvyšuje metabolický klírens kyseliny valproovej, čím znižuje jej rovnovážnu koncentráciu. Okrem toho karbamazepín znižuje hladinu benzodiazepínov a iných liekov v krvi vrátane fenotiazínov, fentanylu, tetracyklínu, cyklosporínu A, tricyklických antidepresív, kumadínu a perorálnych kontraceptív. Zrýchlenie metabolizmu perorálnych kontraceptív môže viesť k neočakávanému tehotenstvu u ženy užívajúcej antikoncepciu obsahujúcu menej ako 50 mcg etinylestradiolu.

Sérovú koncentráciu karbamazepínu ovplyvňuje množstvo ďalších liekov, z ktorých najvýznamnejšie sú erytromycín, propoxyfén, cimetidín, izoniazid, antidepresíva - selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu. Experimentálne antiepileptikum stiripentol významne inhibuje klírens karbamazepínu a 10,11-epoxidu, čo spôsobuje zvýšenie koncentrácie karbamazepínu v krvi. Podobný účinok sa pozoroval pri súčasnom podávaní kyseliny valproovej a acetazolamidu s karbamazepínom. Lieky, ktoré indukujú pečeňové mikrozomálne enzýmy (napríklad fenytoín, fenobarbital, primidón a felbamát), zvyšujú metabolizmus karbamazepínu a znižujú jeho koncentráciu v plazme o 10 – 30 %.

Karbamazepín je účinný pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch a je jedným z liekov voľby pri týchto stavoch. V rozsiahlej klinickej štúdii porovnávajúcej účinnosť rôznych antiepileptík karbamazepín poskytol úplnú úľavu od záchvatov u výrazne vyššieho podielu pacientov ako iné lieky. Hoci karbamazepín má vplyv aj na primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty, zriedkavo je účinný pri absenciách a myoklonických záchvatoch. Je tiež relatívne neúčinný pri febrilných záchvatoch. V Spojených štátoch je karbamazepín oficiálne schválený na použitie u detí starších ako 6 rokov, ale používa sa aj na liečbu parciálnych záchvatov u mladších detí.

Terapeutická dávka karbamazepínu sa má dosahovať pomaly kvôli riziku gastrointestinálnych a CNS vedľajších účinkov. Počiatočná dávka je zvyčajne 100 mg 3-krát denne, potom sa zvyšuje o 100 – 200 mg každé 3 – 7 dni až do dávky 400 mg 3-krát denne (1 200 mg/deň). Hoci sa niekedy odporúča zvýšenie dávky na 1 600 mg/deň alebo aj vyššie, tieto vyššie dávky zvyčajne používajú len skúsení lekári v rezistentných prípadoch. Postupné zvyšovanie dávky karbamazepínu môže byť potrebné počas prvých niekoľkých týždňov kvôli hepatálnej autoindukcii. Liek sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s inými antiepileptikami.

Karbamazepín sa obzvlášť často kombinuje s fenytoínom (hoci to často vedie k ťažkej ataxii), kyselinou valtroovou, gabapentínom, lamotrigínom a niekedy aj fenobarbitalom.

Hoci samotný karbamazepín zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky, môže spôsobiť rovnaké idiosynkratické, od dávky závislé a chronické vedľajšie účinky ako iné antiepileptiká. Najzávažnejším idiosynkratickým účinkom karbamazepínu je reakcia z precitlivenosti s kožnými vyrážkami, najčastejšie vo forme makulopapulárnej vyrážky. Menej časté sú multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm a epidermálna nekrolýza. Pri liečbe karbamazepínom sa občas vyskytujú lymfadenopatia, syndróm podobný vaskulitíde vrátane klinického obrazu lupusu a nefritída. Hematologické vedľajšie účinky sú pomerne závažné a vyskytujú sa u 5 – 10 % pacientov. Spočívajú v znížení počtu granulocytov a leukocytov (niekedy až 2 000 – 4 000 v 1 mm3 ⁾. Okrem toho sa môže znížiť aj počet krvných doštičiek. Takéto zmeny v krvi sú zvyčajne prechodné a ustúpia počas prvých týždňov liečby. Reagujú na zníženie dávky karbamazepínu a závisia od rýchlosti titrácie dávky. Aplastická anémia sa vyskytuje s frekvenciou 1:50 000 – 200 000 a je veľmi zriedkavým vedľajším účinkom, ktorý by sa mal odlišovať od bežnejšej prechodnej leukopénie.

Akútne vedľajšie účinky karbamazepínu súvisia najmä s jeho nežiaducimi účinkami na gastrointestinálny trakt a centrálny nervový systém. Patria sem nevoľnosť, hnačka, ataxia, závraty, dvojité videnie, ospalosť a kognitívne poruchy. Všetky tieto účinky možno minimalizovať pomalým zvyšovaním dávky. Dvojité videnie je veľmi častým, hoci nie ojedinelým, vedľajším účinkom karbamazepínu. Okrem toho má karbamazepín výrazný anticholinergný účinok, ktorý spôsobuje sucho v ústach, znížené slzenie, tachykardiu, retenciu moču a zápchu. Starší pacienti sú na tieto vedľajšie účinky obzvlášť citliví.

Hoci zvýšené pečeňové enzýmy sú pri karbamazepíne bežné, hepatotoxicita je zriedkavá. Takáto toxicita sa môže prejaviť ako alergická granulomatózna hepatitída s cholestázou alebo priama toxická hepatitída s nekrózou pečene bez cholestázy. Táto komplikácia sa zvyčajne vyskytuje v priebehu prvého mesiaca liečby. Karbamazepín tiež zvyšuje sekréciu antidiuretického hormónu, čo vedie k zníženiu koncentrácie sodíka v krvi.

Pacientom užívajúcim karbamazepín sa odporúča, aby si pravidelne robili klinické krvné testy. Vzhľadom na skoré hlásenia o možnej leukopénii sa v počiatočných odporúčaniach navrhovalo častejšie krvné testy; v súčasnosti sa odporúčajú menej časté krvné testy v závislosti od individuálnej situácie. Navrhovaný režim zahŕňa testovanie pred predpísaním lieku po 1 a 3 mesiacoch a potom podľa potreby. Krvné testy zahŕňajú klinický krvný test s počtom krvných doštičiek, koncentráciou sodíka, pečeňovými enzýmami a celkovým karbamazepínom v krvi.

Karbamazepín môže spôsobiť subklinickú alebo menej často klinicky zjavnú polyneuropatiu. U niektorých pacientov sa vyvinie chronická dysfunkcia štítnej žľazy so zníženými hladinami zodpovedajúcich hormónov a menej často s klinickými príznakmi hypotyreózy. Pri dlhodobom užívaní karbamazepín zvyšuje hladiny voľného kortizolu a znižuje luteinizačný hormón a voľné pohlavné hormóny, čo môže vysvetľovať rozvoj sexuálnej dysfunkcie pri užívaní lieku. Karbamazepín znehodnocuje perorálne kontraceptíva s nízkym obsahom hormónov a mení metabolizmus vitamínu D (hoci existuje len niekoľko hlásení o klinicky zjavnej osteomalácii spôsobenej karbamazepínom). Karbamazepín môže zhoršiť vedenie srdcových vzruchov, a to pri akútnom aj chronickom podávaní. Poruchy srdcového rytmu sa môžu prejaviť sínusovou tachykardiou (prejavom cholinolytického účinku), bradyarytmiou alebo blokádou srdcového vodivého systému. Srdcové poruchy sú častejšie u starších pacientov alebo ľudí so srdcovými chorobami.

Rozsah, v akom karbamazepín zhoršuje kognitívne funkcie, nebol jasne definovaný. Všeobecne sa uznáva, že karbamazepín má menej nežiaducich účinkov na kognitívne funkcie ako barbituráty a benzodiazepíny. Hoci skoršie štúdie naznačovali, že karbamazepín zhoršuje kognitívne funkcie v menšej miere ako fenytoín, následné analýzy týchto výsledkov ukázali, že účinky oboch liekov na kognitívne funkcie sú porovnateľné. Pri akútnom a chronickom podávaní karbamazepínu sa môže vyskytnúť aj encefalopatia, delírium a paranoidná psychóza.

Karbamazepín je teratogénny liek, ktorý niekedy spôsobuje takzvané menšie malformácie, pozostávajúce z malformácií tváre a prstov. Tieto majú tendenciu ustúpiť v prvých rokoch života. Spinálna dysrafia sa vyskytuje u maximálne 1 % detí narodených matkám, ktoré užívali karbamazepín. Hoci podávanie kyseliny listovej (0,4 – 1,0 mg) môže zabrániť teratogénnemu účinku karbamazepínu na vývoj chrbtice plodu, tento účinok nebol potvrdený v kontrolovaných klinických štúdiách.

Karbamazepín je v Spojených štátoch dostupný vo forme žuvacích tabliet s obsahom 100 mg, tabliet s obsahom 200 mg a suspenzie obsahujúcej 100 mg v 5 ml. Nedávno boli zavedené kapsuly s predĺženým uvoľňovaním karbamazepínu, ktoré sa môžu užívať dvakrát denne. Obsahujú 100, 200 a 400 mg. Iné perorálne formy karbamazepínu sa majú podávať 3 až 4-krát denne. Odporúča sa začať liečbu dávkou 100 mg 3-krát denne, potom sa denná dávka zvyšuje o 100 až 200 mg každé 3 až 7 dní, ak je dobre tolerovaná, až na 1200 mg v 3 dávkach. Dávku je možné zvýšiť na 1600 mg/deň alebo viac, ale iba v špeciálnych prípadoch a špecialistami so skúsenosťami s používaním tejto zlúčeniny. Hoci bola vyvinutá klinická forma karbamazepínu na parenterálne podanie, v súčasnosti sa v klinickej praxi nepoužíva.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oxkarbazepín

Štrukturálne podobný karbamazepínu. Keto skupina obsiahnutá v molekule tejto látky zabraňuje metabolizácii karbamazepínu za vzniku 10,11-epoxidu, čo znižuje riziko vedľajších účinkov. Klinické štúdie preukázali, že oxkarbazepín je účinný a relatívne bezpečný liek, ktorý možno predpisovať pacientom s intoleranciou na karbamazepín. Hoci vedľajšie účinky oxkarbazepínu sú vo všeobecnosti podobné ako pri karbamazepíne, vyskytujú sa menej často. Výnimkou je hyponatrémia, ktorá sa pri oxkarbazepíne vyskytuje častejšie ako pri karbamazepíne.

