Antiepileptické lieky

Hydantoíny

Hydantoíny sa vyznačujú prítomnosťou fenolového kruhu viazaného na päťčlenný kruh, ktorý pozostáva zo striedania keto- a nitroskupín v štyroch rohoch. Nahradenie postranných reťazcov pripojených k piatemu atómu dusíka, ktorý tvorí atóm dusíka (nachádzajúci sa medzi dvoma keto skupinami), má významný vplyv na farmakologickú aktivitu zlúčeniny. Okrem fenytoínu sa ako antiepileptiká používajú aj ďalšie tri hydantoíny. Prvý z nich, 5-etyl-5-fenylhydantoín, sa objavil pred fenytoínom. Jeho antikonvulzívne a sedatívne účinky boli použité pri liečbe extrapyramidových porúch. Vysoký výskyt alergie na lieky však obmedzil jeho použitie.

Fenytoín

Fenytoín bol zavedený do klinickej praxe v roku 1938 ako prvý ne-sedatívny antiepileptický prostriedok. Jeho antikonvulzívny účinok bol potvrdený u experimentálnych zvierat pomocou modelu maximálneho elektrického šoku. Fenytoín je v súčasnosti najrozšírenejšou liečivou látkou v USA na liečbu čiastočných a sekundárne generalizovaných záchvatov.

Fenytoín má niekoľko aplikácií v centrálnej nervovej sústave. Konečným účinkom je obmedzenie šírenia epileptickej aktivity z miesta jeho primárnej generácie v mozgovej kôre a zníženie maximálnej epileptickej aktivity. Schopnosť fenytoínu blokovať záchvaty u pokusných zvierat s maximálnym elektrošokom umožňuje predpovedať jeho účinnosť pri čiastočných a sekundárne generalizovaných záchvatoch. Súčasne fenytoín nie je schopný blokovať záchvaty spôsobené pentylenetetrazolom, čo koreluje s jeho neúčinnosťou v neprítomnosti.

Fenytoín blokuje vývoj post-tetanickej potencionácie - zvýšenie aktivity neurónových systémov po vysokofrekvenčnej stimulácii. Potenciácia po tetanike súvisí s procesmi plasticity neurónov, ktoré sú dôležitým rysom týchto buniek; ale súčasne sa môže podieľať na amplifikácii a šírení epileptických výbojov. Predpokladá sa, že fenytoín blokuje potentiáciu po tetanike, bráni vstupu vápnikových iónov do neurónu alebo zvyšuje refraktérnu periódu sodíkových kanálov neurónov. Posledný účinok sa javí ako kľúčový pri pôsobení fenytoínu, pretože sa ukazuje, že oslabuje dlhodobé vysokofrekvenčné výboje v niekoľkých neurónových systémoch.

Hoci fenytoín neovplyvňuje amplitúdu alebo konfiguráciu individuálnych akčných potenciálov, znižuje rýchlosť, ktorou neuróny vytvárajú akčné potenciály v reakcii na krátke obdobia depolarizačnej stimulácie. Tento účinok súvisí s blokádou sodíkových kanálov v neurónoch, vyskytuje sa len v depolarizovaných bunkách a blokuje sa hyperpolarizáciou. Mechanizmus účinku fenytoínu teda pravdepodobne stabilizuje neaktívny stav sodíkových kanálov neurónov. Tento účinok závisí od aktivity bunky a nie je pozorovaný u neurónov, ktoré nepatria do kategórie rýchleho vylučovania.

Fenytoín tiež potláča synaptický prenos, ktorý inhibuje uvoľňovanie určitých neurotransmiterov, pravdepodobne v dôsledku blokády kalciových kanálov typu L v presynaptických nervových zakončeniach. V terapeutických koncentráciách má fenytoín účinok aj na regulačné systémy vápnika v mozgových bunkách pomocou kalmodulínu.

Fenytoín zostáva populárnou liečbou pre čiastočné a sekundárne generalizované záchvaty napriek tomu, že spôsobuje množstvo vedľajších účinkov, ktoré sa dajú rozdeliť na závislú od dávky, idiosynkráziu a chronickú.

Dávky závislé toxické účinky sú hlavne spojené s účinkom fenytoínu na centrálny nervový systém a pravdepodobne sú spôsobené jeho schopnosťou blokovať rýchle vylučovanie neurónov. Mnohé bunky v mozgu sa zvyčajne vypúšťajú rýchlymi záblesky impulzov a následne sú citlivé na pôsobenie fenytoínu na jeho terapeutickú koncentráciu v krvi. Preto sú vestibulárne jadrá reagujúce na rýchle zmeny rovnováhy a držania tela príkladom takého systému. Účinok fenytoínu na tieto bunky môže vysvetliť vývoj ataxie. Vzhľadom k tomu, okohybných centrá v mostíku tiež formu rýchlo vybíjací neurónu nosnej excentrický smer pohľadom proti odporu pružných síl očných jamôk, oslabenie rýchlych bitov v tomto systéme vedie k vzniku nystagmus. Ospalosť, zmätenosť a závrat sú ďalšie vedľajšie účinky súvisiace s dávkou fenytoínu. Tieto vedľajšie účinky sa môžu pozorovať pri terapeutickej koncentrácii lieku v krvi (10-20 μg / ml) a dokonca aj pri nižšej koncentrácii (u pacientov s precitlivenosťou na tieto vedľajšie účinky alebo pri súčasnom užívaní viacerých liekov). Ataxia, dysartria, ospalosť, zmätenosť a nystagmus sa vyskytujú častejšie, ak sa koncentrácia liečiva v krvi zvyšuje na 20-40 μg / ml. Veľmi vysoké koncentrácie v krvi (zvyčajne nad 40 μg / ml) spôsobujú ťažkú encefalopatiu s rozvojom oftalmoplegie, niekedy aj vedomie kómy.

Extrapyramidálne komplikácie pri používaní fenytoínu sa často nevyskytujú, hoci niekedy sú veľmi závažné. Môžu mať formu dystónie, choreoatetózy, tremoru alebo asterixie. Podobné účinky môžu byť idiosynkrétne aj závislé od dávky, pretože zníženie dávky niekedy vedie k regresii hyperkinezie.

Vplyv fenytoínu na kognitívne funkcie priťahuje osobitnú pozornosť. Hoci sa všeobecne uznáva, že má menší vplyv na kognitívne funkcie ako barbituráty, neexistuje konsenzus, že narúša kognitívne funkcie viac ako karbamazepín. Hoci počiatočné údaje naznačovali prínos karbamazepínu, následná analýza ukázala, že pri porovnateľných koncentráciách v krvi obidve liečivá mali približne rovnaké účinky na kognitívnu výkonnosť.

Vzhľadom k tomu, fenytoín účinok na atrioventrikulárny vedenie a ventrikulárne automaticitu, za rýchleho parenterálne podávanie môžu narušiť vývoj srdcovej frekvencie a arteriálna hypotenzia, aj keď niektoré z týchto účinkov sú nepochybne spojené s pôsobením propylénglykolu, ktorý slúži ako rozpúšťadlo. Hoci účinky na dávke závislý na gastrointestinálny trakt je zriedkavé, niektorí pacienti užívajúci liek pozorované nevoľnosť, vracanie, epigastrické nepohodlie, zníženie alebo zvýšenie telesnej hmotnosti.

Najviac pozoruhodne idiosynkratické reakcie, zatiaľ čo užívajúci fenytoín - alergiu, ktorá sa zvyčajne prejavuje kožná vyrážka pripomínajúce osýpky vyrážku. Vážnejšie kožné komplikácie pri užívaní lieku - ekfoliativny dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza - vyskytujú s frekvenciou 1 až 10-50000 horúčka, bolesti kĺbov, môže dôjsť k lymfadenopatia a príznaky podobné chrípke, samostatne alebo v kombinácii s vyrážkou .. Lymfadenopatia môžu byť natoľko závažná, že príčinou podozrenie z lymfómu.

Fenytoín sa metabolizuje v pečeni a hepatotoxicita sa môže vyskytnúť pri akútnom aj dlhodobom podávaní. Malé zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy (ACT) a alanínaminotransferázy (ALT) sa pozoruje u približne 10% pacientov. Hoci sa často pozorujú známky cholestázy s miernym zvýšením hladiny alkalickej fosfatázy, zvýšenie hladiny sérového bilirubínu je relatívne zriedkavé. Indukcia enzýmu gama glutamyltranspeptidasy, týkajúce sa systému cytochrómu P450, možno pozorovať v subakútne alebo chronické podávanie fenytoínu, ale nie je známkou poškodenie pečene. Rozhodnutie o ukončení liečby fenytoínu môžu byť vykonané na základe klinických dát a študovať hladiny pečeňových enzýmov v dynamike, a nie na základe jedinej štúdie aktivity enzýmu.

Nežiaduce hematologické reakcie s fenytoínom sú pomerne zriedkavé, ale môžu byť závažné a dokonca aj smrteľné. Z týchto komplikácií leukopénia, trombocytopénia, agranulocytóza, diseminovaná intravaskulárna koagulácia a izoluje aplázia červených krvné kľúčika. Pri dlhodobom podávaní fenytoínu sa niekedy objavuje makrocytóza a megaloblastická anémia, ktorá sa znižuje, keď sa užíva kyselina listová. Fenytoín môže tiež vyvolať imunologickú zmeny charakteristické pre lupus syndrómu so zvýšenými hladinami antinukleárne protilátky, rovnako ako intersticiálna nefritída, polyarteritis nodosa a ďalšie prejavy dysfunkciou imunity. Príležitostne fenytoín znižuje hladinu imunoglobulínov v sére.

Možnosť vzniku chronických toxických účinkov obmedzuje používanie fenytoínu, pričom najväčším problémom je kozmetická porucha. Fenytoín spôsobuje proliferáciu podkožného tkaniva, čo vedie ku zhrubnutie kože na nose, hrubnutie tvárových čŕt, hyperplázia ďasien (čo niekedy vyžaduje chirurgickú korekciu ortodontickej zásah), rast vlasov na tváre a trupu. Hyperplázia ďasien sa vyskytuje u 25-50% pacientov, najmä so slabou ústnou hygienou, hoci kozmetická vada je viditeľnejšia u žien a detí. Proliferácia spojivového tkaniva príležitostne spôsobuje Dupuytrenovu kontraktúru, Peyronieho chorobu a pľúcnu fibrózu.

Fenytoín môže tiež spôsobiť polyneuropatie, zvyčajne sa prejavuje stratou Achilových reflexov a miernym spomalením budenia periférnych nervových vlákien. Klinicky významná neuropatia s rozvojom porúch slabosti a citlivosti pri užívaní fenytoínu sa vyskytuje zriedkavo.

Pri dlhodobom podávaní fenytoínu je možný vznik stavu podobného rachitíde spojenému s prerušením premeny prekurzorov vitamínu D na metabolicky aktívnu formu. Hoci takmer polovica pacientov užívajúcich fenytoín niekoľko rokov vyvíja významné zmeny v hustote kostí a sérových hladinách 25-hydroxycholekalciferolu, fraktúry kostí alebo ossalgia sú veľmi zriedkavé. Napriek tomu niektorí lekári odporúčajú užívať vitamín D súčasne s fenytoínom.

Chronické podávanie fenytoínu často trpia a funkcie endokrinného systému, pretože liek značne viaže na sérové proteíny, zvyšuje vylučovanie hormónov štítnej žľazy. Hoci väčšina pacientov má euthyroidizmus a normálnu hladinu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu, niektorí vyvinú hypotyreózu. Fenytoín môže tiež narušiť sekréciu inzulínu u pacientov predisponovaných k rozvoju cukrovky av extrémnych prípadoch môže vyvolať vznik hyperglykémie. Fenytoín je tiež schopný zvýšiť koncentrácia v krvi ACTH a kortizolu, znížiť uvoľňovanie antidiuretického hormónu, luteinizačný hormón zvýšenie sekrécie a zvyšujú metabolizmus testosterónu a estradiolu. Tieto účinky, rovnako ako vplyv na epileptiformné výpotky, môžu ovplyvniť fyziologické procesy, ktoré sú základom sexuálnej aktivity.

Pri dlhodobej liečbe fenytoínom často vzniká cerebelárna atrofia s poklesom počtu buniek Purkinje. Otázkou je široko diskutované, či táto atrofia je spôsobená záchvatmi alebo samotnou drogu. Zdá sa, že k tomu prispievajú obidva faktory, pretože sa preukázalo, že pri dlhodobom podávaní liek spôsobuje u zdravých psov cerebelárnu atrofiu. Klinický význam tohto javu zostáva nejasný.

Fetálny syndróm hydantoín je polymorfný prejavy: rázštep pery, rázštep podnebia, hypertelorismus, vady v atriálnej a ventrikulárnej septa anomálie vývoj kostry a centrálny nervový systém, hypospadias, malformácie čreva, vývojové oneskorenie, hypoplázia prstov a vzorku kože alebo im, duševné zaostalosti. Tento syndróm by mal byť volaný fetálny antikonvulzívum syndróm, ako mnoho novorodencov trpiacich zažili v maternici účinkom radu antiepileptík.

Fenytoín je dostupný vo forme voľnej kyseliny alebo sodnej soli. Najbežnejšie používaná forma - dilantín - je dostupná vo forme kapsúl obsahujúcich 30 a 100 mg sodnej soli fenytoínu. Posledná dávka zodpovedá 92 mg voľnej kyseliny. Ďalšie formy sodnej soli fenytoínu vrátane tabliet obsahujúcich 50 mg lieku (Dilatin Infatab) a generické formy lieku majú kratší polčas než bežný dilantín. Uvoľňuje sa fenytoín a forma suspenzie na perorálne podávanie, pretože je dobre absorbovaná týmto spôsobom podávania (polčas eliminácie je v tomto prípade približne 22 hodín). Viac ako 95% absorbovaného fenytoínu sa metabolizuje v pečeni, hlavne glukuronizáciou. Metabolizmus fenytoínu je poskytovaný hlavne izoenzýmom CYP2C rodiny enzýmov P450.

Terapeutická koncentrácia fenytoínu v krvi je zvyčajne 10-20 μg / ml. Dôležitým rysom metabolizmu fenytoínu je nelineárny kinetika: zvýšením dávky prijaté vnútri lineárneho zvýšenie sérového koncentrácie liečiva dochádza v relatívne úzkom rozmedzí, potom aj malé zvýšenie dávky dochádza k prudkému zvýšeniu jeho hladiny v krvi. Tento jav je v dôsledku skutočnosti, že pečeň už nie je metabolizovať fenytoín rýchlosťou úmernou jeho koncentrácia v sére (kinetika prvého poriadku), a začne ju metabolizovať s konštantnou rýchlosťou (kinetika nultého poriadku). Akonáhle hladina liečiva v krvi dosiahne dolnú hranicu terapeutického rozsahu, ďalšie zvýšenie dávky by sa malo vykonať raz týždenne o nie viac ako 30 mg - aby sa predišlo závažným prejavom intoxikácie.

Fenytoín sa intenzívne viaže na sérové proteíny, najmä na albumín, pričom približne 10% z celkového množstva zostáva voľné. Pretože len neviazaný fenytoín preniká cez hematoencefalickú bariéru, zmeny v väzbe na sérové proteíny môžu ovplyvniť účinok lieku. To sa stáva obzvlášť dôležité v určitých situáciách, napríklad hypoproteinémia spôsobená podvýživou alebo chronickými ochoreniami, ako aj zmeny hladín sérových proteínov počas tehotenstva. Hoci celková sérová koncentrácia fenytoínu klesá počas tehotenstva, hladina voľného fenytoínu môže zostať rovnaká.

Fenytoín sa nachádza prakticky vo všetkých telesných tekutinách, vrátane cerebrospinálnej tekutiny, slín (ktorý môže slúžiť ako zdroj na meranie koncentrácie voľného fenytoínu), materského mlieka, žlče. Vzhľadom na vysokú rozpustnosť v tukoch je fenytoín koncentrovaný v mozgu a jeho koncentrácia v mozgu môže byť 100 až 300% z celkovej koncentrácie v sére.

Fenytoín interaguje s množstvom iných liekov. Tak môže ovplyvňovať absorpciu, viazanie na sérové proteíny, metabolizmus, farmakodynamiku iných liekov alebo skúsenosť s príslušným vplyvom iných liekov.

Interakcia medzi antiepileptikami je zložitá a premenlivá. Napríklad fenobarbital indukuje pečeňové enzýmy, ktoré metabolizujú fenytoín, ale súčasne vytesňuje fenytoín z väzby na sérové proteíny a súťaží s ním na metabolizáciu enzýmov. V dôsledku toho môže pri súčasnom podávaní fenobarbitalu koncentrácie fenytoínu zvyšovať aj znižovať. Interakcia medzi fenytoínom a karbamazepínom alebo kyselinou valproovou je tiež premenlivá, ale vo väčšine prípadov zvyšuje fenytoín metabolizmus iných liekov, čo si vyžaduje zvýšenie ich dávky. Naopak, karbamazepín inhibuje metabolizmus fenytoínu a zvyšuje jeho koncentráciu v sére. Interakcia medzi fenytoínom a primidonom je ešte zložitejšia. Fenytoín znižuje koncentráciu väčšiny primidónu v sére, ale zvyšuje koncentráciu jeho metabolitu - fenobarbitalu v krvi. Zatiaľ čo felbamát a topiramát zvyšujú hladinu fenytoínu v sére, vigabatrin zníži jeho koncentráciu v krvi. Tieto zmeny sa zvyčajne vyskytujú v rozmedzí 10-30%.

Fenytoín je indikovaný na čiastočné a sekundárne generalizované záchvaty vrátane epileptického stavu. Tento zoznam zahŕňa fokálny motor, fokálne senzorické, komplexné čiastočné a sekundárne generalizované tonicko-klonické záchvaty. Fenytoín je užitočná pri liečení primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov, ale s záchvatov, myoklonických záchvatov a atonické je zvyčajne neúčinné. S epileptickým stavom sa fenytoín môže podávať intravenózne v zaťažovacej dávke 18-20 mg / kg. Avšak, v tomto prípade sa s výhodou podávajú fosfentoin, v úvodnej dávkou -18-20 mg / kN v iných situáciách, kedy je terapeutická koncentrácia v krvi, ako dosiahnuť na jeden deň, je liečivo podávané v úvodnej dávke 400 mg trikrát denne. Riziko vedľajších účinkov z gastrointestinálneho traktu, a to najmä s vysokým pacientov, ktorí neboli predtým liečení fenytoínom, zvyčajne hranicu stanovenú v jednej dávke 500 mg množstvo. V menej naliehavých prípadoch začína liečba fenytoínom v dávke 300 mg / deň (alebo 3-5 mg / kg). Vzhľadom na to, že polovičná doba elutácie lieku je 22 hodín, táto dávka zaisťuje rovnovážny stav v priebehu 5 až 7 dní. Napriek tomu, že sa môžu kapsuly dilantínu podávať jedenkrát denne, iné formy fenytoínu môžu vyžadovať dvojnásobný príjem v závislosti od rozdielov v biologickej dostupnosti. Dávka fenytoínu sa môže zvýšiť o 100 mg týždenne, kým sa nedosiahne terapeutický účinok alebo toxický účinok alebo sa nedosiahne odporúčaný terapeutický rozsah 10-20 μg / ml. Po terapeutická rozmedzie dávky ďalej zvyšujú súčasne vykonávať nie viac ako 30 mg, aby sa zabránilo pádu do nelineárna časti krivky metabolických a súvisiaceho rizika náhleho výskytu toxických účinkov. Kapsuly obsahujúce 50 mg látky s jedným vstupom zvyčajne nezabezpečujú udržiavanie terapeutickej koncentrácie liečiva počas dňa. Suspenzia fenytoínu na perorálne podávanie obsahuje 125 mg účinnej látky v 5-milimetrovej odmernej lyžičke a 0,6% alkoholu. Taktiež sa pripraví suspenzia obsahujúca 5 mg 30 mg liečiva. Keďže metabolizmus detí je rýchlejší ako u dospelých, v tomto veku sa odporúča užívať liek dvakrát denne.

Pri intravenóznom podaní sa fenytoín nemôže miešať s glukózou, čo znižuje jeho rozpustnosť. Podávanie by nemalo presiahnuť 50 mg za minútu. Počas a po podaní sa má monitorovať krvný tlak a stav vedenia srdca, aby sa včas reagovala na porušenie vedenia srdca alebo pokles krvného tlaku. Denný príjem fenytoínu je možný už desiatky rokov. Pri dlhodobom prijatí zostáva účinným a dobre znášaným liekom. Niektorí pacienti užívajú fenytoín viac ako 50 rokov. Hoci celková účinnosť lieku sa zachováva, jedinci majú tachyfylaxiu. Odstránenie lieku sa vykonáva postupne počas 1-3 mesiacov, ak vedľajšie účinky nevyžadujú rýchlejšie ukončenie liečby.

Liečba fenytoínom sa odporúča začať dávkou 3-7 mg / kg denne, najčastejšie 5 mg / kg / deň (u priemerného dospelého - 300 mg / deň). Táto dávka sa zvyčajne predpisuje v 1-2 rozdelených dávkach. Na liečbu sa môžu použiť dlhodobo pôsobiace kapsuly obsahujúce 100 mg a 30 mg účinnej látky alebo suspenzie obsahujúce 125 mg alebo 30 mg účinnej látky v 5 ml. Pri užívaní generík alebo foriem s krátkym účinkom by sa mala denná dávka predpisovať v 2-3 dávkach. Fenytoín na parenterálne podávanie je dostupný ako roztok obsahujúci 50 mg / ml fenytoín sodného v ampulkách alebo 2 ml liekovkách. Sodná soľ fenytoínu na parenterálne podávanie sa nemôže podávať intramuskulárne kvôli dráždivým účinkom na tkanivo.

Fosfenytoín

Fosfenytoín - fenytoín fosfátový ester, ktorý je rozpustnejší vstup než pôvodná zlúčenina. Fosfenytoín štiepený fosfatázou v pľúcach a ciev za vzniku fenytoín, s polčasom 10 minút od fosfenytoín rozpustnejší vo vodných roztokoch než fenytoín, že, na rozdiel od fenytoínu, nevyžaduje prítomnosť propylénglykolu a etanolamínu pre stabilizáciu roztoku. Predpokladá sa, že niektoré z vedľajších účinkov intravenóznej fenytoínu spojený s týmito rozpúšťadlami.

Fosfenytoín spôsobuje v mieste vpichu menej bolesti a podráždenia než intravenózny fenytoín. Okrem toho fosfenytoín, zjavne v menšej miere ako fenytoín, spôsobuje arteriálnu hypotenziu, poruchu srdcového rytmu a nekrózu tkanív, keď narazí do cievy. Tieto prínosy sú dokázané klinickými skúškami a klinickými skúsenosťami.

Hoci molekula fosfenytoínu je o 50% ťažšia ako molekula fenytoínu, predpokladá sa, že dávky fenytoínu a fosfenytoínu sú ekvivalentné. Preto podávanie 1000 mg fosfenytoínu poskytuje rovnakú koncentráciu fenytoínu v sére ako podávanie 1000 mg fenytoínu. Fosfenytoín sa môže bezpečne podávať rýchlosťou 150 mg za minútu, čo je trikrát rýchlejšie ako fenytoín. S týmto úvod stáva rýchlejšie a poskytuje priaznivejšie väzbové charakteristiky proteínu, čo vedie k zavedeniu fosfenytoín hladiny bez fenytoínu v krvi sa zvyšuje tak rýchlo, ako sa zavedením fenytoínu. Okrem toho môže byť fosfenytoín tiež podaný intramuskulárne.

Vedľajšie účinky fosfenytoínu sú v podstate rovnaké ako fenytoín, ale zdá sa, že sú menej výrazné. Výnimkou je svrbenie tváre, trupu alebo pohlavných orgánov spojené s rýchlym podávaním fosfenytoínu, čo je pravdepodobne spôsobené tvorbou kyseliny mravčej počas metabolizmu. Ďalšími dôležitými problémami spojenými s používaním fosfenytoínu sú vyššie náklady na liek (v porovnaní s fenytoínom) a jeho obmedzená dostupnosť. Okrem toho existuje riziko chyby: fenytoín sa môže zameniť s fosfenytoínom, čo môže viesť k príliš rýchlej a potenciálne nebezpečnej intravenóznej injekcii fenytoínu.