Nedávna predoperačná štúdia u hospitalizovaných pacientov ukázala, že oxkarbazepín predĺžil čas do štvrtého záchvatu v porovnaní s placebom. Liek je schválený na použitie v Európe aj v Spojených štátoch.

Kyselina valproová (valproát) je kyselina 2-propylvalérová, analóg mastnej kyseliny s terminálnou karboxylovou skupinou. Antiepileptické vlastnosti kyseliny valproovej boli objavené náhodou. Spočiatku sa látka používala ako rozpúšťadlo pre zlúčeniny s údajným antiepileptickým účinkom. Keď sa všetky testované lieky ukázali ako účinné, čo bolo nemožné, výskumníci dôvodne predpokladali, že účinnou látkou je v skutočnosti rozpúšťadlo. Prvé klinické skúšky kyseliny valproovej sa uskutočnili vo Francúzsku v roku 1964. Vo Francúzsku sa liek dostal na farmakologický trh v roku 1967 a v Spojených štátoch sa začal používať od roku 1978. Špeciálna lieková forma v enterosolventnom obale, divalproex sodný, sa v praxi používa od roku 1983 a od roku 1990 je liek dostupný pre deti vo forme kapsúl s mikrogranulami. Relatívne nedávno sa objavila aj forma na intravenózne podanie.

Hoci sa v experimentálnych modeloch a na zvieratách preukázalo, že kyselina valproová je širokospektrálne antiepileptikum, ide o liek s nízkou účinnosťou s účinnou dávkou niekoľko stoviek miligramov. Kyselina valproová inhibuje záchvaty v modeloch maximálneho elektrošoku a pentyléntetrazolových záchvatov u laboratórnych zvierat s terapeutickým indexom 4 – 8, čo zodpovedá fenytoínu, karbamazepínu a fenobarbitalu. Kyselina valproová je o niečo účinnejšia pri pentyléntetrazolových záchvatoch ako v modeli maximálneho elektrošoku, čo predpovedá jej účinnosť pri absenčnej epilepsii. Inhibuje tiež chemicky vyvolané záchvaty a záchvaty vyplývajúce z efektu kindlingu.

Vo vysokých dávkach kyselina valproová inhibuje sukcinylsemialdehyddehydrogenázu, enzým zapojený do metabolizmu GABA. Tento účinok však vyžaduje vyššiu koncentráciu valproátu, ako sa bežne produkuje v mozgu. Variabilné účinky sa pozorujú aj v schopnosti zosilniť inhibičné postsynaptické potenciály sprostredkované GABA receptormi. Účinok valproátu je podobný účinku fenytoínu a karbamazepínu. Všetky tieto lieky inhibujú rýchle opakujúce sa výboje depolarizovaných neurónov, pravdepodobne interakciou so sodíkovými kanálmi na neurónoch. Interakcia s nízkoprahovým vápnikovým prúdom zodpovedným za opakované výboje talamických pacemakers môže byť základom účinnosti lieku pri absenciách. Ďalšie možné účinky lieku sa v súčasnosti skúmajú, vrátane jeho účinku na vápnikové kanály a jeho schopnosti blokovať prenos sprostredkovaný excitačnými aminokyselinami.

Valproát sodný a divalproex sa po perorálnom podaní ľahko vstrebávajú, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú 1 – 2 hodiny po podaní. Hoci je absorpcia dobrá aj pri užívaní s jedlom, maximálna koncentrácia sa oneskoruje o 4 – 5 hodín. Jednoduchá absorpcia umožňuje podať nárazovú dávku kyseliny valproovej cez nazogastrickú sondu v kritických stavoch. V tomto prípade je dávka približne 20 mg/kg. Pri rektálnom podaní sa kyselina valproová tiež ľahko vstrebáva a podáva sa v rovnakej dávke. Po absorpcii sa valproát sodný viaže na plazmatické bielkoviny z 85 – 95 %, ale do mozgu preniká iba neviazaná forma. Polčas eliminácie z plazmy sa pohybuje od 5 do 16 hodín. Terapeutická sérová hladina je zvyčajne v rozmedzí 50 až 100 μg/ml. Pri závažných záchvatoch však môžu byť potrebné vyššie koncentrácie v krvi – až do 150 mcg/ml.

Kyselina valproová sa metabolizuje konjugáciou s kyselinou glukurónovou v pečeni a následným vylučovaním močom. Materská zlúčenina je tiež konjugovaná s karnitínom, glycínom a koenzýmom A. Časť kyseliny valproovej sa tiež oxiduje v mitochondriách za vzniku dvoch oxidačných metabolitov, kyseliny 2-propyl-2-penténovej a kyseliny 2-propyl-4-penténovej, ktoré majú antiepileptickú aktivitu. Predpokladá sa, že prvá z nich, známa aj ako kyselina 2-N-valproová, je čiastočne zodpovedná za terapeutické a toxické účinky valproátu. Hoci účinnosť často pretrváva 1 až 2 týždne po vymiznutí materskej zlúčeniny z krvi, nie je známe, či je to spôsobené akumuláciou kyseliny 2-N-valproovej, väzbou kyseliny valproovej na tkanivo alebo metabolitmi s niektorými dlhodobými fyziologickými zmenami.

Kyselina valproová sa od väčšiny tradičných antiepileptík líši svojou schopnosťou blokovať, a nie indukovať pečeňové mikrozomálne enzýmy, čo zvyšuje pravdepodobnosť niektorých liekových interakcií. Pri predpisovaní kyseliny valproovej sa preto zvyšuje sérová koncentrácia fenobarbitalu, voľného fenytoínu, lamotrigínu a niekedy aj etosuximidu. Vzhľadom na to by sa pri pridávaní kyseliny valproovej k fenobarbitalu mala dávka barbiturátu znížiť približne o tretinu. Zároveň v rovnovážnom stave valproát znižuje sérovú koncentráciu karbamazepínu, celkového fenytoínu a zvyšuje podiel karbamazepínu metabolizovaného za vzniku 10,11-epoxidu. Väčšina ostatných antiepileptík zvyšuje pečeňový klírens valproátu, čím znižuje jeho hladinu v krvi. Preto môže byť pridanie fenytoínu, fenobarbitalu, primidónu, karbamazepínu alebo felbamátu spojené so znížením koncentrácií kyseliny valproovej.

Kyselina valproová je širokospektrálne antiepileptikum indikované na absencie, parciálne a sekundárne generalizované záchvaty a niektoré myoklonické a atonické záchvaty. Je liekom voľby na liečbu generalizovaných záchvatov u pacientov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou. Kyselina valproová sa môže používať ako ionoterapia aj v kombinácii s inými antiepileptikami, najčastejšie s fenytoínom alebo karbamazepínom.

Liečba valproátom sa má začínať postupne, predovšetkým kvôli možnému vzniku gastrointestinálnych vedľajších účinkov, ktoré môžu byť závažné, ak sa liek podáva vo vysokých dávkach. Hoci je obvyklá začiatočná dávka 15 mg/kg/deň podávaná trikrát denne, vzhľadom na dostupné liekové formy je vhodnejšie podávať na začiatku 125 mg 2 alebo 3-krát denne. Dávka sa potom zvyšuje o 125 – 250 mg každé 3 – 7 dní v závislosti od závažnosti záchvatov a vedľajších účinkov. Účinná dávka u dospelých je 250 – 500 mg perorálne 3-krát denne, čo predstavuje približne 30 mg/kg/deň. Odporúčaná maximálna dávka je 60 mg/kg/deň. Terapeutická sérová koncentrácia je 50 – 100 mcg/ml, hoci v závažných prípadoch môže byť potrebné ju zvýšiť na 150 mcg/ml.

Valproát spôsobuje kožné vyrážky u 1 – 5 % pacientov. Vyrážky sú niekedy sprevádzané horúčkou a lymfadenopatiou. Hepatotoxicita je závažnejší idiosynkratický účinok, ktorý sa zvyčajne vyvíja do 3 mesiacov od začiatku liečby. Hoci sú zvýšené hladiny pečeňových enzýmov bežné, hepatotoxicita je zriedkavá. Analýza úmrtí súvisiacich s pečeňou ukázala, že sa vyskytujú s frekvenciou 1:50 000 ročne. Hoci je táto frekvencia celkovo relatívne nízka, u pacientov mladších ako 3 roky užívajúcich viacero liekov je riziko úmrtia v dôsledku závažného poškodenia pečene až 1:600. Túto okolnosť treba zohľadniť pri predpisovaní kyseliny valproovej v tejto vekovej skupine. Naproti tomu u dospelých užívajúcich monoterapiu kyselinou valproovou neboli hlásené žiadne fatálne hepatotoxické účinky.

Pri liečbe kyselinou valproovou boli hlásené aj sporadické prípady hemoragickej pankreatitídy a cystickej fibrózy. Akútne idiosynkratické hematologické účinky pozostávajú predovšetkým z trombocytopénie a inhibície agregácie krvných doštičiek. Neutropénia a supresia kostnej drene sú zriedkavými vedľajšími účinkami kyseliny valproovej.

Na začiatku liečby sú vedľajšie účinky spojené predovšetkým s gastrointestinálnou dysfunkciou a zahŕňajú nevoľnosť, vracanie, epigastrický diskomfort a hnačku. Pri užívaní enterosolventných tabliet a užívaní lieku s jedlom sú tieto vedľajšie účinky menej časté. Vedľajšie účinky na CNS sú menej výrazné ako pri fenobarbitale, fenytoíne alebo karbamazepíne, hoci niektorí pacienti pociťujú sedáciu, ataxiu, dvojité videnie, závraty alebo menej často encefalopatiu či halucinácie. Posturálny tremor je výraznejší pri kyseline valproovej ako pri iných antiepileptikách.

Pri dlhodobom užívaní je hlavným vedľajším účinkom, ktorý obmedzuje ďalšie užívanie lieku, tendencia k zvýšeniu telesnej hmotnosti, menej často sa pozoruje jej pokles. Mechanizmus priberania na váhe zostáva nejasný. Niektorí odborníci sa domnievajú, že hlavnú úlohu zohráva inhibícia beta-oxidácie mastných kyselín a zvýšená chuť do jedla. Pri dlhodobom užívaní valproátu je možný periférny edém a alopécia, niektorí pacienti tiež zaznamenávajú amenoreu a sexuálnu dysfunkciu.

Kyselina valproová často spôsobuje hyperamonémiu, ktorá nemusí nevyhnutne odrážať dysfunkciu pečene a môže byť spôsobená blokádou metabolizmu dusíka. Karnitín, ktorý sa podieľa na transporte mastných kyselín cez mitochondriálne membrány, môže obnoviť dusíkovú rovnováhu, hoci neexistuje dôkaz o tom, že podávanie tejto zlúčeniny je účinné bez jej nedostatku.

Kyselina valproová je teratogénna. Správy o defektoch neurálnej trubice u detí, ktorých matky užívali kyselinu valproovú počas tehotenstva, sa prvýkrát objavili v roku 1981. Celkovo sa dysrafický syndróm vyskytuje u 1 – 2 % detí, ktorých matky užívali liek počas prvého trimestra tehotenstva. Predpokladá sa, že užívanie kyseliny listovej znižuje riziko tejto komplikácie. Malé percento potomkov tiež vyvíja ďalšie menšie malformácie tváre a prstov.

V USA je kyselina valproová dostupná vo forme tabliet s obsahom 250 mg a sirupu obsahujúceho 250 mg valproátu sodného v 5 ml roztoku. Derivát kyseliny valproovej, divalproex sodný, je dostupný vo forme mikrogranulovaných kapsúl s obsahom 125 mg a tabliet s predĺženým uvoľňovaním s obsahom 125, 250 a 500 mg. Nedávno bola vyvinutá aj parenterálna formulácia (100 mg/ml v 5 ml injekčnej liekovke). Liek sa podáva parenterálne infúziou rýchlosťou 20 mg/min v dávke ekvivalentnej perorálne predpísanej dávke.

Sukcínimidy

Etosuximid, chemicky príbuzný fenytoínu, je liekom voľby pri absenčných záchvatoch (petit mal).

Etosuximid blokuje záchvaty vyvolané pentylénetetrazolom, ale nie záchvaty vyvolané maximálnym elektrickým šokom alebo aktiváciou amygdaly kindlingom. Je tiež relatívne neúčinný proti záchvatom vyvolaným bikukulínom, N-metyl-D-aspartátom, strychnínom alebo alylglycínom.

Spektrum účinku etosuximidu je užšie ako u väčšiny ostatných antiepileptík. Je účinný predovšetkým pri absenčných záchvatoch a v menšej miere pri myoklonických a atonických záchvatoch, ale nemá žiadny vplyv na iné typy záchvatov. Táto selektivita účinku naznačuje, že liek primárne ovplyvňuje talamokortikálny regulačný systém, ktorý generuje rytmickú aktivitu hrotových vĺn. Neuróny talamického systému majú špeciálny typ iónových kanálov, nízkoprahové vápnikové kanály typu T, ktoré spôsobujú vybíjanie neurónov pri zmene membránového potenciálu – v momente, keď je hyperpolarizácia nahradená relatívnou depolarizáciou. Etosuximid čiastočne blokuje tieto nízkoprahové vápnikové kanály a v dôsledku toho môže inhibovať aktivitu hrotových vĺn generovanú talamokortikálnym systémom.

Hoci bolo navrhnutých niekoľko hypotéz na vysvetlenie pozitívneho účinku etosuximidu pri absenciách, žiadna z nich nebola potvrdená. Preto sa predpokladá, že účinok etosuximidu súvisí s jeho schopnosťou inhibovať syntézu GABA v mozgu, ako aj s aktivitou sodno-draselných ATP-dependentných kanálov v membráne, ale tento účinok sa pozoruje iba pri veľmi vysokých koncentráciách, ktoré sa pri užívaní lieku v mozgu zvyčajne nedosiahnu. Účinok na GABAergný, glutamatergný a dopaminergný prenos nie je dostatočný na vysvetlenie účinku etosuximidu.

Etosuximid je vo vode rozpustná látka, ktorá sa po perorálnom podaní ľahko vstrebáva. Maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne 1 – 4 hodiny po podaní. Pri použití sirupu sa liek vstrebáva rýchlejšie ako pri užívaní kapsúl. Etosuximid sa distribuuje v priestore zodpovedajúcom celkovému objemu vody v tele, pričom menej ako 10 % liečiva sa viaže na sérové bielkoviny. Ľahko prechádza hematoencefalickou bariérou, takže koncentrácia v mozgovomiechovom moku je približne rovnaká ako koncentrácia v sére. U detí je polčas eliminácie etosuximidu 30 – 40 hodín, u dospelých 40 – 60 hodín. Približne 20 % etosuximidu sa vylučuje v nezmenenej forme močom, zvyšok sa metabolizuje, najmä oxidáciou. Boli identifikované štyri metabolity, ktoré vznikajú za účasti pečeňového enzýmového systému CYP3A. Všetky sú farmakologicky neaktívne. Etosuximid interaguje s inými liekmi v oveľa menšej miere ako iné antiepileptiká, pretože sa viaže na sérové bielkoviny len v malej miere. Medzi etosuximidom na jednej strane a fenytoínom, fenobarbitalom, karbamazepínom a kyselinou valproovou na strane druhej boli zaznamenané rôzne interakcie, ale takéto interakcie sú nekonzistentné a zvyčajne nemajú klinický význam. V písomnej informácii pre používateľov sa uvádza možnosť zvýšenia sérovej koncentrácie fenytoínu pri pridaní etosuximidu.

Etosuximid je indikovaný pri absenciách. Hoci pre túto indikáciu neexistuje formálna veková hranica, takéto záchvaty sa zvyčajne vyskytujú u detí, ktorým sa etosuximid predpisuje najčastejšie. Predtým sa etosuximid používal aj pri kombinácii absencií a tonicko-klonických záchvatov, zvyčajne v kombinácii s fenytoínom. V súčasnosti sa v tomto prípade spravidla uchyľuje k motolickej terapii kyselinou valproovou. Vzhľadom na možný hepatotoxický účinok u detí pri použití kyseliny valproovej a jej relatívne vysokú cenu zostáva etosuximid liekom voľby pri epilepsii prejavujúcej sa iba absenciami. Kyselina valproová je liekom voľby pri kombinácii absencií s inými typmi záchvatov alebo pri atypických absenciách.

U pacientov vo veku 3-6 rokov je počiatočná dávka etosuximidu 250 mg jedenkrát denne (vo forme kapsúl alebo sirupu). Každé 3-7 dní sa dávka zvyšuje o 250-500 mg, zvyčajne na 20 mg/kg/deň. Terapeutická koncentrácia v krvi je zvyčajne od 40 do 100 μg/ml, ale v rezistentných prípadoch sa musí zvýšiť na 150 μg/ml. Tento ukazovateľ sa blíži terapeutickej koncentrácii kyseliny valproovej. Vzhľadom na dlhý polčas eliminácie sa etosuximid môže užívať jedenkrát denne. Ak sa však vyskytnú vedľajšie účinky (nevoľnosť, vracanie), odporúča sa prejsť na 2-4-krát denne. Frakčné podávanie je užitočné na začiatku liečby, čo umožňuje minimalizovať vedľajšie účinky. Najčastejším účinkom etosuximidu závislým od dávky sú brušné ťažkosti. Okrem toho môže liek spôsobiť anorexiu, úbytok hmotnosti, ospalosť, závraty, podráždenosť, ataxiu, únavu a štikútanie. Malá časť detí pociťuje psychiatrické vedľajšie účinky vo forme zmien správania, agresie a menej často halucinácií, bludov alebo ťažkej depresie. Účinky etosuximidu na kognitívne funkcie boli hodnotené len v niekoľkých štúdiách. Zdá sa, že sú menej významné ako účinky barbiturátov.

Medzi idiosynkratické vedľajšie účinky spojené s etosuximidom patria kožné vyrážky, multiformný erytém a Stevensov-Johnsonov syndróm. Etosuximid, podobne ako iné antiepileptiká, zriedkavo spôsobuje syndróm podobný lupusu. Medzi najzávažnejšie, ale zriedkavé vedľajšie účinky etosuximidu patrí hematopoetická depresia vrátane aplastickej anémie a trombocytopénie. Vzhľadom na túto možnosť sa počas liečby liekom odporúčajú pravidelné klinické kontroly krvného obrazu. Pokles počtu granulocytov je s väčšou pravdepodobnosťou prechodnou reakciou závislou od dávky ako počiatočné prejavy aplastickej anémie; tento vedľajší účinok je však potrebné pravidelne monitorovať.