To je

Používa sa od roku 1956. Používa sa zvyčajne v situáciách, keď bol fenytoín účinný, ale z dôvodu toxického účinku sa jeho ďalšia aplikácia stala nemožnou. Takmer nikdy nespôsobuje kozmetické chyby av menšej miere spôsobuje ataxiu ako fenytoín. Nedostatkom etotoínu je krátka doba polčasu eliminácie, ktorá vyžaduje užívanie lieku 3-4 krát denne a zrejme aj nižšia účinnosť ako fenytoín. Je dostupný v tabletách s hmotnosťou 250 a 500 mg. Mechanizmom účinku je pravdepodobne podobný fenytoínu. Liečba začína dávkou 250 mg 4-krát denne (1 g / deň) alebo denne sa mení 100 mg fenytoínu na 250 až 500 mg etotoínu. Dávka etotoínu sa môže zvýšiť o 250 až 500 mg raz týždenne pred nástupom účinku alebo po výskyte neprijateľných vedľajších účinkov. Celková dávka môže dosiahnuť 2-3 g / deň. Terapeutická sérová koncentrácia je zvyčajne 15-45 ug / ml. Spôsobuje rovnaké vedľajšie účinky ako fenytoín, ale ich pravdepodobnosť je nižšia. Jediným relatívne jedinečným vedľajším účinkom etotoínu je deformácia vizuálneho vnímania, vyjadrená v zvýšenej jasnosti vnímaného svetla. Hyperplázia ďasien a kozmetické zmeny spôsobené fenytoínom, keď je fenytoín nahradený etytoínom, môže ustúpiť.

Ďalším klinicky dôležitým hydantoínom je mefenitoín, 3-metyl-5-etyl-5-fenylhydantoín. Terapeutický účinok má aktívny metabolit mefenitín-5-fenylgilantoínu, ktorý je tvorený mefenytoínom demetyláciou. O vlastnostiach mefenytoínu je podobný hydantoínom a barbiturátom a je aktívny ako na modeli maximálneho elektrického šoku, tak na modeli záchvatov pentyléngetrazolu u pokusných zvierat. Zavedená v roku 1945 sa používa na liečbu čiastočných a sekundárne generalizovaných záchvatov. Mefenytoín je dostupný v tabletách s obsahom 100 mg. Denná dávka sa pohybuje od 200 do 800 mg. Keďže aktívny metabolit mefenitínu má polovičnú eliminačnú dobu približne 3-6 dní, predpisuje sa 1 denne. Hoci účinnosť mefenytoínu pri čiastočných a sekundárne generalizovaných záchvatoch je nepochybná, nevzťahuje sa na lieky podľa výberu kvôli toxicite. V porovnaní s fenytoínom mefenikín často spôsobuje vyrážku, lymfadenopatiu, horúčku, závažné a dokonca smrteľné hematologické komplikácie.

Barbiturátov

Zavedená v klinickej praxi v roku 1912, fenobarbital už niekoľko desaťročí zostal najpoužívanejším antiepileptickým liekom. V súčasnosti je stále vhodnou liečbou pre niektoré typy záchvatov v krajinách, kde sú hlavnými prioritami náklady a jednoduchosť používania antiepileptických liekov. V USA sa užívanie fenobarbitalu znížilo kvôli výraznému sedatívnemu účinku a negatívnemu účinku na kognitívne funkcie. Chemicky je fenobarbitalom kyselina 5-etyl-5-fenylbarbiturová. Vzhľadom na rozdiely vo fyzikálnych a chemických vlastnostiach je vplyv rôznych barbiturátov veľmi odlišný. Barbituráty s dobou účinku (ako je napríklad fenobarbital) sú antiepileptiká, zatiaľ čo krátke pôsobiace barbituráty (ako je tiopental a methohexitalem) relatívne neúčinné v epileptických záchvatov, a dokonca môže posilniť epileptiformných aktivitu. Fenobarbital a primidón sú dva barbituráty, ktoré sa najčastejšie používajú pri liečbe epilepsie.

[1], [2], [3], [4]

Fenobarbitalu

Fenobarbitalu je aktívna v niekoľkých experimentálnych modeloch epilepsie, vrátane maximálnej elektrošoky modelu a pentilentetrazolovyh záchvatov. Aj keď štúdie na zvieracích modeloch ukázali, že fenobarbital širšie spektrum aktivity ako je fenytoín a karbamazepín, klinika fenorbarbital je najužitočnejšia pri rovnakej typy útokov, ktoré tieto lieky, a to pri čiastočnom alebo sekundárnych generalizovaných záchvatov.

Fenobarbital zvyšuje GABA-receptory sprostredkované inhibičný postsynaptické potenciály, zvýšením trvania otvorenie kanála chloridu receptora v odpovedi na GABA. Okrem zvýšenia inhibičné postsynaptické potenciály fenobarbital zoslabuje excitačné reakciu na glutamát v neuronálnych kultúrach, bloky neurónové výboje rýchlejší (pravdepodobne pôsobením na sodíkové kanály), blokovaný v určitých situáciách, vstup vápnikových iónov do neurónov.

Fenobarbital je dobre absorbovaný po požití alebo intramuskulárnej injekcii. Terapeutická hladina fenobarbitalu v krvi sa pohybuje od 5 do 40 μg / ml, najčastejšie však leží v rozmedzí od 10 do 30 μg / ml. Približne 45% fenobarbitalu v krvi je spojených so sérovými proteínmi, ale iba voľná frakcia (55%) je schopná preniknúť do mozgu. Fenobarbital sa metabolizuje enzýmovým systémom hepatálneho cytochrómu-P450. Hoci fenobarbital indukuje mikrozomálne pečeňové enzýmy, nevedie to k významnej autoindukcii. Značný podiel (25%) nezmeneného fenobarbitalu sa vylučuje obličkami, zvyšok sa metabolizuje v pečeni, prevažne sa mení na beta-hydroxyfenobarbital. Eliminácia fenobarbitalu a jeho metabolitov je lineárna, pričom eliminácie lieku polovica je v rozmedzí od 72 do 120 hodín. Novorodenci odstránenie polovice až 150 hodín, sa postupne skracuje v prvých rokoch života. Vzhľadom k dlhej eliminácie polovica fenobarbitalu môže podávať raz denne, a nič iné ako zo zvyku, nie sú z dôvodu, aby svoje odporúčania tri Obrázok 14.9. Štruktúrny vzorec raz denne. Ak sa liečba nezačína dávkou fenobarbitalu, potom dosiahnutie rovnovážnej koncentrácie liečiva v sére vyžaduje niekoľko týždňov podávania.

Prídavok sa zvyšuje hladina kyseliny valproovej rýchlo fenobarbital krvi o 20-50%, pričom súčasný príjem fenytoínu má na koncentráciu v krvi fenobarbitalu variabilný efekt. Karbamazepín, topiramát a benzodiazpiny zvyčajne nemajú vplyv na hladinu fenobarbitalu v krvi. Vzhľadom k tomu, fenobarbital indukovať pečeňové mikrozomálne enzýmy, metabolickú premenu inými antiepileptikami fenobarbital pridaním urýchliť. Hoci fenytoín, fenobarbital zlepšuje látkovú výmenu, sérum hydantoín nemožno meniť, pretože oba lieky súťažili o rovnaké metabolické dráhy. Fenobarbital môže viesť k miernemu zníženiu koncentrácie v krvi karbamazepínu, variabilný zmeny v úrovni karbamazepín-10,11-epoxidu metabolitu a minimálne znižuje hladinu kyseliny valproovej. Rad liekov môže mať vplyv na fenobarbital hladiny v krvi, vrátane propoxyfén a fenotiazíny, ktoré zvyšujú koncentráciu barbiturátov v krvi. Naopak, fenobarbital, môže znížiť koncentráciu teofylínu v krvi, tetracyklíny, kumarín, fenotiazíny, vitamín D. Rovnako ako karbamazepín a fenytoín, fenobarbital, môže znížiť hladinu endogénneho estrogénu - to vedie k tomu, že nízke dávky perorálnej antikoncepcie môže dôjsť k strate účinnosti. V kombinácii s ďalšími sedatív a hypnotík, vrátane alkoholu a benzodiazepínov, fenobarbitalu môže spôsobiť život ohrozujúce depresia dýchania.

Fenobarbital sa používa na akútnu a chronickú liečbu čiastočných a sekundárne generalizovaných záchvatov. Hoci to je tiež užitočné v primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov, atonické záchvaty a neprítomnosť miokl nickej záchvaty v týchto prípadoch jeho účinnosť viac premenných. Na vytvorenie terapeutickej koncentrácie lieku v krvi by denná dávka fenobarbitalu u dospelých mala byť 1-1,5 mg / kg, u detí 1,5-3,0 mg / kg. Pri epileptickom stave sa fenobarbital môže podávať intravenózne pri nárazovej dávke 18-20 mg / kg rýchlosťou nepresahujúcou 100 mg / min. Ak sa nasycovacia dávka nepoužije, rovnovážna koncentrácia liečiva v krvi sa dosiahne po mnohých týždňoch.

Fenobarbitalu je rovnako účinný ako fenytoín a karbamazepín na kontrolu parciálnych záchvatov a môže slúžiť ako droga v prípade epileptických záchvatov u detí, rovnako ako horúčkovitých záchvatov u detí. Avšak v druhom prípade fenobarbital často vedie k rozvoju hyperaktivity a ťažkostí s učením.

Jedným z hlavných dávok závislých vedľajších účinkov fenobarbitalu je ospalosť. Sedácia je najvýraznejšia počas prvých 1-2 mesiacov liečby. Pacienti, ktorí užívajú fenobarbital už roky, si často neuvedomujú útlm a únavu, kým sa liek postupne nezruší. Ďalšie vedľajšie účinky spôsobené pôsobením lieku na centrálny nervový systém - ataxia, dyzartria, závraty, nystagmus, kognitívne poruchy - sú pomerne časté, a to najmä na pozadí vysokej koncentrácie liečiva v krvi.

U detí a starších ľudí užívajúcich fenobarbital niekedy dochádza k paradoxnej hyperaktivite, nie k sedácii. U všetkých pacientov s užívaním fenobarbitalu sa môžu objaviť niektoré prejavy depresie, čo zvyšuje riziko samovražedných účinkov.

Idiosynkratické vedľajšie účinky spojené s užívaním fenobarbitalu zahŕňajú precitlivenosť, vyrážku a časté hematologické a hepatálne komplikácie. U mužov užívajúcich fenobarbital môžu byť porušené sexuálne funkcie a u žien môže dôjsť k zníženiu sexuálnej túžby. Nekróza pečene, cholestáza a gastrointestinálne poruchy sú zriedkavé.

Pentobarbital indukované zvýšenie aktivity enzýmu pečeňové mikrozomálne môže mať vplyv na metabolizmus vitamínu D, čo vedie k osteomalácia, rovnako ako nedostatok spôsobujú folátov a megaloblastická anémia. Ďalej dlhodobé užívanie fenobarbitalu môže vyvolať proliferáciu spojivového tkaniva, aj keď kozmetická vada zvyčajne nestane tak nápadné, ako keď sa vezme fenytoín. Proliferácia spojivového tkaniva vyvolané podávaním fenobarbitalu môže viesť k rozvoju Dupuytrenová kontraktúra kief, Peyronieho choroba, syndróm "mrazená" rameno, rozptýlené bolesti v kĺboch, v prítomnosti alebo neprítomnosti palmárno fibromatózy (Ledderhouza syndróm).

Fenobarbital má nepriaznivý vplyv na kognitívne funkcie a tento účinok môže pretrvávať aj po ukončení liečby. Farwell (1990) zistil, že u detí užívajúcich fenobarbital je inteligenčný faktor (IQ) o 8,4 bodu nižší ako v kontrolnej skupine a 6 mesiacov po odstúpení od lieku je o 5,2 bodu nižší ako v kontrolnej skupine.

Kým fenobarbitalu odporúča American College of gynekológia a pôrodníctvo pre liečbu epilepsie počas tehotenstva, príliš málo dôkazov o tom, že v tejto situácii je bezpečnejšie ako väčšina iných antiepileptických činidiel. Vstupné fenobarbitalu počas tehotenstva je spojené so vznikom malformácií plodu, vrátane traheoezofagalnyh fistula, hypoplázia tenkého čreva a pľúc abnormality prstov, komorového septa vady, hypospádia, meningomyelocoele, mentálna retardácia a mikrocefaliu. Neexistuje žiadny priamy dôkaz, že tieto chyby spojené s prijímaním fenobarbitalu - to možno pripísať ďalších sprievodných antiepileptík, sám epilepsie alebo iných súvisiacich chorôb.