Vedľajšie účinky pri dlhodobom užívaní etosuximidu sa pozorujú menej často ako pri iných antiepileptikách. Existujú ojedinelé opisy prípadov tyreoiditídy, imunitného poškodenia obličiek, znížených hladín kortikosteroidov v sére a extrapyramídových porúch. Existujú prípady, keď etosuximid prispel k zvýšeniu frekvencie záchvatov. Tento účinok sa môže vyskytnúť u pacientov s atypickými absenciami a viesť k rozvoju predtým chýbajúcich generalizovaných tonicko-klonických záchvatov, ale častejšie sa zhoršenie stavu pozoruje u pacientov s myoklonickými a parciálnymi záchvatmi.

Etosuximid môže mať teratogénny účinok, ktorý je uľahčený absenciou väzby na sérové bielkoviny a hydrofilnosťou, čo uľahčuje prenikanie lieku cez placentu a do materského mlieka. Hoci neexistuje jasný dôkaz o schopnosti etosuximidu (izolovane od iných antiepileptík) indukovať teratogenézu, tento liek by sa mal používať počas tehotenstva iba vtedy, ak jeho terapeutický účinok jednoznačne prevažuje nad rizikom možných komplikácií.

Etosuximid sa má vysadzovať postupne, aby sa predišlo zhoršeniu absencií alebo vzniku absenčného stavu.

V Spojených štátoch je etosuximid dostupný vo forme kapsúl s obsahom 250 mg a sirupu s obsahom 250 mg na 5 ml. Počiatočná dávka pre deti vo veku od 3 do 6 rokov je 250 mg denne, pre deti staršie ako 6 rokov - 500 mg. Denná dávka sa zvyšuje o 250 mg každé 3-7 dni, kým sa nedosiahne terapeutický alebo toxický účinok, maximálne však 1,5 g/deň. Hoci liečba zvyčajne začína 2-3 dávkami lieku, ak ho pacient dobre toleruje, môže sa prejsť na jednorazovú dávku. Optimálna dávka je zvyčajne 20 mg/kg/deň.

Iné sukcínimidy

Okrem etosuximidu sa v klinickej praxi používajú ďalšie dva sukcínimidy - metsuximid a fensuximid. Etosuximid je o niečo aktívnejší ako iné sukcínimidy v modeli pentyléntetrazolových záchvatov u experimentálnych zvierat, a preto je účinnejší pri absenciách u ľudí. Naproti tomu metsuximid je najúčinnejší zo sukcínimidov pri záchvatoch vyvolaných maximálnym elektrickým šokom. To umožňuje jeho odporúčanie ako liek druhej voľby pri liečbe parciálnych záchvatov.

Metsuximid sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie v krvi sa dosahujú 1 – 4 hodiny po podaní. Liek sa rýchlo metabolizuje v pečeni a vylučuje sa močom. Aktívny metabolit, N-desmetylmetsuximid, má polčas rozpadu 40 až 80 hodín. Klinický účinok môže mať aj niekoľko ďalších metabolitov. Metsuximid má pravdepodobne podobný mechanizmus účinku ako etosuximid.

Metsuximid je indikovaný pri absenčných záchvatoch a používa sa ako liek druhej alebo tretej voľby na tento stav. Metsuximid sa tiež používa pri liečbe komplexných parciálnych záchvatov rezistentných na liečbu. Liečba sa zvyčajne začína dávkou 300 mg/deň, potom sa zvyšuje o 150 – 300 mg/deň každé 1 – 2 týždne, kým sa nedosiahne terapeutický alebo toxický účinok, maximálne však 1 200 mg/deň. Sérové koncentrácie metsuximidu sú zvyčajne tak nízke, že sú nemerateľné; terapeutické koncentrácie N-desmetylmetsuximidu sa pohybujú od 10 do 50 μg/ml. Metsuximid zvyšuje sérové koncentrácie fenytoínu a fenobarbitalu a zvyšuje premenu karbamazepínu na 10,11-epoxid.

Vedľajšie účinky metsuximidu sú pomerne časté a zahŕňajú ospalosť, závraty, ataxiu, gastrointestinálne poruchy, znížený počet krviniek, kožné vyrážky (vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu). Možné sú aj iné vedľajšie účinky rovnakého druhu ako tie, ktoré spôsobuje etosuximid.

Fensuximid je indikovaný pri absenciách, ale niekedy sa môže použiť ako liek druhej alebo tretej voľby pri iných typoch záchvatov. Liek je dostupný v 500 mg kapsulách. Počiatočná dávka je zvyčajne 500 mg/deň, potom sa zvyšuje každé 3 – 7 dní, kým sa nedosiahne účinok, u dospelých až na 1 g 3-krát denne. Vedľajšie účinky sú rovnaké ako pri etosuximide a metsuximide.

Felbamát

Felbamát - 2-fenyl-1,3-propándioldikarbamát - bol prvým antiepileptikom, ktorý bol po kyseline valproovej široko zavedený. V súčasnosti je pred predpísaním lieku potrebné pacienta upozorniť na možné vedľajšie účinky a získať od neho informovaný súhlas. V posledných rokoch sa popularita lieku mierne zvýšila.

Felbamát bol vyvinutý ako analóg meprobamátu, trankvilizéra široko používaného pred príchodom benzodiazepínov. Felbamát je účinný proti záchvatom vyvolaným maximálnym elektrickým šokom u myší a potkanov, ako aj proti záchvatom vyvolaným pentyléntetrazolom, hoci v druhom prípade je menej účinný. Felbamát tiež blokuje záchvaty vyvolané inými kŕčmi, inhibuje aktiváciu amygdaly kindlingom a znižuje fokálne motorické záchvaty u myší vyvolané pôsobením hydroxidu hlinitého na mozgovú kôru. V toxikologických štúdiách na zvieratách sa preukázala bezpečnosť felbamátu, čo viedlo k falošnej dôvere v dobrú znášanlivosť lieku.

Felbamát interaguje so sodíkovými kanálmi neurónov a receptormi excitačných aminokyselín. Účinok felbamátu na sodíkové kanály je podobný účinku karbamazepínu a fenytoínu. Felbamát inhibuje predĺžené neuronálne výboje, pravdepodobne preto, že predlžuje obdobie, počas ktorého je kanál v neaktívnom stave. Felbamát tiež blokuje väzbové miesto glycínu, ktoré reguluje aktivitu glutamátových receptorov typu NMDA v mozgu. Okrem toho felbamát priamo blokuje quisqualátové glutamátové receptory. Vďaka týmto účinkom môže mať felbamát neuroprotektívne a antiepileptické účinky.

Felbamát sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva napriek obmedzenej rozpustnosti vo vode. Vďaka svojej lipofilite ľahko prechádza hematoencefalickou bariérou a jeho hladiny v mozgovomiechovom moku približne zodpovedajú sérovým koncentráciám. Približne 25 % podanej dávky sa viaže na sérové bielkoviny; eliminačný polčas sa pohybuje od 1 do 22 hodín. Hoci sa nezdá, že by liek indukoval enzýmy zodpovedné za jeho vlastný metabolizmus, eliminačný polčas felbamátu sa môže znížiť z 20 na 14 hodín, ak iné látky indukujú mikrozomálne enzýmy. Približný distribučný objem felbamátu je 0,8 l/kg. Hoci jasná korelácia medzi koncentráciou lieku a terapeutickým účinkom nebola stanovená, klinické štúdie naznačujú, že terapeutické koncentrácie sa môžu pohybovať v rozmedzí 40 až 100 μg/ml.

Felbamát podlieha metabolizmu prvého rádu systémom pečeňových mikrozomálnych enzýmov. Indukuje pečeňové mikrozomálne enzýmy a môže zvýšiť metabolizmus iných liekov, ktoré sú substrátmi pre tieto enzýmy. Medzi metabolity felbamátu patrí monokarbamát a konjugovaný felbamát, ako aj niekoľko ďalších zlúčenín tvorených v menších množstvách. Približne 50 % absorbovanej dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom.

Interakcia felbamátu s inými liekmi môže mať klinický význam. Vo všeobecnosti zvyšuje sérovú koncentráciu iných antiepileptík, najmä fenytoínu, kyseliny valproovej a barbiturátov, o 20 – 50 %. Pri kombinácii s karbamazepínom sa koncentrácia samotného karbamazepínu znižuje, ale hladina 10,11-epoxidu sa zvyčajne zvyšuje. Niektoré z týchto interakcií sa vyskytujú na úrovni enzýmu epoxidhydrolázy, ktorý sa podieľa na metabolizme karbamazepínu, 10,11-epoxidu a fenytoínu. Na druhej strane, fenytoín a karbamazepín zvyšujú metabolizmus felbamátu, čo vedie k zníženiu jeho sérovej hladiny o 15 – 30 %. Felbamát ovplyvňuje aj sérovú koncentráciu niektorých iných liekov, najmä ak súťažia o rovnaké mikrozomálne enzýmy. Obzvlášť pozoruhodná je skutočnosť, že felbamát spomaľuje metabolizmus kumadínu a môže zosilniť jeho účinok.

Účinnosť felbamátu bola hodnotená predovšetkým pri parciálnych záchvatoch so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Bol to prvý antiepileptický liek použitý na predoperačný test - pacientovi bol podaný na konci predoperačného monitorovania. Liek mal pozitívny účinok u 40 – 45 % pacientov s parciálnymi záchvatmi. Účinnosť felbamátu pri parciálnych záchvatoch v porovnaní s kyselinou valproovou bola preukázaná v štúdii vykonanej u ambulantných pacientov. Ďalšia štúdia preukázala jeho účinnosť pri Lennoxovom-Gastautovom syndróme u pacientov s polymorfnými (tonickými, atonickými a inými) záchvatmi rezistentnými na predtým používané antiepileptiká. Malé klinické štúdie tiež ukázali, že felbamát môže byť užitočný aj pri absenciách a juvenilnej myoklonickej epilepsii, čo ho umožňuje považovať za širokospektrálne antiepileptické liečivo.

Felbamát je dostupný v tabletách s obsahom 400 a 600 mg. Vzhľadom na riziko závažných toxických účinkov by sa liek mal predpisovať až po tom, čo sa iné terapeutické možnosti ukázali ako neúčinné. V závislosti od naliehavosti situácie sa liečba začína dávkou 300 alebo 600 mg 2-krát denne. Následne sa dávka zvyšuje o 300 – 600 mg každé 1 – 2 týždne, najčastejšie až na 1 200 mg 3-krát denne. Niektorí pacienti potrebujú na dosiahnutie účinku nižšie dávky, zatiaľ čo iní potrebujú dávku zvýšiť na 4 800 mg/deň alebo na prah individuálnej tolerancie. U detí je počiatočná dávka 15 mg/kg/deň, následne sa zvyšuje týždenne o 30 – 45 mg/kg/deň, maximálne však na 3 000 mg/deň. Užívanie lieku s jedlom môže znížiť pravdepodobnosť vedľajších účinkov z gastrointestinálneho traktu. Pacienti užívajúci felbamát by mali mať pravidelné klinické krvné testy a testy pečeňových funkcií.

V toxikologických štúdiách na potkanoch nebolo možné určiť smrteľnú dávku felbamátu, pretože ani veľká dávka lieku nespôsobila žiadne nebezpečné komplikácie. Po jeho zavedení do praxe sa však ukázalo, že liek môže u pacientov spôsobiť veľmi závažné vedľajšie účinky. Medzi vedľajšie účinky závislé od dávky patrí gastrointestinálna dysfunkcia, úbytok hmotnosti, bolesti hlavy, nespavosť a zmeny správania u detí. Felbamát má menej nepriaznivých účinkov na kognitívne funkcie a celkovú úroveň aktivity ako iné antiepileptiká. V skutočnosti môže dokonca zlepšiť učenie a pamäť. Zatiaľ čo úbytok hmotnosti môže byť pre niektorých pacientov žiaducim účinkom, pre iných je tento účinok nepriaznivý. Ak sa vyskytne nespavosť, posledná dávka lieku sa často musí presunúť na denný čas. Vzhľadom na možnosť nevoľnosti sa liek musí užívať s jedlom alebo sukralfátom. Pri bolestiach hlavy sa používajú konvenčné analgetiká. Pravdepodobnosť vedľajších účinkov pri užívaní felbamátu je výrazne vyššia, ak sa kombinuje s inými liekmi, čo je dané možnosťou liekových interakcií.

Pred uvedením felbamátu na trh bolo do klinických štúdií zaradených približne 1 500 pacientov, vrátane 366 pacientov, ktorí liek dostávali v dvoch monoterapeutických štúdiách. V priemere boli pacienti v týchto štúdiách liečení liekom približne 1 rok. Dvanásť percent pacientov odstúpilo z klinických štúdií kvôli nežiaducim účinkom. Okrem toho sa nepozorovali žiadne významné abnormality v krvnom obraze alebo testoch pečeňových funkcií, s výnimkou niekoľkých prípadov prechodnej leukopénie, trombocytopénie alebo anémie. V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne prípady aplastickej anémie. Doteraz však bolo hlásených 31 prípadov aplastickej anémie spojenej s felbamátom. Všetky sa vyskytli v roku 1994. Výrobca nehlásil žiadne ďalšie prípady medzi rokmi 1995 a 1997. V priemere bola aplastická anémia diagnostikovaná 6 mesiacov po začatí liečby felbamátom (rozsah 2,5 až 12 mesiacov). Väčšina pacientov, u ktorých sa táto komplikácia vyvinula, mala už existujúce imunologické poruchy, iní mali závažné ochorenia alebo predchádzajúce epizódy hematologických komplikácií s inými antiepileptikami. Nebol však zistený žiadny špecifický prognostický faktor, ktorý by predurčoval rozvoj aplastickej anémie. Z 31 pacientov s aplastickou anémiou 8 na túto komplikáciu zomrelo.

U 14 pacientov sa po 0,5 – 10 mesiacoch liečby felbamátom vyvinula závažná hepatotoxicita. Hoci väčšina týchto pacientov užívala viacero liekov súčasne, niektorí užívali iba felbamát.

Riziko aplastickej anémie a poškodenia pečene výrazne obmedzilo používanie felbamátu a takmer viedlo k jeho stiahnutiu z trhu. Mnohí pacienti a ich podporné skupiny sa však domnievali, že v niektorých prípadoch je to jediná účinná a dobre tolerovaná liečba a naliehali, aby felbamát zostal dostupný. Vzhľadom na riziká sa však od pacientov vyžaduje, aby pred predpísaním felbamátu podpísali formulár informovaného súhlasu. Výrobca odporúča pravidelné kompletné krvné testy a testy pečeňových funkcií každé 1 až 2 týždne počas užívania felbamátu, hoci je to pre väčšinu pacientov nepríjemné. Predpokladá sa, že riziko komplikácií sa po 1 roku liečby znižuje, a preto sa následne znižuje potreba laboratórneho monitorovania. Okrem toho neexistujú dôkazy o tom, že laboratórne monitorovanie zníži výskyt aplastickej anémie alebo hepatotoxicity. Lekár a pacient by si však mali vypracovať plán laboratórneho monitorovania, ktorý bude prijateľný pre obe strany. Pacienti a ich príbuzní by mali byť tiež upozornení na potrebu okamžite hlásiť akékoľvek nezvyčajné infekčné prejavy, krvácanie, modriny, bledosť alebo žltačku.

Felbamát je dostupný vo forme tabliet s obsahom 400 a 600 mg a suspenzie na perorálne podanie obsahujúcej 600 mg v 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentín

Gabapentín - 1-aminometylcyklohexán acetát - bol v Spojených štátoch zavedený do praxe v roku 1993. Liek je analógom GABA a jeho cyklohexánová kruhová štruktúra je navrhnutá tak, aby uľahčila prenikanie do mozgu. Gabapentín sa používa ako adjuvans pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch, ako aj pri mnohých neepileptických stavoch vrátane syndrómov bolesti, bipolárnej poruchy a syndrómu nepokojných nôh.

Hoci bol gabapentín vyvinutý ako analóg GABA, má nízku afinitu k receptorom GABA a enzýmom zodpovedným za syntézu a degradáciu tohto neurotransmiteru. Má tiež minimálny vplyv na inhibičné postsynaptické potenciály sprostredkované GABA. Predpokladá sa, že gabapentín účinkuje zvýšením intracelulárnych koncentrácií GABA prostredníctvom svojich účinkov na systém transportu aminokyselín. Tento systém, ktorý transportuje veľké neutrálne aminokyseliny, ako je L-fenylalanín a leucín, sa nachádza v membránach neurónov a gliových buniek. Mechanizmus, ktorým gabapentín interaguje s transportérom v tenkom čreve a mozgu, sa stále skúma. Väzbové miesta rádioaktívneho gabapentínu v mozgu sa líšia od väzbových miest známych neurotransmiterov a neuromodulátorov. Gabapentín sa silne viaže na povrchové vrstvy neokortexu, dendritické oblasti hipokampu a molekulárnu vrstvu mozočka. V experimentálnych modeloch sa zistilo, že maximálny antikonvulzívny účinok sa rozvíja niekoľko hodín po intravenóznom podaní. Tento čas môže byť potrebný na premenu gabapentínu na inú látku alebo na dosiahnutie účinnej koncentrácie liečiva v kriticky dôležitom sektore bunky. Hoci má gabapentín určitý vplyv na neuronálne sodíkové kanály, uvoľňovanie monoamínov a vápnikové iónové kanály v mozgu, je nepravdepodobné, že by jeho terapeutický účinok súvisel s týmito mechanizmami. Predpokladá sa, že gabapentín je schopný interagovať s aminokyselinami Krebsovho cyklu, čím ovplyvňuje množstvo glutamátu uvoľňovaného neurónmi. Taktiež sa predpokladá, že gabapentín môže mať v niektorých situáciách aj neuroprotektívny účinok.

V experimentálnych modeloch je gabapentín rovnako účinný ako fenytoín pri blokovaní záchvatov vyvolaných maximálnym elektrickým šokom. Má však len mierny účinok na záchvaty spôsobené pentyléntetrazolom a je neúčinný v modeloch absencie u potkanov a myoklonických záchvatov u fotosenzitívnych paviánov. Gabapentín zvyšuje epileptický prah a znižuje úmrtnosť, keď sa hlodavcom podáva spolu s N-metyl, D-aspartátom. Okrem toho zmierňuje epileptické záchvaty vyvolané aktiváciou limbických štruktúr kindlingom u hlodavcov. Tieto údaje naznačujú, že gabapentín by mal byť najúčinnejší pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch.