Fenobarbital a iné prostriedky indukovať pečeňové enzýmy (napr., Fenytoín ikarbamazepin), urýchliť metabolizmus koagulačných faktorov, vrátane protrombínu, čo vedie ku krvácavým komplikáciám u novorodenca. Tieto komplikácie je možné predísť predpisovaním budúcej matky vitamínu K v dávke 10 mg perorálne jeden týždeň pred podaním. Keďže presný dátum narodenia nemožno predvídať, vitamín K by sa mal užívať po 8. Mesiaci tehotenstva.

Fenobarbital je dostupný v tabletách 15, 30, 60 a 100 mg. Pri príjme fenobarbitalu potrebujú zvláštnu starostlivosť, pretože tablety s rôznou dávkou, pacienti sú často vnímané ako rovnaké "malé biele tabletky" a môže mylne vziať tabletku s inou dávku. U dospelých sa liečba zvyčajne začína v dávke 90-120 mg denne (ak sa nereaguje na nasycovaciu dávku). Hoci 100 mg tablety sú pohodlnejšie, na začiatku liečby je lepšie užívať 3-4 tablety s dávkou 30 mg: uľahčuje sa postupná titrácia dávky. Tablety s dávkou 15 mg môžu byť užitočné pre tenkú titračnú dávku alebo pre postupné stiahnutie fenobarbitalu, čo môže trvať niekoľko mesiacov, ak akýkoľvek závažný vedľajší účinok nevyžaduje rýchlejšie stiahnutie lieku. Fenobarbital pre intravenózne podanie je dostupný v niekoľkých dávkach. Intravenózne sa liek má podávať rýchlosťou nepresahujúcou 100 mg / min, pričom je potrebné zvážiť možnosť zníženia respiračnej a srdcovej aktivity. Niektoré fenobarbitalové prípravky na parenterálne podávanie obsahujú propylénglykol, zložku, ktorá dráždi tkanivo.

Primidón

Ide o 2-deoxy-analóg fenobarbitalu. Je účinná pri epileptických záchvatoch, pravdepodobne kvôli svojim dvom aktívnym metabolitom - kyseline fenylmaleínovej (FEMC) a fenobarbitalu. Pri experimentálnych podmienkach nie je primidón účinný na fenobarbital na modeli záchvatov spôsobených maximálnym elektrošokom, ale je menej účinný pri záchvatoch indukovaných pentylenetetrazolom. Zároveň má pri modeloch myoklonickej epilepsie výhodu nad fenobarbitalom.

Primidón a FEMC sú pomerne málo živých zlúčenín s polovičnou eliminačnou dobou 5-15 hodín. Približne polovica dávky primidonu sa vylučuje obličkami bez zmeny obličiek. Zdá sa, že dosiahnutie rovnovážnej koncentrácie fenobarbitalu v sére zodpovedá začiatku terapeutického účinku primidónu. Primodon sa pri perorálnom podaní dobre vstrebáva. Približne 25% sa viaže na sérové proteíny. Primodon tiež interaguje s inými liekmi, ako je fenobarbital.

Primidón sa používa na liečbu čiastočných záchvatov, sekundárne generalizovaných záchvatov a niekedy aj myoklonických záchvatov. Hoci vo väčšine porovnávacích štúdií účinnosti mŕtvom bode medzi primidónom a fenobarbitalu, pacienti užívajúci primidón, často vypadol zo štúdie, než u pacientov liečených fenobarbitalom a karbamazepínu a fenytoín. Dôvodom je, že pri užívaní lieku Priidon sa vyskytujú vedľajšie účinky (ospalosť, nevoľnosť, vracanie, závrat) častejšie, najmä v prvom týždni liečby. Pacienti, ktorí naďalej dostávali primidón dlhšie ako 1 mesiac, sa zo štúdia upustili oveľa častejšie ako pri príjme iných fondov. Počas tohto obdobia neexistovali významné rozdiely medzi liekmi z hľadiska frekvencie vedľajších účinkov a účinnosti. Približne 63% pacientov liečených primidón, bol po 1 roku liečby žiadne záchvaty - pre porovnanie: záchvaty úplne ustúpila u 58% pacientov liečených fenobarbitalom, 55% pacientov liečených karbamazepínom, a 48% pacientov užívajúcich fenytoín.

Dôležitým znakom aplikácie primidonu je potreba pomalej titrácie dávky. U niektorých pacientov sa už po podaní prvej dávky objaví ostrý ospalosť. Ťažká ospalosť môže pretrvávať niekoľko dní. Z tohto hľadiska sa odporúča, aby liečba začala skúšobnou dávkou 50 mg. Ak pacient užíva túto dávku, môže dostať ďalšiu dávku - 125 mg, ktorá sa má užívať v noci počas 3 až 7 dní. Následne sa dávka zvyšuje o 125 mg každých 3 až 7 dní. Účinná dávka u dospelých je zvyčajne 250-500 mg trikrát denne. Vzhľadom na krátky polčas primidónu a jeho metabolitu FEMK sa odporúča, aby sa liek podal čiastočne do 24 hodín. V nočných záchvatoch možno predpísať celú dennú dávku na noc. Pri tejto schéme liečby bude hladina fenobarbitalu konštantná počas celého dňa.

Terapeutická hladina primidónu v krvi sa pohybuje od 4 do 15 μg / ml, najčastejšie 12 μg / ml. Kvôli krátkej polo-eliminačnej perióde sa môže koncentrácia primidónu počas dňa meniť. Niektorí lekári ignorovať úroveň primidón v krvi a len zhodnotiť rovnovážnej koncentrácie fenobarbitalu, ktorý vďaka svojej dlhej eliminačný polčas obdobie nezávisí na tom, aká dlhá doba uplynula od podania lieku do doby odberu krvi.

Vzhľadom na vysoké riziko abstinenčných záchvatov sa má liečivo prerušiť s mimoriadnou opatrnosťou. Zvyčajne sa liek znižuje postupne, niekoľko mesiacov (pri prechode na tablety obsahujúce 125 mg a 50 mg), ak vážne vedľajšie účinky nevyžadujú rýchlejšie zrušenie.

Vedľajšie účinky pri užívaní primidónu sú rovnaké ako pri liečbe fenobarbitalom. Patria medzi ne ospalosť, ataxia, kognitívne poruchy, depresia, podráždenosť, hyperaktivita, gastrointestinálne poruchy. Idiosynkratické a chronické vedľajšie účinky sú identické s tými, ktoré sa pozorovali pri použití fenobarbitalu.

Primidón je dostupný v tabletách s obsahom 50, 125 a 250 mg, ako aj suspenzie na perorálne podanie (250 mg v 5 ml). Forma primidónu na parenterálne podávanie v Spojených štátoch sa neuplatňuje. Pacientom, ktorí nie sú schopní užívať primidon vo vnútri, sa môže dočasne prijať parenterálne fenobarbital. Pri prechode z jednej drogy na druhé treba mať na pamäti, že 250 mg primidónu je ekvivalentné približne 30 mg fenobarbitalu.

Ostatné barbituráty

Mefobarbital (metylfenobarbital) je indikovaný na liečbu čiastočných a sekundárne generalizovaných záchvatov a prípadne primárnych generalizovaných záchvatov. Zároveň sa zdá byť neúčinné v neprítomnosti.

Pri požití mefobarbitalu nie je taký plný ako fenobarbital, takže jeho dávka by mala byť o 50 až 300% vyššia ako dávka fenobarbitalu. Malo by sa tiež vziať do úvahy, že existujú dve racemické formy zlúčeniny, ktoré sa líšia absorpciou, účinnosťou a metabolizmom. Približne 66% mefobarbitalu sa viaže na sérové proteíny, zatiaľ čo polovičná eliminácia viazaných enantiomérov je približne 48 hodín. Mefobarbital sa metabolizuje v pečeni a jeho metabolity sa vylučujú močom. Väčšina lieku je demetylovaná v pečeni s tvorbou fenobarbitalu, čo umožňuje merať terapeutickú hladinu fenobarbitalu po dosiahnutí rovnovážneho stavu s mefobarbitalom. Hoci metabolizmus mefobarbitalu produkuje iné zlúčeniny, ktoré sú výsledkom aromatickej hydroxylácie, nie je známe, či prispievajú k terapeutickému účinku lieku. Terapeutická koncentrácia mefobarbitalu v krvi sa pohybuje v rozmedzí od 0,5 do 2,0 μg / ml, ale koncentrácia fenobarbitalu v krvi sa považuje za spoľahlivejší indikátor, ktorý lepšie koreluje s klinickým účinkom.

Indikácie a vedľajšie účinky mefobarbitalu sú rovnaké ako u fenobarbitalu. Hoci niektorí lekári sa domnievajú, že mefobarbital má v niektorých prípadoch menej výrazný sedatívny účinok ako fenobarbital, nie je to potvrdené v klinických štúdiách. Rovnako ako iné barbituráty, mefobarbital môže spôsobiť drogovú závislosť.

U dospelých je účinná dávka mefobarbitalu 400-600 mg / deň. Mefobarbital je dostupný v tabletách s hmotnosťou 32, 50 a 100 mg. Deti do 5 rokov mefobarital predpísané v dávke 50-100 mg / deň, deti nad 5 rokov - v dávke 100-300 mg / deň. Liečba zvyčajne začína dávkou, ktorá predstavuje štvrtinu zvyčajnej účinnej dávky. Potom, ak je liečivo dobre znášané, dávka sa zvyšuje každý týždeň na terapeutickú dávku. Vzhľadom na to, že trvanie účinku mefobaritaly sa pohybuje od 10 do 16 hodín, obvykle sa predpisuje trikrát denne.

Ostatné barbituráty (napríklad pentobarbital alebo sekobarbital) sa niekedy používajú v akútnych situáciách. Barbituráty s kratším účinkom ako fenobarbital nie sú tak účinné ako antiepileptické lieky a prakticky sa nepoužívajú na dlhodobú liečbu.

Karbamazepín

Liečivo na výber čiastočných a sekundárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov. Hoci je schopný potlačiť aj primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty, karbamazepín nie je účinný pri absenciách, myoklonických a atonických záchvatoch. Hoci karbamazepín bol vyvinutý v 50. Rokoch minulého storočia ako chemický analóg tricyklických antidepresív, z hľadiska jeho chemickej štruktúry ide o iminostilbén. Karbamazepín bol pôvodne testovaný ako antidepresívny prostriedok, potom s bolestivými syndrómami spojenými s depresiou a nakoniec s neuralgiou trojklaného nervu. Účinnosť lieku v neuralgii trigeminu slúžila ako základ pre testovanie jeho účinnosti pri epilepsii, ktorá bola tiež charakterizovaná rýchlymi nekontrolovanými výbojmi neurónov.

Karbamazepín vykazuje aktivitu na modeli maximálneho elektrošoka, ale nie je účinný pri záchvatoch pentylenetetrazolu. Súčasne je účinnejšia ako fenytoín pri blokovaní záchvatov spôsobených navíjaním aktivácie amygdaly u pokusných zvierat. Vzhľadom na to, že karbamazepín blokuje prepuknutie rýchlych vylučovaní neurónov v plátoch hipokampu, pravdepodobne blokuje sodíkové kanály v neurónoch, rovnako ako fenytoín. Predpokladá sa, že karbamazepín sa viaže na inaktivované sodíkové kanály a spomaľuje ich prechod do aktívneho stavu. Karbamazepín tiež ovplyvňuje reakciu neurónov na excitačné aminokyseliny, monoamíny, acetylcholín a adenozín. Blokáda presynaptických vlákien, spôsobená expozíciou sodíkových kanálov, môže znižovať uvoľňovanie mediátora a narúša prenos vápnika na neuróny.

Karbamazepín sa po požití pomaly a nie úplne vstrebáva. Koncentrácia v plazme dosiahne maximum v priebehu 4 až 8 hodín po podaní, ale niekedy sa táto doba predlžuje na 24 hodín, čo je obzvlášť dôležité v prípade predávkovania karbamazepínom. Približne 80% karbamazepínu sa viaže na proteíny plazmy, zatiaľ čo koncentrácia látky v mozgu je úmerná obsahu voľnej frakcie v krvi. Karbamazepín sa metabolizuje za vzniku niekoľkých zlúčenín, z ktorých najdôležitejšie je 10,11-epoxid, čo pravdepodobne prispieva k vývoju terapeutických a toxických účinkov lieku. Súčasné podávanie iných prostriedkov zvyšuje podiel karbamazepínu, karbamazepín, sa prevedie na epoxid, ktorý môže vysvetliť vývoj toxického účinku, a to aj pri relatívne nízkych úrovní pozadia karbamazepínu v krvi. V prípade potreby je možné merať hladinu 10,11-epoxidu v krvi.

Terapeutická hladina karbamazepínu v krvi sa pohybuje od 4 do 12 μg / ml, hoci niektorí pacienti vyžadujú vyššiu hladinu oxkarbazepínu - od 8 do 12 μg / ml. Zvyčajne sa meria celkový obsah viazaných a neviazaných frakcií liečiva v krvi, ale koncentrácia neviazaného liečiva sa môže skúmať oddelene. Obsah epoxidového metabolitu je 10 - 25% hladiny karbamazepínu, ale tento pomer môže byť vyšší pri súčasnom príjme iných látok.

Karbamazepín indukuje mikrozomálne enzýmy pečene. Počas prvých týždňov liečby môže dôjsť k autoindukcii vlastného metabolizmu. Enzýmový systém CYP3A4 je hlavnou cestou metabolizmu karbamazepínu a 10,11-epoxidu.

Interakcia liekov s karbamazepínom je zložitá. Niektoré nástroje sú schopné zmenou koncentrácie 10,11 epoxidu, bez toho by to ovplyvnilo hladinu karbamazepínu. Karbamazepín je schopný meniť zníženie koncentrácie fenytoínu. Po pridaní karbamazepínu po značnú časť primidón prevedie na fenobarbital. Karbamazepín tiež zvyšuje metabolickú klírens kyseliny valproovej a znižuje jej rovnovážnu koncentráciu. Okrem toho, karbamazepín znižuje hladinu benzodiazepínov a iných liekov, vrátane fenotiazínov, fentanyl, tetracyklínu, cyklosporín A, tricyklických antidepresív, perorálnej antikoncepcie a kumarín. Zrýchlenie metabolizmus antikoncepčných piluliek môže viesť k neočakávanému tehotenstva u žien užívajúcich antikoncepčné prípravok obsahujúci menej ako 50 mcg etinylestradiolu ekvivalent.

Na plazmatické hladiny karbamazepínu sú ovplyvnené radom ďalších liekov, najvýznamnejšie z nich sú erytromycín, propoxyfén, cimetidín, izoniazid, antidepresíva - selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu. Experimentálne antiepileptikum karbamazepín Stiripentol významne inhibuje klírens a 10,11 epoxidu, čo spôsobuje zvýšenie koncentrácie v krvi karbamazepínu. Podobný účinok sa pozoroval pri súčasnom podávaní kyseliny karbamazepín valproovej a acetazolamidu. Lieky, ktoré indukujú pečeňové mikrozomálne enzýmy (napr., Fenytoín, fenobarbital, primidón a felbamát), zvyšujú metabolizmus karbamazepínu, zníženie jeho koncentrácie v plazme na 10-30%.

Karbamazepín je účinný pri čiastočných a sekundárne generalizovaných záchvatoch a je jedným z liekov podľa výberu v týchto podmienkach. Vo veľkej klinickej štúdii porovnávajúcej účinnosť rôznych antiepileptických liekov poskytla karbamazepín úplné odstránenie záchvatov v oveľa väčšom počte pacientov ako iné lieky. Aj keď karbamazepín ovplyvňuje primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty, s absenciami a myoklonickými záchvatmi, zriedkavo má účinok. Pri febrilných záchvatoch je pomerne neúčinná. V USA je karbamazepín oficiálne schválený na použitie u detí starších ako 6 rokov, ale používa sa na liečbu čiastočných záchvatov a u mladších detí.

Terapeutická dávka karbamazepínu sa má dosiahnuť pomaly, pretože existuje riziko vedľajších účinkov z gastrointestinálneho traktu a centrálneho nervového systému. Počiatočná dávka je zvyčajne 100 mg trikrát denne, potom sa zvyšuje o 100 až 200 mg každé 3-7 dni, kým sa nedosiahne dávka 400 mg trikrát denne (1200 mg / deň). Hoci sa niekedy odporúča zvýšiť dávku na 1600 mg / deň a ešte vyššie, tieto vyššie dávky obvykle používajú iba skúsení lekári v rezistentných prípadoch. Počas prvých niekoľkých týždňov sa môže vyžadovať konzistentné zvýšenie dávky karbamazepínu v dôsledku hepatálnej autoindukcie. Liečivo sa môže použiť ako monoterapia alebo v kombinácii s inými antiepileptikami.

Karbamazepín sa obzvlášť často kombinuje s fenytoínom (hoci to často vedie k závažnej ataxii), kyseline valtroovej, gabapentínu, lamotrigínu a niekedy aj fenobarbitalu.

Hoci samotný karbamazepín je pomerne neobvyklý pri vyvolávaní vedľajších účinkov, môže mať rovnaké idiosynkratické, dávkovo závislé a chronické vedľajšie účinky ako pri iných antiepileptických liekoch. Najzávažnejší idiosynkraktívny účinok karbamazepínu je reakcia z precitlivenosti s výskytom kožných vyrážok, častejšie ako makulopapulárna vyrážka. Menej časté sú multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza. Pri karbamazepíne sa príležitostne vyskytuje lymfadenopatia, syndróm podobný vaskulitíde vrátane klinického obrazu lupusu, nefritídy. Hematologické vedľajšie účinky sú dosť závažné a vyskytujú sa u 5-10% pacientov. Spočívajú v znížení počtu granulocytov a leukocytov (niekedy až 2000-4000 v 1 mm ³ ). Navyše môže dôjsť k zníženiu počtu krvných doštičiek. Takéto zmeny krvi majú zvyčajne v prvých týždňoch liečby prechodnú povahu a regres. Reagujú na zníženie dávky karbamazepínu a závisia od rýchlosti titrácie dávky. Aplastická anémia sa vyskytuje s frekvenciou 1:50 000 - 200 000 a je veľmi zriedkavým vedľajším účinkom, ktorý sa má odlíšiť od bežnej prechodnej leukopénie.

Akútne vedľajšie účinky s karbamazepínom sú spojené hlavne s jeho nepriaznivými účinkami na gastrointestinálny trakt a CNS. Tieto zahŕňajú nevoľnosť, hnačku, ataxiu, závrat, závraty, ospalosť a kognitívne poruchy. Všetky z nich je možné minimalizovať pomalým zvýšením dávky. Zdvojnásobenie je veľmi charakteristický, hoci nie jedinečný, vedľajší účinok karbamazepínu. Okrem toho má karbamazepín výrazný anticholinergný účinok, ktorý spôsobuje sucho v ústach, znižuje trhanie, tachykardiu, retenciu moču, zápchu. Starší pacienti sú obzvlášť citliví na tieto vedľajšie účinky.

Hoci karbamazepín sa často zistí ako zvýšenie hladín pečeňových enzýmov v krvi, hepatotoxické účinky sú zriedkavé. Tento toxický účinok môže mať formu alergickej granulomatóznej hepatitídy s cholestázou alebo priamou toxickou hepatitídou s nekrózou pečene bez cholestázy. Táto komplikácia sa zvyčajne vyskytuje v prvom mesiaci liečby. Karbamazepín tiež zvyšuje sekréciu antidiuretického hormónu, čo vedie k zníženiu koncentrácie sodíka v krvi.

U pacientov užívajúcich karbamazepín sa odporúča vykonať pravidelnú krvnú skúšku. Vzhľadom na včasné hlásenia o možnosti vzniku leukopénie sa v počiatočných odporúčaniach odporúčala častejšia kontrola krvi, v súčasnosti sa odporúča, aby sa vykonávala menej často - v závislosti od konkrétnej situácie. Navrhovaná schéma zahŕňa štúdiu pred vymenovaním drogy za 1 a 3 mesiace, potom - v prípade potreby. Krvný test zahŕňa klinický krvný test na stanovenie počtu krvných doštičiek, stanovenie koncentrácie sodíka, hladiny pečeňových enzýmov a celkový obsah karbamazepínu v krvi.

Karbamazepín môže spôsobiť subklinické alebo, zriedkavejšie, klinicky výraznú polyneuropatiu. U niektorých pacientov dochádza k chronickej dysfunkcii štítnej žľazy so znížením hladiny zodpovedajúcich hormónov a zriedkavejšie aj klinickými príznakmi hypotyreózy. Pri dlhodobom podávaní karbamazepín zvyšuje hladinu voľného kortizolu a znižuje hladinu luteinizačného hormónu a voľných pohlavných hormónov, čo môže vysvetliť vývoj sexuálnej dysfunkcie s liekom. Karbamazepín robí orálnej antikoncepcie s nízkym obsahom hormónov a metabolizmu neúčinné zmeny vitamínu D (aj keď existujú iba niekoľko správ o symptomatickej osteomalácia spôsobené karbamazepín). Karbamazepín môže narušiť vodivosť srdca, a to ako pri akútnom, tak pri chronickom podávaní. Nepravidelný srdcový tep môžu byť reprezentované sínusový tahiakardiey (prejav holinoliticheskogo), existujúcimi bradyarytmiami alebo blokádu srdcový systém. Ochorenia srdca sa často vyskytujú u starších pacientov alebo u pacientov trpiacich srdcovým ochorením.

Stupeň narušenia kognitívnych funkcií pod pôsobením karbamazepínu nie je stále jasne definovaný. Všeobecne sa uznáva, že karbamazepín má menej výrazný nežiaduci účinok na kognitívnu funkciu ako barbituráty a benzodiazepíny. Hoci predchádzajúce štúdie ukázali, že karbamazepín menej porušuje kognitívne funkcie ako fenytoín, následná analýza týchto výsledkov ukázala, že účinok oboch liekov na kognitívnu funkciu je porovnateľný. V prípade akútneho a chronického podávania karbamazepínu sa môže vyskytnúť aj encefalopatia, delirium a paranoidná psychóza.

Karbamazepín je teratogénny liek, ktorý niekedy spôsobuje takzvané malé vývojové anomálie, ktoré pozostávajú z vývojových defektov tváre a prstov. V prvých rokoch života majú tendenciu klesať. Spinálna dysfázia sa vyskytuje u nie viac ako 1% detí narodených matkám, ktoré užívali karbamazepín. Hoci podávanie kyseliny listovej (0,4-1,0 mg) môže zabrániť teratogénnemu účinku karbamazepínu na tvorbu plodovej chrbtice, tento účinok nie je potvrdený v kontrolovaných klinických štúdiách.

Karbamazepín je dostupný v USA vo forme žuvacích tabliet 100 mg, 200 mg tabliet a suspenzie obsahujúcej 100 mg v 5 ml. Nedávno sa používali karbamazepínové kapsuly s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sa môžu užívať dvakrát denne. Obsahujú 100, 200 a 400 mg. Ďalšie dávkovacie formy karbamazepínu na perorálne podávanie by sa mali predpisovať 3-4 krát denne. Liečba sa odporúča začať dávkou 100 mg trikrát, potom sa denná dávka zvyšuje o 100 - 200 mg každých 3 až 7 dní s dobrou znášanlivosťou až 1200 mg v troch rozdelených dávkach. Dávka sa môže zvýšiť až na 1600 mg / deň a vyššie, ale iba v špeciálnych prípadoch a odborníkov, ktorí majú skúsenosti s používaním tejto zlúčeniny. Hoci bola vyvinutá klinická forma karbamazepínu na parenterálne podávanie, v súčasnosti sa v klinickej praxi nepoužíva.

[5], [6], [7], [8],

Oxkarbazepín

Štruktúrne blízko karbamazepínu. Keto skupina obsiahnutá v molekule tejto látky zabraňuje metabolizácii karbamazepínu za vzniku 10,11-epoxidu, čo znižuje riziko vedľajších účinkov. Klinické štúdie ukázali, že oxkarbazepín je účinný a relatívne bezpečný liek, ktorý sa môže predpisovať pacientom, ktorí netolerujú karbamazepín. Hoci sú vedľajšie účinky oxkarbazepínu vo všeobecnosti podobné ako karbamazepín, vyskytujú sa menej často. Výnimkou je hyponatrémia, ktorá je bežnejšia s oxkarbazepínom ako s karbamazepínom.