Hoci absorpcia gabapentínu sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou, podiel absorbovaného liečiva klesá. Predpokladá sa, že tento nelineárny vzťah je spôsobený saturáciou transportéra L-aromatických aminokyselín v gastrointestinálnom trakte, ktorý sprostredkováva absorpciu liečiva. Zvýšenie dávky nad 4800 mg/deň teda vedie len k malému zvýšeniu sérových koncentrácií liečiva. Gabapentín sa prakticky neviaže na sérové bielkoviny a vylučuje sa nezmenený močom a stolicou. Keďže gabapentín sa nemetabolizuje, neinhibuje ani neindukuje pečeňové mikrozomálne enzýmy. Tieto vlastnosti vedú k nízkemu potenciálu liekových interakcií, ako dokazujú farmakokinetické štúdie aj klinické skúsenosti. Iné antiepileptiká významne neovplyvňujú hladiny gabapentínu v krvi a naopak. Hoci súbežné podávanie antacíd znižuje absorpciu gabapentínu približne o 20 % a cimetidín zvyšuje hladiny gabapentínu v sére o 10 %, tieto interakcie vo všeobecnosti nie sú klinicky významné. Gabapentín nemení metabolizmus estrogénov, a preto neoslabuje ich antikoncepčný účinok.

Polčas rozpadu gabapentínu sa pohybuje od 5 do 8 hodín, preto sa liek musí užívať 3-4-krát denne. Hladina gabapentínu v krvi jasne nekoreluje s klinickou účinnosťou, hoci sa predpokladá, že terapeutická koncentrácia je v rozmedzí 2 až 4 mcg/ml. V niektorých prípadoch sa musí koncentrácia lieku v krvi zvýšiť na 10 mcg/ml alebo na prah individuálnej tolerancie.

Na vyhodnotenie účinnosti gabapentínu v dávkach od 600 do 1800 mg a niekoľko dlhodobých štúdií bezpečnosti bolo vykonaných. Približne 20 – 30 % pacientov so záchvatmi rezistentnými na predtým predpísané lieky dobre reaguje na pridanie gabapentínu, čo znamená zníženie frekvencie záchvatov o 50 % alebo viac v porovnaní s východiskovým stavom. Klinické skúsenosti ukazujú, že percento pacientov s dobrou odpoveďou na liek sa zvyšuje s užívaním lieku v dávkach 2400 – 4800 mg/deň, pričom sa zachováva priaznivý terapeutický pomer, ale tieto údaje je potrebné potvrdiť kontrolovanými štúdiami. Malé klinické štúdie nepreukázali účinnosť gabapentínu pri absencii, myoklonických a atonických záchvatoch. Hoci liek nie je v Spojených štátoch oficiálne schválený na použitie v monoterapii, boli ukončené dve štúdie účinnosti monoterapie gabapentínom. V jednej štúdii boli hospitalizovaní pacienti rýchlo titrovaní na 3600 mg/deň pomocou predoperačného monitorovania. Monoterapia gabapentínom bola účinnejšia ako placebo pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch. Štúdia s ambulantnými pacientmi však nepreukázala účinnosť. Predpokladá sa, že to bolo spôsobené chybami v protokole štúdie, pretože u významnej časti pacientov sa po vysadení karbamazepínu zvýšil počet záchvatov, čo ovplyvnilo účinnosť gabapentínu.

Gabapentín je dostupný v tabletách s hmotnosťou 100, 300 a 400 mg. Tekutá forma na perorálne alebo parenterálne použitie nebola vyvinutá. Výrobca odporúča užívať 300 mg jedenkrát denne v prvý deň liečby, rovnakú dávku dvakrát denne v druhý deň; od tretieho dňa sa liek užíva trikrát denne. Rýchlejšia titrácia dávky, napríklad ak sa liečba začne dávkou 300 mg 3-krát denne, je však zvyčajne dobre tolerovaná. Ak je dávka dobre tolerovaná, dennú dávku je možné zvýšiť o 300 mg každé 3-7 dní, kým sa nedosiahne účinok - zvyčajne až do 1800 mg/deň. Klinické skúsenosti však ukazujú, že u niektorých pacientov sú účinné vyššie dávky - 3600 mg/deň a viac. Hoci sledovanie sérovej koncentrácie lieku nepomáha pri výbere účinnej dávky, niekedy sa určuje na posúdenie spolupráce pacienta alebo pri iných indikáciách. Rozsah terapeutických koncentrácií je od 2 do 10 mcg/ml. Pridanie gabapentínu si vo všeobecnosti nevyžaduje úpravu dávky iných antiepileptík, hoci by sa malo prispôsobiť individuálne. Farmakodynamické interakcie (napr. zvýšené závraty pri pridaní gabapentínu ku karbamazepínu alebo zvýšená ospalosť pri kombinácii gabapentínu s väčšinou iných antiepileptík) sa niekedy vyskytujú, keď sa gabapentín pridá k iným liekom, aj keď sa hladiny liekov v krvi nemenia. Časté sledovanie kompletného krvného obrazu pri gabapentíne vo všeobecnosti nie je potrebné; niektorí lekári však považujú za užitočné pravidelne vykonávať kompletný krvný obraz a testy pečeňových enzýmov.

Toxikologické štúdie na zvieratách ukázali, že gabapentín je dobre tolerovaný u potkanov pri akútnom podávaní v dávkach do 8 g/kg a u opíc v dávkach do 1,25 g/kg. U samcov myší kmeňa Wistar, ktorým bol podaný gabapentín, sa vyvinuli nádory pankreatických acinárnych buniek, ktoré sa považujú za hyperpláziu alebo benígne. Tieto nádory však neprispievajú k úmrtnosti a javia sa ako druhovo špecifická komplikácia. Neexistujú dôkazy o tom, že by gabapentín zvyšoval riziko rakoviny pankreasu u ľudí.

Medzi vedľajšie účinky súvisiace s dávkou patrí ospalosť, ataxia, závraty a únava. V niektorých prípadoch boli hlásené gastrointestinálne poruchy. V dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách pacienti liečení gabapentínom predčasne ukončili štúdiu v miere, ktorá nebola významne vyššia (<5 %) ako pacienti liečení placebom, čo naznačuje vynikajúcu znášanlivosť lieku.

Doteraz sa gabapentín používa približne 450 000 pacientorokov. Hoci sa vyskytli ojedinelé hlásenia o idiosynkratických vedľajších účinkoch vrátane kožných vyrážok a zníženého počtu krviniek, závažné alergické reakcie sú mimoriadne zriedkavé. Bezpečnosť tohto lieku v tehotenstve nie je známa. Celkovo je gabapentín z hľadiska znášanlivosti a bezpečnosti výrazne lepší ako iné antiepileptiká.

Lamotrigín

Lamotrigín – 3,5-diamino-6-2,3-dichlórfenyl-1,2,4-triazín – je ďalší nedávno uvedený antiepileptikum. Pôvodne bol vyvinutý ako inhibítor syntézy kyseliny listovej, pretože sa predpokladalo, že tento účinok súvisí s antiepileptickým účinkom fenytoínu a fenobarbitalu. Teraz je však jasné, že účinok na metabolizmus kyseliny listovej nie je hlavným mechanizmom účinku lamotrigínu.

Lamotrigín blokuje záchvaty vyvolané maximálnym elektrošokom, aktiváciou kindlingu a fotosenzitívnymi záchvatmi u laboratórnych zvierat. Má tiež účinok, aj keď relatívne slabý, na záchvaty vyvolané pentyléntetrazolom.

Lamotrigín blokuje trvalý vysokofrekvenčný neuronálny výboj podobným spôsobom ako fenytoín a karbamazepín. Predpokladá sa, že tento účinok je spôsobený účinkom na napäťovo závislé sodíkové kanály v neurónoch a predĺžením refraktérnej periódy bunky. Lamotrigín tiež inhibuje uvoľňovanie glutamátu, čo naznačuje možný neuroprotektívny účinok lamotrigínu. Nezdá sa, že by ovplyvňoval chloridové kanály ani GABAergný, dopaminergný, noradrenergný, muskarínový alebo adenozínový systém v mozgu.

Lamotrigín sa po perorálnom podaní (s jedlom alebo bez jedla) dobre vstrebáva. Jeho biologická dostupnosť sa blíži k 100 %. Sérové koncentrácie dosahujú vrchol 2 – 3 hodiny po podaní. Lamotrigín sa viaže na sérové bielkoviny z 55 %. Jeho distribučný objem je 0,9 – 1,3 l/kg. Lamotrigín sa metabolizuje v pečeni, predovšetkým konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Jeho hlavný metabolit, konjugát kyseliny 2-N-glukurónovej, sa vylučuje močom. Eliminácia lamotrigínu je lineárna vzhľadom na dávku, čo zodpovedá kinetike prvého rádu.

Hoci lamotrigín má len minimálny vplyv na sérové hladiny iných antiepileptík, látky, ktoré zvyšujú alebo inhibujú aktivitu pečeňových enzýmov, môžu významne ovplyvniť metabolizmus lieku. Pri samostatnom podávaní je polčas lamotrigínu 24 hodín, ale pri súčasnom užívaní s liekmi, ktoré indukujú pečeňové enzýmy (napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital), sa polčas skracuje na 12 hodín. Naproti tomu kyselina valproová, inhibítor systému pečeňových mikrozomálnych enzýmov, predlžuje polčas lamotrigínu na 60 hodín. Frekvencia podávania lamotrigínu počas dňa teda závisí od liekov, s ktorými sa kombinuje. Hoci lamotrigín indukuje svoj vlastný metabolizmus, nie je jasné, či to má klinický význam.