Nedávna predoperačná štúdia u hospitalizovaných pacientov ukázala, že oxkarbazepín predlžuje čas do nástupu štvrtého fit v porovnaní s placebom. Liek je schválený na použitie v Európe a Spojených štátoch.

Kyselina valproová (valproát) je kyselina 2-propylvalerová, analóg mastnej kyseliny s terminálnou karboxylovou skupinou. Antiepileptické vlastnosti kyseliny valproovej boli náhodne objavené. Spočiatku bola látka použitá ako rozpúšťadlo pre zlúčeniny s očakávaným antiepileptickým účinkom. Keď sa všetky testované lieky ukázali ako účinné, čo bolo nemožné, vedci rozumne predpokladali, že aktívna zložka bola skutočne rozpúšťadlom. Prvé klinické skúšky kyseliny valproovej sa uskutočnili vo Francúzsku v roku 1964. Vo Francúzsku vstúpila droga na farmakologický trh v roku 1967, v Spojených štátoch sa začala používať od roku 1978. Špeciálna dávková forma v škrupine, rozpustná v čreve, je divalproex sodný - používa sa v praxi od roku 1983, od roku 1990 sa prípravok vyrába pre deti vo forme kapsúl s mikrogranulami. Forma na intravenóznu aplikáciu sa objavila pomerne nedávno.

Aj keď na zvieracích modeloch a zvierat, bolo preukázané, že kyselina valproová - antiepileptikum širokospektrálne to znamená nízky potenciál, účinná dávka, ktorá je niekoľko sto miligramov. Kyselina valproová inhibuje záchvaty modelu pentilentetrazolovyh maximálnym elektrošokom záchvaty a u laboratórnych zvierat, a terapeutický index lieku v tomto prípade je 8,4, čo je ekvivalentné fenytoín, fenobarbital a karbamazepín. Kyselina valproová je trochu účinnejšia pri záchvatoch pentyléntetrazolu než v maximálnom elektrošokovom modeli, čo umožňuje predpovedať jej účinnosť v neprítomnosti epilepsie. Taktiež inhibuje chemicky indukované záchvaty, ako aj záchvaty, ktoré sú výsledkom účinku Kindling.

Vo vysokých dávkach kyselina valproová inhibuje sukcinemeli-aldehyddehydrogenázu, enzým, ktorý sa podieľa na metabolizme GABA. Tento účinok však vyžaduje vyššiu koncentráciu valproátu ako je obvykle vytvorená v mozgu. Premenlivý účinok sa tiež pozoroval s ohľadom na schopnosť potenciovať inhibítor postsynaptických potenciálov sprostredkovaných receptorom GABA. Účinok valproátu je v mnohých ohľadoch podobný účinku fenytoínu a karbamazepínu. Všetky tieto lieky inhibujú rýchle opakované vypúšťanie depolarizovaných neurónov, pravdepodobne v dôsledku interakcie so sodíkovými kanálmi neurónov. Interakcia s nízkoprahovým vápnikovým prúdom zodpovedným za opakované vypúšťanie talamických kardiostimulátorov môže byť základom pre účinnosť lieku v neprítomnosti. V súčasnosti sa skúmajú ďalšie možné účinky lieku vrátane jeho účinku na vápnikové kanály a schopnosť blokovať prenos sprostredkovaný excitačnými aminokyselinami.

Valproát sodný a divalproex sa po požití ľahko absorbujú, zatiaľ čo koncentrácia v plazme dosahuje maximálne 1-2 hodiny po požití. Hoci absorpcia je dobrá, keď sa užíva s jedlom - v tomto prípade koncentrácia dosiahne vrchol s oneskorením 4-5 hodín. Jednoduchá absorpcia umožňuje podávať nasycovaciu dávku kyseliny valproovej nasogastrickou skúmavkou v kritických stavoch. V tomto prípade je dávka približne 20 mg / kg. Keď sa rektálne podávanie kyseliny valproovej ľahko absorbuje a podáva v rovnakej dávke. Po absorpcii je valproát sodný viazaný na proteíny plazmy o 85-95%, ale iba neviazaná forma preniká do mozgu. Polčas eliminácie z plazmy sa pohybuje od 5 do 16 hodín, v tomto prípade je terapeutická hladina v sére zvyčajne v rozmedzí od 50 do 100 μg / ml. Závažné záchvaty však môžu vyžadovať vyššie koncentrácie v krvi - až do 150 μg / ml.

Kyselina valproová sa metabolizuje konjugáciou s kyselinou glukurónovou, v pečeni a následné vylučovanie v moči. Východisková zlúčenina tiež konjugovaný s karnitínu, glycínu a koenzýmu A. Čiastočne kyseliny valproovej tiež podlieha oxidácii v mitochondriách za vzniku dvoch oxidačných metabolitov - kyseliny 2-propyl-2-pentenoivoy a 2-propyl-4-pentenoivoy kyseliny, ktoré majú antikonvulzívnu aktivitu. Predpokladá sa, že prvý, známy tiež ako kyselina 2-N-valproovej je čiastočne zodpovedná za terapeutickými a toxickými účinkami valproátu. Hoci účinnosť je často udržiavané po dobu 1-2 týždňov po východiskovej zlúčeniny zmizol z krvi, nie je známe, či je to vysvetlené akumulácia kyseliny 2-N-valproovej väzbové valytroevoy metabolitov kyseliny alebo tkanivá s niektorými dlhodobé fyziologické zmeny.

Kyselina valproová sa odlišuje od väčšiny tradičných antiepileptických liekov blokovaním, nie indukciou, pečeňových mikrozomálnych enzýmov, čo zvyšuje pravdepodobnosť určitých liekových interakcií. Teda pri určovaní kyseliny valproovej sa zvyšuje sérová koncentrácia fenobarbitalu, neviazaného fenytoínu, lamotrigínu a niekedy aj etosuximidu. Vzhľadom na to, pri pridávaní kyseliny valproovej k fenobarbitalu, dávka barbiturátu by sa mala znížiť o približne tretinu. V rovnakej dobe, v rovnovážnom stave valproát znižuje sérové koncentrácie karbamazepínu, fenytoínu a zvyšuje celkovú frakcie karbamazepínu, metabolizovateľnej za vzniku 10,11-epoxid. Väčšina iných antiepileptických liekov zvyšuje hepatálnu clearance valproátu a znižuje jeho hladinu v krvi. Z tohto dôvodu môže byť pridanie fenytoínu, fenobarbitalu, primidónu, karbamazepínu alebo felbamátu sprevádzané znížením koncentrácie kyseliny valproovej.

Kyselina valproová je antiepileptické liečivo so širokým spektrom účinku, ktoré bolo preukázané v neprítomnosti, čiastočné a sekundárne generalizované záchvaty, ako aj niektoré myoklonické a atonické záchvaty. Je to liek voľby pri liečbe generalizovaných záchvatov u pacientov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou. Kyselina valylová sa môže používať ako iónová terapia, ako aj v kombinácii s inými antiepileptikami, najčastejšie fenytoínom alebo karbamazepínom.

Liečba kyselinou valproovou sa má začať postupne, hlavne z dôvodu možnosti vedľajších účinkov z gastrointestinálneho traktu, ktoré sú závažné, ak je liek okamžite predpísaný vo vysokej dávke. Hoci sa zvyčajne odporúča liečba od dávky 15 mg / kg / deň v troch rozdelených dávkach vzhľadom na existujúce dávkové formy lieku, je vhodnejšie najprv predpísať 125 mg 2 alebo 3 krát denne. Následne sa dávka zvýši o 125 až 250 mg každých 3 až 7 dní v závislosti od závažnosti záchvatov a vedľajších účinkov. Účinná dávka u dospelých je 250-500 mg perorálne 3 krát denne alebo približne 30 mg / kg / deň. Odporúčaná maximálna dávka je 60 mg / kg / deň. Terapeutická koncentrácia v sére je 50 až 100 μg / ml, hoci v závažných prípadoch sa niekedy musí zvýšiť na 150 μg / ml.

Valproát spôsobuje kožné vyrážky u 1-5% pacientov. Vyrážky sú niekedy sprevádzané horúčkou a lymfadenopatiou. Hepatotoxický účinok je závažnejším idiosynkratickým účinkom, ktorý sa obvykle rozvíja do 3 mesiacov po začatí liečby. Hoci sú často zistené zvýšené pečeňové enzýmy, hepatotoxicita je zriedkavá. Analýza úmrtí spôsobených poškodením pečene ukázala, že sa vyskytujú s frekvenciou 1:50 000 ročne. Aj keď je tento ukazovateľ pomerne nízky, u pacientov mladších ako 3 roky, ktorí užívajú niekoľko liekov, pravdepodobnosť smrteľného výsledku v dôsledku vážneho poškodenia pečene je 1: 600. Počas podávania kyseliny valproovej v tejto vekovej skupine by sa mala brať do úvahy 9. Okolnosť. Naproti tomu u dospelých, ktorí sú v monoterapii s kyselinou valproovou, nie je žiadny hepatotoxický účinok s letálnym výsledkom.

Na pozadí terapie valproovou kyselinou sa zaznamenali aj sporadické prípady hemoragickej pankreatitídy a cystickej fibrózy. Akútne idiosynkratické hematologické účinky spočívajú predovšetkým v trombocytopénii a inhibícii agregácie krvných doštičiek. Neutropénia a supresia kostnej drene sú zriedkavé vedľajšie účinky kyseliny valproovej.

Na začiatku liečby sú nežiaduce účinky sú spojené predovšetkým s dysfunkciou tráviaceho traktu a zahŕňajú nevoľnosť, vracanie, nevoľnosť, hnačka v nadbrušku. Pri aplikácii potiahnuté tablety rozpúšťajúce v črevách, a užívať liek s jedlom Tieto vedľajšie účinky sú menej časté. Nežiaduce účinky na centrálny nervový systém, sú menej výrazné ako pri robení fenobarbital, fenytoín alebo karbamazepín, aj keď u niektorých pacientov s výraznou sedáciu, ataxiu, dvojité videnie, závraty, alebo, viac zriedka, encefalopatia alebo halucinácie. Posturálny tras s kyselinou valproovou je výraznejší ako u iných antiepileptických liekov.

Pri dlhodobom prijatí je hlavným vedľajším účinkom, ktorý obmedzuje ďalšie užívanie drogy, sklon k zvyšovaniu telesnej hmotnosti, menej často klesá. Mechanizmus zvyšovania telesnej hmotnosti zostáva nejasný. Niektorí odborníci sa domnievajú, že hlavnou úlohou je inhibícia beta-oxidácie mastných kyselín a zvýšenie chuti do jedla. Pri dlhodobom užívaní valproátu, periférneho edému a alopécie sú možné aj niektorí pacienti s amenoreou a poruchou sexuálnej funkcie.

Kyselina valproová často spôsobuje hyperamonémiu, ktorá nemusí nevyhnutne odrážať hepatálnu dysfunkciu a môže byť spojená s blokádou metabolizmu dusíka. Karnitín, ktorý sa podieľa na transporte mastných kyselín cez mitochondriálne membrány, môže obnoviť bilanciu dusíka, aj keď neexistuje žiadny dôkaz o tom, že účel tejto zlúčeniny je účinný v neprítomnosti jej nedostatku.

Kyselina valproová má teratogénny účinok. Správy o poruchách vývoja nervovej trubice u detí, ktorých matky dostali kyselinu valproovú počas tehotenstva, sa prvýkrát objavili v roku 1981. Všeobecne sa nefunkčný syndróm vyskytuje u 1-2% detí, ktorých matky užívali liek počas prvého trimestra tehotenstva. Predpokladá sa, že užívanie kyseliny listovej znižuje riziko tejto komplikácie. Malé percento potomkov má aj iné malé anomálie vo vývoji tváre a prstov.

V Spojených štátoch je kyselina valproová dostupná vo forme 250 mg tabliet a sirupu obsahujúceho 250 mg sodnej soli valproátu v 5 ml roztoku. Derivát kyseliny valproovej divalproex sodný je dostupný vo forme kapsúl s 125 mg mikrogranúl a 125, 250, 500 mg tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Nedávno bola tiež vyvinutá forma na parenterálne podanie (100 mg / ml v 5 ml liekovke). Parenterálne sa liek podáva infúziou v dávke 20 mg / min v dávke ekvivalentnej dávke podanej orálne.

Suktsinimidы

Etosuximid, chemicky blízko k fenytoínu, je liekom voľby absencií (petit mal).