V Spojených štátoch bol lamotrigín zavedený do klinickej praxe v roku 1994, ale v iných krajinách sa používal už nejaký čas. Klinické štúdie v Spojených štátoch potvrdili účinnosť lamotrigínu ako adjuvans pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch. Tri rozsiahle štúdie zaznamenali viac ako 50 % zníženie frekvencie záchvatov v porovnaní s východiskovým stavom u 20 – 30 % pacientov. V priemere sa frekvencia záchvatov znížila o 25 – 35 % pri dávke 300 – 500 mg/deň. Niekoľko nedávnych klinických štúdií ukázalo, že lamotrigín sa môže používať aj ako monoterapia. Malé klinické štúdie a klinické skúsenosti naznačujú, že môže byť účinný nielen pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch, ale aj pri absenciách, myoklonických, atonických a polymorfných záchvatoch. Klinická štúdia tiež ukázala, že lamotrigín je účinný pri Lennoxovom-Gastautovom syndróme. Hoci sa liek primárne používa na parciálne a sekundárne generalizované záchvaty, niektorí lekári ho považujú za užitočnú alternatívu pri primárne generalizovaných záchvatoch rezistentných na liečbu. Existujú ojedinelé správy o použití lieku pri neepileptických poruchách vrátane syndrómov chronickej bolesti, bipolárnej poruchy, porúch pohybu a neurodegeneratívnych ochorení. Účinnosť a bezpečnosť lamotrigínu pri týchto ochoreniach však nebola formálne preukázaná.

Lamotrigín je dostupný vo forme tabliet s dávkou 25, 100, 150 a 200 mg. V monoterapii je účinná dávka zvyčajne 300 – 500 mg/deň. Pri kombinácii s kyselinou valproovou, ktorá môže zdvojnásobiť sérovú koncentráciu liečiva, by sa pri výbere dávky mala dodržiavať dolná hranica stanoveného rozmedzia. Horná hranica dávkového rozmedzia však ešte nebola jasne definovaná. V niektorých prípadoch sa predpisuje v dávke 1 g/deň alebo aj vyššej. Hoci sérová hladina liečiva slabo koreluje s terapeutickým alebo toxickým účinkom, skúsenosti ukazujú, že by sa mala udržiavať v rozmedzí 2 až 10 mcg/ml (podľa iných údajov – od 2 do 20 mcg/ml).

Liečba lamotrigínom sa má začínať postupne, aby sa predišlo kožným vyrážkam. Výrobca odporúča pacientom starším ako 16 rokov začať liečbu dávkou 50 mg denne, pričom po 2 týždňoch sa dávka zvýši na 100 mg/deň. Táto dávka sa tiež udržiava počas 2 týždňov, po ktorých sa zvyšuje o 100 mg každé 1 – 2 týždne na požadovanú úroveň. Kožné vyrážky sa môžu vyskytnúť, ak je titrácia príliš rýchla. Pri pomalšej titrácii sa liečba začína dávkou 25 mg, ktorá sa užíva 1 týždeň, a potom sa dávka zvyšuje o 25 mg každý týždeň, kým sa nedosiahne 100 – 200 mg/deň. Potom sa prechádza na tablety so 100 mg a následne sa dávka zvyšuje o 100 mg/deň každé 2 týždne, kým sa nedosiahne požadovaný klinický účinok. Ak pacient užíva súčasne kyselinu valproovú, liečba lamotrigínom sa začína dávkou 25 mg každý druhý deň, po 2 týždňoch sa prechádza na denný príjem 25 mg a po ďalších 2 týždňoch sa dávka ďalej zvyšuje o 25 – 50 mg každé 1 – 2 týždne, kým sa nedosiahne klinický účinok. Počas obdobia titrácie dávky lamotrigínu sa v užívaní iných antiepileptík zvyčajne pokračuje v rovnakej dávke a až potom, ako dávka lamotrigínu dosiahne dolnú hranicu účinného dávkového rozmedzia (200 – 300 mg/deň), sa dávka upraví alebo sa iný liek vysadí. V monoterapii a v kombinácii s kyselinou valproovou sa lamotrigín môže predpisovať jedenkrát denne. V kombinácii s fenytoínom, fenobarbitalom, karbamazepínom, felbamátom a inými liekmi, ktoré indukujú pečeňové mikrozomálne enzýmy, sa lamotrigín predpisuje dvakrát denne.

Hlavnou nežiaducou reakciou na lamotrigín je kožná vyrážka, ktorá môže mať formu jednoduchej morbiliformnej alebo makulopapulárnej vyrážky alebo rozsiahlejších a závažnejších lézií, ako je multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza. V kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt kožných komplikácií u dospelých 10 % (5 % v skupine s placebom). Treba poznamenať, že táto miera je v súlade s mierou pozorovanou v niektorých klinických štúdiách s karbamazepínom a fenytoínom. Nedávno bolo vydané varovanie o možnosti závažných kožných komplikácií u detí, ktoré môžu byť citlivejšie na účinky lamotrigínu. Môže to zahŕňať Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxickú epidermálnu nekrolýzu. V niekoľkých malých klinických štúdiách bol výskyt závažných kožných komplikácií až 1 zo 40 detí a 1 z 200 v skupine ako celku. Preto by mali byť pacienti a ich príbuzní pred predpísaním lieku deťom mladším ako 16 rokov upozornení na možnosť kožných vyrážok a mali by získať ich informovaný súhlas s používaním lieku. Riziko vzniku vyrážok sa zvyšuje pri užívaní lamotrigínu v kombinácii s kyselinou valproovou. U dospelých pravdepodobnosť vzniku vyrážok závisí od rýchlosti zvyšovania dávky, niekedy vymiznú so znížením dávky a následnou pomalšou titráciou dávky.

Hlavné toxické účinky lamotrigínu závislé od dávky súvisia s dysfunkciou CNS a zahŕňajú ataxiu, poruchu akomodácie, závraty, zmätenosť a únavu. Občas sa hlási aj nevoľnosť a vracanie. V štúdiách hodnotiacich účinnosť pridania lamotrigínu k predtým užívaným antiepileptikám musel byť liek vysadený u 10 % subjektov (pri placebe to bolo 8 %). V štúdiách monoterapie v Európe bol liek dobre tolerovaný, pričom jediným relatívne častým významným nežiaducim účinkom bola kožná vyrážka. Hematologické a hepatotoxické komplikácie pri užívaní lamotrigínu sú zriedkavé. Medzi ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sú zvyčajne zriedkavé, patrí delírium, bludy, choreoatetóza, zmeny libida a sexuálnej funkcie a paradoxné zvýšenie frekvencie záchvatov. V toxikologických štúdiách lamotrigín spôsoboval u psov srdcové arytmie, pravdepodobne v dôsledku N-2-metylkonjugátu, ktorý sa u ľudí netvorí. Hoci existujú ojedinelé hlásenia o srdcových arytmiách u ľudí, výskyt tejto komplikácie je nízky.

Lamotrigín je dostupný vo forme tabliet s obsahom 25, 100, 150 a 200 mg a žuvacích tabliet s obsahom 5 a 25 mg. Liek nie je dostupný vo forme roztoku. Hoci lamotrigín nie je v Spojených štátoch oficiálne schválený na použitie u osôb mladších ako 16 rokov (s výnimkou prípadov Lennox-Gastautovho syndrómu), v tejto vekovej skupine sa používa aj v iných krajinách. U detí užívajúcich induktory pečeňových enzýmov bez kyseliny valproovej sa má liečba lamotrigínom začať dávkou 2 mg/kg/deň. Po dvoch týždňoch sa dávka zvýši na 5 mg/kg/deň a po ďalších dvoch týždňoch sa dávka zvyšuje o 2 – 3 mg/kg/deň každé 1 – 2 týždne, kým sa nedosiahne klinický účinok. Udržiavacia dávka sa zvyčajne pohybuje od 5 do 15 mg/kg/deň. Pri monoterapii sa odporúča užívať 0,5 mg/kg/deň počas prvých dvoch týždňov, potom 1 mg/kg/deň počas ďalších dvoch týždňov, po ktorých sa dávka postupne zvyšuje na 2 – 10 mg/kg/deň. Pri kombinácii s kyselinou valproovou sa má liečba lamotrigínom u detí začať dávkou 0,2 mg/kg/deň (dva týždne), potom sa dávka zvýši na 0,5 mg/kg/deň, ktorá sa tiež predpisuje počas dvoch týždňov, po ktorých sa dávka zvyšuje o 0,5 – 1 mg/kg/deň každé 1 – 2 týždne, kým sa nedosiahne klinický účinok. Udržiavacia dávka je zvyčajne od 1 do 15 mg/kg/deň. Denná dávka sa zvyčajne rozdelí na dve dávky.

Topiramát

Topiramát – 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletylbenzén)-beta-0-fruktopyrazónsulfamát – má chemickú štruktúru, ktorá sa výrazne líši od iných antiepileptík. Vyvinul ho Farmaceutický výskumný ústav RW Johnson v spolupráci s oddelením epilepsie Národných inštitútov zdravia (USA). Topiramát sa používa pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch, ale má potenciál pre použitie pri širšom spektre záchvatov. V niektorých prípadoch môže byť jeho použitie obmedzené kvôli možnosti nežiaducich účinkov na kognitívne funkcie.

Topiramát je účinný proti záchvatom vyvolaným maximálnym elektrickým šokom u potkanov a v menšej miere proti záchvatom vyvolaným pentyléntetrazolom, bikukulínom alebo pikrotoxínom. Hoci topiramát inhibuje karboanhydrázu, tento účinok sa nezdá byť primárnym mechanizmom jeho antiepileptického účinku. Dôležitejšia je jeho schopnosť zvýšiť prítok chloridov sprostredkovaný receptorom GABA a blokovať podtyp AMPA glutamátových receptorov v mozgu.

Topiramát sa po perorálnom podaní (s jedlom alebo bez jedla) dobre vstrebáva. Maximálne sérové koncentrácie sa dosiahnu 2 – 4 hodiny po podaní. Približne 15 % liečiva sa viaže na sérové bielkoviny. Len malé množstvo topiramátu sa metabolizuje v pečeni, zatiaľ čo približne 80 % liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Keďže polčas rozpadu je 18 – 24 hodín, liek sa musí užívať dvakrát denne. Rozsah terapeutických krvných koncentrácií liečiva ešte nebol stanovený. Fenytoín a karbamazepín zvyšujú klírens liečiva, a preto znižujú jeho sérovú koncentráciu. Topiramát zase zvyšuje koncentráciu fenytoínu a karbamazepínu približne o 20 %, ale znižuje hladinu estrogénov v krvi.

Topiramát bol skúmaný predovšetkým ako liečba parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov. Boli vykonané tri multicentrické, dvojito zaslepené, kontrolované štúdie s topiramátom pridaným k existujúcim antiepileptikám a s flexibilným dávkovaním od 20 do 1000 mg/deň. Ďalšie štúdie testovali topiramát v dávkach až do 1600 mg/deň. Výsledky ukazujú, že účinnosť lieku sa významne nezvyšuje pri dávkach nad 400 mg/deň, na rozdiel od gabapentínu a lamotrigínu, ktoré boli testované v dávkach výrazne nižších, ako sú dávky považované za optimálne v klinickej praxi. Pri dávkach nad 400 mg/deň môže topiramát spôsobiť závažné vedľajšie účinky, ako je zmätenosť alebo oneskorenie reči, ale ďalej nezvyšuje účinnosť. Z tohto pravidla existujú samozrejme výnimky.

Malé klinické štúdie a ojedinelé klinické pozorovania ukazujú, že topiramát má široké spektrum antiepileptických účinkov a môže byť účinný pri absencii, atonických, myoklonických a tonických záchvatoch. Účinnosť lieku pri týchto typoch epilepsie by sa však mala preukázať v kontrolovaných klinických štúdiách. V posledných rokoch sa preukázala účinnosť topiramátu u detí s infantilnými spazmami a Lennox-Gastautovym syndrómom, ktoré sú rezistentné na iné antiepileptiká.

Výrobca odporúča začať liečbu topiramátom dávkou 50 mg dvakrát denne. Mnohí lekári sa však domnievajú, že príliš rýchle zvýšenie dávky môže viesť k kognitívnym poruchám. Preto sa liečba často začína dávkou 25 mg/deň, po ktorej sa denná dávka zvyšuje o 25 mg každé 1 – 2 týždne. U niektorých dospelých má liek terapeutický účinok pri dávke 100 mg/deň, ale najčastejšie je účinný pri dávkach 200 až 400 mg/deň. Denná dávka sa má rozdeliť na 2 dávky. Za týchto podmienok približne 40 – 50 % pacientov s záchvatmi rezistentnými na liečbu zaznamená viac ako 50 % pokles frekvencie záchvatov v porovnaní s východiskovým stavom. Predpokladá sa, že topiramát môže byť účinný aj ako monoterapia, ale klinické štúdie skúmajúce túto možnosť ešte neboli ukončené.

Vedľajšie účinky topiramátu súvisia predovšetkým s jeho účinkom na centrálny nervový systém. Patria medzi ne zmätenosť, ospalosť, ataxia, závraty a bolesť hlavy. Riziko vedľajších účinkov je vyššie pri užívaní viacerých liekov a pri rýchlej titrácii dávky. Výskyt kognitívneho poškodenia pri užívaní topiramátu dosahuje 30 %. Patria sem spomalenie myslenia a reči, strata pamäti, zhoršené porozumenie reči, dezorientácia a ďalšie príznaky. Tieto príznaky sa môžu časom alebo so znížením dávky zmierniť.

V súvislosti s užívaním topiramátu sa vyskytli ojedinelé prípady gastrointestinálnej dysfunkcie, kožných vyrážok, urolitiázy a závažných psychiatrických komplikácií. Topiramát nemožno považovať za bezpečný počas tehotenstva. U laboratórnych zvierat sa preukázalo, že spôsobuje niektoré malformácie plodu.

Topiramát je dostupný v tabletách s hmotnosťou 25, 100 a 200 mg. Liek sa nevyrába v roztoku.

Benzodiazepíny

Medzi benzodiazepíny najčastejšie používané na liečbu epileptických záchvatov patrí diazepam, klonazepam, lorazepam a klorazepát. Výhodou týchto liekov je ich rýchly účinok, ktorý nevyžaduje nárazové (šokové) dávky. Diazepam a lorazepam na parenterálne (intravenózne) podanie sú liekmi voľby pri status epilepticus. Benzodiazepíny sa zvyčajne nepoužívajú na dlhodobú antiepileptickú liečbu, pretože ich účinnosť klesá po niekoľkých týždňoch užívania, čo si vyžaduje zvýšenie dávky na udržanie účinku. Dlhodobé užívanie benzodiazepínov je však niekedy nevyhnutné pri atonických, myoklonických alebo záchvatoch rezistentných na iné liečebné metódy, keď neexistujú žiadne alternatívy. Posilňovacie podávanie benzodiazepínov počas 1 – 2 dní môže byť užitočné v obdobiach prudkého nárastu frekvencie záchvatov. Tento prístup sa používa aj vtedy, keď je známe, že po jednom záchvate môže rýchlo nasledovať druhý záchvat, alebo počas menštruácie. Obvyklým používaným antiepileptikom je diazepam, 2 – 5 mg každé 4 – 6 hodiny. Klonazepam sa zvyčajne podáva perorálne v dávke 0,5 – 2 mg 3-krát denne. Lorazepam sa môže podávať v dávke 0,5 – 1,0 mg, v prípade potreby opakovane, kým sa záchvaty nedostanú do liečby. Denná dávka môže dosiahnuť až 4 mg/deň.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabín

Tiagabín nedávno získal v Spojených štátoch oficiálny status lieku na liečbu parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov a svojím profilom účinku je podobný fenytoínu, karbamazepínu a gabapentínu. Zdá sa, že je neúčinný pri absenciách a myoklonických záchvatoch. Približne 20 – 30 % pacientov rezistentných na iné antiepileptiká reaguje na tiagabín. Liek je dobre tolerovaný. Existujú len ojedinelé hlásenia o ospalosti, zhoršenom myslení a závratoch. Existujú aj hlásenia o zvýšenej frekvencii záchvatov v dôsledku užívania tiagabínu a niekoľkých závažných psychiatrických komplikáciách, ale nie je jasné, či tieto javy súvisia s užívaním tiagabínu alebo sú vysvetlené závažnosťou základného ochorenia. Krátky polčas rozpadu vyžaduje podávanie lieku 3 – 4-krát denne. Liečba sa začína dávkou 4 mg/deň. Potom sa týždenne zvyšuje o 4 – 8 mg, kým sa nedosiahne účinok, maximálne však 56 mg/deň.

Vigabatrín

Hoci sa vigabatrín, štrukturálny analóg GABA, v európskych krajinách používa od roku 1989, až v roku 1997 získal schválenie FDA na použitie v Spojených štátoch. Vigabatrín sa javí ako najúčinnejší pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatoch, ale bežne sa používa aj pri niekoľkých ďalších epileptických syndrómoch, napríklad u detí s infantilnými spazmami, ktoré nie sú kontrolované inými liekmi. Vigabatrín sa najčastejšie používa ako doplnkový liek u pacientov s refraktérnymi parciálnymi záchvatmi; je účinný u 40 – 50 % takýchto pacientov. Celkovo je lepšie tolerovaný ako mnohé iné antiepileptiká.

Medzi vedľajšie účinky vigabatrínu patria závraty, nestabilita pri chôdzi, ospalosť a zhoršené myslenie a pamäť, hoci vedľajšie účinky sú vo všeobecnosti menej závažné ako u mnohých tradičnejších liekov. U malej časti pacientov sa vyvinie depresia a iné závažné psychiatrické komplikácie, ktoré po vysadení lieku ustúpia. U niektorých pacientov užívajúcich vigabatrín sa vyskytujú poruchy zorného poľa, pravdepodobne spôsobené poškodením zrakových nervov alebo sietnice, ktoré môžu byť nezvratné. Registrácia lieku v Spojených štátoch bola oneskorená kvôli toxikologickým údajom u zvierat, ktoré ukazujú, že liek spôsobuje myelínový edém v mozgu. Hoci sa to pozorovalo pri vysokých dávkach lieku u potkanov a psov a pravdepodobne aj u opíc, u ľudí sa nepozorovala žiadna podobná komplikácia. Účinok je reverzibilný a je zistiteľný pomocou magnetickej rezonancie a štúdií evokovaného potenciálu. Klinické skúsenosti s liekom sa odhadujú na viac ako 200 000 pacientorokov, ale neboli hlásené žiadne prípady poškodenia myelínu. Liečba začína dávkou 500 mg 2-krát denne, potom sa zvyšuje počas niekoľkých týždňov, kým sa nedosiahne účinok. Vo väčšine prípadov je účinná dávka 2000 – 3000 mg/deň (v 2 dávkach).

Iné lieky na liečbu epilepsie

Niekoľko ďalších antiepileptík v súčasnosti prechádza klinickými skúškami, vrátane zonisamidu, remacemidu, UCB L059, losigamónu, pregabalínu, rufinamidu, ganaxalónu a stiripentolu. Je nepravdepodobné, že všetky tieto lieky budú zavedené do širokej praxe, pretože každý nový liek musí preukázať zjavné výhody v účinnosti, bezpečnosti, znášanlivosti, jednoduchosti použitia a nákladoch oproti súčasne používaným liekom.

Hoci žiadny z novo dostupných liekov neponúka významné výhody oproti tradičnejším látkam, pacienti s epilepsiou majú teraz širšiu škálu možností farmakoterapie ako pred 5 – 10 rokmi. S rastúcimi klinickými skúsenosťami s týmito liekmi sa budú vyvíjať bezpečnejšie a účinnejšie liečebné režimy pre epilepsiu.