Etosuximid blokuje záchvaty pentyléntetrazolu, ale nie záchvaty spôsobené maximálnym elektrošokom alebo aktiváciou amygdály spôsobenej Kindlingom. Je tiež pomerne neúčinný pri záchvatoch spôsobených bikuculínom, N-metyl-D-aspartátom, strychnínom alebo allylglycínom.

Spektrum účinku etosuximidu je užšie ako spektrum iných antiepileptických liekov. Je účinná hlavne pri absencii etosuximidu a v menšom rozsahu pri myoklonických a atonických záchvatoch, ale nemá vplyv na iné typy záchvatov. Táto selektivita účinku naznačuje, že liek má prevažne vplyv na talamokortikálny regulačný systém, ktorý generuje rytmickú aktivitu vrcholovej vlny. Thalamic neuróny systémy majú zvláštny typ iónového kanálu - s nízkym prahom kalciových kanálov typu T, ktoré spôsobujú neurónové výboje pri zmene membránového potenciálu - v okamihu, keď je relatívna depolarizácie hyperpolarizáciou vymeniť. Etosuximid čiastočne blokuje tieto nízkoprahové vápnikové kanály a v dôsledku toho môže inhibovať aktivitu vrcholovej vlny generovanej talamokortikálnym systémom.

Hoci boli navrhnuté rôzne hypotézy vysvetliť priaznivý účinok etosuximid s absenciou, žiadny z nich nemohol byť potvrdený. Preto sme predpokladali, že účinok etosuximid spojené s jeho schopnosti inhibovať syntézu GABA v mozgu, ako aj aktivita ATP-dependentné kanály sodíka a draslíka v membráne, ale táto akcia je pozorovaný iba vo veľmi vysokých koncentráciách, ktoré sa zvyčajne dosiahne v mozgu počas užívania liek. Vplyv na GABAergní, glutamátergickej a prenos dopamínergické nestačí na vysvetlenie pôsobenia etosuximid.

Etosuximid je vo vode rozpustná látka, ktorá sa po požití ľahko absorbuje. Maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne 1-4 hodiny po podaní. Keď sa použije sirup, liek sa absorbuje rýchlejšie ako pri užívaní kapsúl. Etosuximid sa distribuuje v priestore zodpovedajúcom celkovému objemu vody v tele, zatiaľ čo menej ako 10% liečiva sa viaže na sérové proteíny. Ľahko prechádza hematoencefalickou bariérou, takže koncentrácia v CSF je približne rovnaká ako koncentrácia v sére. Pediatrické eliminácia polovice etosuximid 30-40 hodín u dospelých - 40-60 hodín približne 20% etosuximid vylučuje v nezmenenej forme a zvyšok sa metabolizuje hlavne prostredníctvom oxidácie .. Identifikovali sa 4 metabolity, ktoré sa vytvorili so zapojením pečeňového enzýmového systému CYP3A. Všetky z nich sú farmakologicky neaktívne. Etosuximid, v oveľa menšom rozsahu ako iné antiepileptiká, interaguje s inými liekmi, pretože sa iba málo viaže na sérové proteíny. Variabilita pozorovaná interakcia medzi etosuximid, na jednej strane, a fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, kyselinu valproovú, na druhej strane však táto interakcia je pozorované nie je konštantná a má obvykle klinický význam. V inzerte na prípravok sa zistila možnosť zvýšenia sérovej koncentrácie fenytoínu s prídavkom etosuximidu.

Etosuximid je indikovaný v neprítomnosti. Aj keď v súvislosti s touto indikáciou neexistujú žiadne formálne vekové limity, takéto záchvaty sa zvyčajne vyskytujú u detí, ktoré sú najčastejšie predpisované etosuximidom. Skôr sa etosuximid používal aj v kombinácii absencií a tonicko-klonických záchvatov, zvyčajne spolu s fenytoínom. V súčasnosti sa v tomto prípade spravidla uchýli k motoroterapii s kyselinou valproovou. Vzhľadom na možnosť hepatotoxického účinku u detí s kyselinou valproovou, jej relatívne vysoká cena, etosuximid zostáva liekom voľby epilepsie, ktorá sa prejavuje iba absenciou. Kyselina valproová je liek voľby pri kombinácii absencií s inými typmi záchvatov alebo atypických absencií.

U pacientov vo veku 3-6 rokov je počiatočná dávka etosuximidu 250 mg jedenkrát denne (vo forme kapsúl alebo sirupu). Každých 3 až 7 dní sa dávka zvyšuje o 250 až 500 mg, zvyčajne do 20 mg / kg / deň. Terapeutická koncentrácia v krvi je zvyčajne 40 až 100 μg / ml, ale v rezistentných prípadoch sa musí zvýšiť na 150 μg / ml. Tento pomer je blízko terapeutickej koncentrácie kyseliny valproovej. Vzhľadom na dlhú polovičnú eliminačnú dobu sa môže podávať etosuximid jedenkrát denne. Ak sa však vyskytnú vedľajšie účinky (nauzea, vracanie), odporúča sa prepnúť z 2 na 4 krát. Frakčné podávanie je užitočné na začiatku liečby, čo umožňuje minimalizovať vedľajšie účinky. Najčastejší účinok etosuximidu na dávke je nepohodlie v brušnej dutine. Navyše, liek môže spôsobiť anorexiu, úbytok hmotnosti, ospalosť, závrat, podráždenosť, ataxiu, únavu, škytavku. Malá časť detí má psychické vedľajšie účinky vo forme zmien správania, agresie, menších halucinácií, bludov alebo ťažkej depresie. Účinok etosuximidu na kognitívne funkcie bol hodnotený len v niekoľkých štúdiách. Je to zjavne menej významné ako barbituráty.

Idiosynkratické vedľajšie účinky spojené s použitím etosuximidu zahŕňajú kožné vyrážky, multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm. Príležitostne, etosuximid, podobne ako iné antiepileptické lieky, spôsobuje lupus podobný syndróm. Medzi najzávažnejšie, ale zriedkavé vedľajšie účinky etosuximidu je potrebné zvrátiť útlak krvotvorby, vrátane aplastickej anémie a trombocytopénie. Vzhľadom na túto možnosť sa odporúča pravidelná klinická krvná analýza pri liečbe drog. Zníženie počtu granulocytov je skôr dávkovo závislou prechodnou odpoveďou než skorými prejavmi aplastickej anémie, ale tento vedľajší účinok si vyžaduje pravidelné sledovanie.

Vedľajšie účinky s dlhodobým používaním etosuximidu sa pozorujú menej často ako pri používaní iných antiepileptických liekov. Existujú samostatné popisy prípadov tyreoiditídy, poškodenia imunitného systému obličiek, zníženia sérových hladín kortikosteroidov, extrapyramidových porúch. Existujú prípady, keď etosuximid prispel k zvýšeniu počtu záchvatov. Tento účinok môže nastať u pacientov s atypické absencie a spôsobiť predtým nemala generalizovaných tonicko-klonických záchvatov, ale stále viac zhoršenie stavu u pacientov s myoklonickými a parciálnych záchvatov.

Etosuximid je schopný spôsobiť teratogénny účinok, ktorý je uľahčený nedostatočnou väzbou na sérové proteíny a hydrofilnosť, čo uľahčuje penetráciu lieku placentou a do materského mlieka. Hoci nie je tam žiadny jasný dôkaz o schopnosti etosuximid (oddelene od ostatných antiepileptík) vyvolať Teratogenéza, počas tehotenstva, mal by byť tento liek používaný len vtedy, keď jeho terapeutický účinok je jasne preváži nad rizikom možných komplikácií.

Ethosuximid by mal byť postupne odobratý, aby sa predišlo zvyšovaniu absencie alebo vzniku stavu absencie.

V USA je etosuximid k dispozícii v kapsulách s obsahom 250 mg a sirupu obsahujúcom 250 mg v 5 ml. Počiatočná dávka u detí od 3 do 6 rokov je 250 mg denne, u osôb starších ako 6 rokov 500 mg. Denná dávka sa zvyšuje o 250 mg každé 3-7 dni, kým sa nedosiahne terapeutický alebo toxický účinok až do maximálnej dávky 1,5 g / deň. Hoci liečba zvyčajne začína 2-3-násobným podávaním liečiva, v budúcnosti môže byť dobrá znášanlivosť pacienta prenesená na jednu dávku liečiva. Optimálna dávka je zvyčajne 20 mg / kg / deň.

Ďalšie sukcínimidy

Okrem etosuximidu sa v klinickej praxi používajú ďalšie dva sukcínimidy, metsuksimid a fensuximid. Etosuximid je trochu účinnejší ako ostatné sukcínimidy v modeli záchvatov pentylenetetrazolu u experimentálnych zvierat a je preto účinnejší pri absenciách u ľudí. Na rozdiel od toho, metsuksimid - najúčinnejší zo sukcinimidov v záchvatoch, vyvolaný maximálnym elektrickým šokom. To nám umožňuje odporučiť to ako liečivo druhej línie pri liečbe čiastočných záchvatov.

Metsuximid sa po požití dobre vstrebáva, pričom koncentrácia v krvi sa stáva maximálne 1 až 4 hodiny po podaní. Liek sa rýchlo metabolizuje v pečeni a vylučuje sa do moču. Aktívny metabolit N-desmetylmetussuximid má polovičnú eliminačnú dobu 40 až 80 hodín. Niekoľko ďalších metabolitov môže mať aj klinický účinok. Mechanizmus účinku metsuximidu je pravdepodobne podobný ako etosuximid.

Metsuximid je indikovaný na absenciu a v tomto stave sa používa ako liečivo druhej alebo tretej línie. Metsuximid sa tiež používa na liečbu komplexných čiastočných záchvatov rezistentných na liečbu. Liečba zvyčajne začína dávkou 300 mg / deň, potom sa zvyšuje o 150 až 300 mg / deň každé 1-2 týždne až do dosiahnutia terapeutických alebo toxických účinkov až do 1200 mg / deň. Sérová koncentrácia metsuximidu je zvyčajne taká malá, že sa nemôže merať; terapeutická koncentrácia N-desmetylmetoxysuimidu je v rozmedzí od 10 do 50 ug / ml. Metsuximid zvyšuje sérovú koncentráciu fenytoínu a fenobarbitalu a tiež zvyšuje konverziu karbamazepínu na 10,11-epoxid.

Vedľajšie účinky pozorované pri príjme metsuksimida pomerne časté a zahŕňajú ospalosť, závrat, ataxia, gastrointestinálne poruchy, zníženie počtu krvných buniek, kožné vyrážky (vrátane Stevens-Johnsonov syndróm). Ďalšie vedľajšie účinky sú možné z tých, ktoré sú spôsobené etosuximidom.

Fensuksimid ukázaný v neprítomnosti, ale niekedy môže byť použitý ako druhý alebo tretí liek na iné typy záchvatov. Liečivo je dostupné v kapsulách s obsahom 500 mg. Počiatočná dávka je zvyčajne 500 mg / deň, následne sa zvyšuje každých 3 až 7 dní, kým sa nedosiahne účinok, maximálne u dospelých až do 1 g 3-krát denne. Vedľajšie účinky sú rovnaké ako pri užívaní etosuximidu a metsuximidu.

Felbamát

Felbamát - 2-fenyl-1,3-propandiol-dikarbamát - bol prvým antiepileptickým liekom zavedeným do širokej praxe po podaní kyseliny valproovej. V súčasnosti je pred podaním lieku potrebné upozorniť pacienta na možné vedľajšie účinky a získať od neho informovaný súhlas. V posledných rokoch sa popularita drogy mierne zvýšila.

Felbamát bol vyvinutý ako analóg meprobamátu, trankvilizéra, ktorý bol široko používaný pred objavením benzodiazepínov. Felbamát je účinný proti záchvatom spôsobeným maximálnym elektrošokom u myší a potkanov, ako aj pri záchvatoch pentylenetetrazolu, hoci v druhom prípade je menej účinný. Felbamát tiež blokuje útoky spôsobené inými konvulziva, inhibuje aktiváciu amygdala triesky, znižuje ohniska motora záchvaty u myší spôsobené vystavením hliníka schdroksida v mozgovej kôre. V toxikologických štúdiách na zvieratách bola zaznamenaná bezpečnosť felbamátu, čo viedlo k falošnej dôvere k dobrej znášanlivosti lieku.

Felbamát interaguje so sodíckými kanálmi neurónov a receptorov excitačných aminokyselín. Účinok felbamátu na sodíkové kanály je podobný účinku ako karbamazepín a fenytoín. Felbamát inhibuje predĺžené vypúšťanie neurónov, pravdepodobne kvôli tomu, že predlžuje obdobie, počas ktorého je kanál v neaktívnom stave. Felbamát tiež blokuje väzobné miesto pre glycín, ktoré reguluje aktivitu receptorov typu glutamát NMDA v mozgu. Okrem toho felbamát priamo blokuje kvantitatívne glutamátové receptory. Kvôli týmto účinkom môže felbamát mať neuroprotektívne a antiepileptické účinky.

Felbamát sa po požití dobre vstrebáva napriek obmedzenému rozpustnosti vo vode. V dôsledku svojej lipofilnosti ľahko prechádza hematoencefalickou bariérou a jeho hladina v mozgovomiechovej tekutine zodpovedá približne koncentrácii v sére. Približne 25% dávky je spojených so sérovými proteínmi; polčas eliminácie sa pohybuje od 1 do 22 hodín. Kým liek zrejme, neindukuje enzýmy zodpovedné za jeho vlastný metabolizmus u pacientov užívajúcich iné prostriedky, ktoré indukujú mikrozomálne enzýmy polčas vylučovania Felbamát môže byť znížený z 20 až 14 hodín. Približný objem distribúcie felbamátu je 0,8 l / kg. Hoci medzi koncentráciou liečiva a terapeutickým účinkom neexistovala jasná korelácia, klinické štúdie naznačujú, že terapeutická koncentrácia môže byť v rozmedzí od 40 do 100 ug / ml.

Felbamát podlieha metabolizmu prvého poriadku systémom pečeňových mikrozomálnych enzýmov. Indukuje pečeňové mikrozomálne enzýmy a môže zvýšiť metabolizmus iných liekov, ktoré slúžia ako substrát pre tieto isté enzýmy. Medzi metabolity felbamátu patrí monokarbamát a konjugovaný felbamát, ako aj niekoľko ďalších zlúčenín vytvorených v menšom množstve. Približne 50% absorpčnej dávky sa vylučuje nezmenenou v moči.

Interakcia felbamátu s inými liekmi môže mať veľký klinický význam. Vo všeobecnosti zvyšuje sérovú koncentráciu iných antiepileptík, najmä fenytoínu, kyseliny valproovej a barbiturátov, o 20 až 50%. Pri kombinácii s karbamazepínom samotná koncentrácia samotného karbamazepínu klesá, ale hladina 10,11-epoxidu sa zvyčajne zvyšuje. Niektoré z týchto interakcií sa vyskytujú na úrovni enzýmovej hydrolázy, ktorá sa podieľa na metabolizme karbamazepínu, 10,11-epoxidu a fenytoínu. Na druhej strane fenytoín a karbamazepín zvyšujú metabolizmus felbamátu, čo vedie k zníženiu jeho sérovej hladiny o 15-30%. Felbamát tiež ovplyvňuje sérové koncentrácie niektorých iných liekov, najmä ak súťažia o rovnaké mikrozomálne enzýmy. Zvláštna pozornosť spočíva v tom, že felbamát spomaľuje metabolizmus Coumadinu a môže zvýšiť jeho účinok.

Účinnosť felbamátu bola hodnotená hlavne s čiastočnými záchvatmi s alebo bez sekundárnej generalizácie. Toto bol prvý antiepileptický liek používaný na vykonanie predoperačného testu - bol predpísaný pacientovi na konci predoperačného monitorovania. Liečivo spôsobilo pozitívny účinok u 40-45% pacientov s parciálnymi záchvatmi. Účinnosť felbamátu pri čiastočných záchvatoch v porovnaní s kyselinou valproovou bola preukázaná v štúdii vykonanej v ambulantných pacientoch. Ďalšie štúdie ukázali, jeho účinnosť a syndróm pacientov Lennox-Gastautovým s polymorfné (tonikum, atonické, a ďalšie) záchvatov, odolné voči antiepileptikami skôr používané. V malej klinickej štúdii bolo tiež dokázané, že felbamát môžu byť tiež užitočné v neprítomnosti a juvenilnej myoklonické epilepsie, čo umožňuje predpokladať, široké spektrum proti epilepsii účinok lieku.

Felbamát je dostupný v tabletách s koncentráciou 400 mg a 600 mg. Vzhľadom na nebezpečenstvo vážneho toxického účinku by sa liek mal podávať len vtedy, ak sa ostatné terapeutické možnosti ukázali ako neúčinné. V závislosti od naliehavosti situácie sa liečba začína dávkou 300 alebo 600 mg dvakrát denne. Následne sa dávka zvyšuje o 300 až 600 mg každých 1 až 2 týždne, najčastejšie až 1200 mg trikrát denne. Niektorí pacienti vyžadujú nižšie dávky na dosiahnutie účinku, zatiaľ čo iné vyžadujú zvýšenie dávky na 4 800 mg / deň alebo individuálny prah tolerancie. U detí je počiatočná dávka 15 mg / kg / deň, potom je týždenne zvýšená o 30-45 mg / kg / deň, maximálne na 3000 mg / deň. Užívanie lieku spolu s jedlom môže znížiť pravdepodobnosť vedľajších účinkov z gastrointestinálneho traktu. U pacientov užívajúcich felbamát je potrebná pravidelná klinická analýza vzoriek krvi a pečene.

V toxikologických štúdiách na potkanoch nebola stanovená smrteľná dávka felbamátu, pretože ani veľká dávka lieku nespôsobila žiadne nebezpečné komplikácie. Napriek tomu po zavedení do praxe sa ukázalo, že liek je schopný spôsobiť veľmi závažné vedľajšie účinky u pacientov. Vedľajšie účinky súvisiace s dávkou zahŕňajú gastrointestinálnu dysfunkciu, strata hmotnosti, bolesť hlavy, nespavosť, zmeny správania u detí. Felbamát má menej nepriaznivý vplyv na kognitívne funkcie a celkovú aktivitu ako iné antiepileptické lieky. V skutočnosti môže dokonca zlepšiť učenie a pamäť. Zatiaľ čo u niektorých pacientov môže byť úbytok hmotnosti žiaducim účinkom, u iných je tento účinok nepriaznivý. Keď sa objaví nespavosť, posledná dávka lieku sa často musí presunúť do dňa. Vzhľadom na možnosť nauzey sa liek musí užívať s jedlom alebo sucralfátom. Pri bolestiach hlavy používajte bežné analgetiká. Pravdepodobnosť vedľajších účinkov pri užívaní felbamátu je oveľa vyššia, keď je kombinovaná s inými liekmi, čo je podmienené možnosťou interakcie lieku.

Pri klinických skúškach s felbamátom bolo pred uvoľnením na trh zahrnutých približne 1500 pacientov, z ktorých 366 osôb užívalo liek v dvoch štúdiách hodnotiacich účinnosť monoterapie. Priemerne v týchto štúdiách pacienti užívali liek približne 1 rok. 12% pacientov sa vybralo z klinických štúdií z dôvodu vedľajších účinkov. Navyše neboli zaznamenané žiadne významné abnormality v klinických krvných testoch alebo testoch pečeňových funkcií, s výnimkou niekoľkých prípadov prechodnej leukopénie, trombocytopénie alebo anémie. V klinických štúdiách nebol zaznamenaný žiadny prípad aplastickej anémie. Doteraz však bolo hlásených 31 prípadov aplastickej anémie spojených s felbamátom. Všetky z nich sa datujú do roku 1994. V období 1995-1997 výrobca neinformoval o žiadnom ďalšom prípade. V priemere bola diagnostikovaná aplastická anémia 6 mesiacov po začatí felbamátu (rozpätie bolo 2,5 až 12 mesiacov). Väčšina pacientov, ktorí vyvinuli túto komplikáciu, mala predchádzajúce imunologické poruchy, iné mali vážne ochorenia alebo predchádzajúce epizódy hematologických komplikácií s použitím iných antiepileptických liekov. Napriek tomu nebol nájdený žiadny špecifický prognostický faktor predurčujúci vývoj aplastickej anémie. Z 31 pacientov s aplastickou anémiou 8 z tejto komplikácie zomrelo.

U 14 pacientov liečených felbamátom sa vyvinul závažný hepatotoxický účinok v priebehu 0,5 až 10 mesiacov. Hoci väčšina týchto pacientov súčasne užívala niekoľko liekov, niekoľko užívalo len felbamát.

Riziko aplastickej anémie a poškodenia pečene výrazne obmedzilo používanie felbamátu a takmer viedlo k stiahnutiu lieku z trhu. Mnohí pacienti a ich podporné skupiny však verili, že v niektorých prípadoch to bol jediný účinný a prijateľný prostriedok a trval na tom, že felbamát zostane k dispozícii. Avšak vzhľadom na riziko sa od pacientov vyžaduje podpis informovaného súhlasu pred vymenovaním felbamátu. Výrobca odporúča vykonať klinický krvný test a pečeňové testy každých 1-2 týždne na pozadí užívania felbamátu, hoci to je pre väčšinu pacientov nepríjemné. Predpokladá sa, že riziko komplikácií sa zníži po roku liečby a následne sa následne zníži potreba laboratórneho monitorovania. Okrem toho neexistuje žiadny dôkaz, že laboratórne monitorovanie zníži pravdepodobnosť výskytu aplastickej anémie alebo hepatotoxického účinku. Napriek tomu by lekár a pacient mali vyvinúť plán laboratórnej kontroly, ktorý by im vyhovoval obom. Pacienti a ich príbuzní by mali byť tiež upozornení na potrebu okamžite hlásiť, keď sa objavia nezvyčajné infekcie, krvácanie, modriny, bledosť alebo žltačka.

Felbamát sa uvoľňuje vo forme tabliet 400 a 600 mg a suspenzie na perorálne podávanie obsahujúcej 600 mg v 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentín

V USA bol v roku 1993 zavedený gabapentín - 1-aminometylcyklohexán-acetát. Liečivo je analógom GABA a jeho cyklohexánová kruhová štruktúra je navrhnutá tak, aby uľahčila penetráciu do mozgu. Gabapentín sa používa ako pomôcka pri parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov, rovnako ako počet stavov neepileptické povahy vrátane bolestivé syndrómy, bipolárnej poruchy, syndrómu nepokojných nôh.

Hoci gabapentín bol vyvinutý ako analóg GABA, má nízku afinitu k receptorom GABA a enzýmom zodpovedným za syntézu a degradáciu tohto neurotransmiteru. Má tiež minimálny vplyv na brzdné postsynaptické potenciály sprostredkované GABA. Predpokladá sa, že pôsobenie gabapentínu je spojené s nárastom intracelulárnej koncentrácie GABA vplyvom pôsobenia na transportný systém aminokyselín. Tento systém, ktorý nesie veľké neutrálne aminokyseliny, ako je L-fenylalanín a leucín, sa nachádza v membránach neurónov a gliových buniek. Mechanizmus interakcie gabapentínu s nosičom v tenkom čreve a mozgu sa pokračuje v štúdiu. Väzbové miesta rádioaktívneho gabapentínu v mozgu sú odlišné od tých, s ktorými interagujú známe neurotransmitery a neuromodulátory. Najvyššia väzba gabapentínu sa pozoruje v povrchových vrstvách neokortexu, v dendritických oblastiach hypokamps a molekulovej vrstve mozočku. Na experimentálnych modeloch je potrebné poznamenať, že maximálny antikonvulzívny účinok sa vyvíja niekoľko hodín po intravenóznom podaní. Tento čas môže byť potrebný na premenu gabapentínu na inú látku alebo na dosiahnutie účinnej koncentrácie liečiva v kritickom sektore bunky. Hoci gabapentín má určitý účinok na sodíkové kanály neurónov, uvoľňovanie monoamínov a kanálov vápnikových iónov v mozgu, je nepravdepodobné, že by ich terapeutický účinok bol spojený s týmito mechanizmami. Predpokladá sa, že gabapentín je schopný interagovať s aminokyselinami Krebsovho cyklu, čo ovplyvňuje množstvo glutamátu uvoľňovaného neurónmi. Predpokladá sa tiež, že gabapentín v niektorých situáciách môže mať neuroprotektívne účinky.

Na experimentálnych modeloch gabapentín tiež aktívne blokuje záchvaty spôsobené maximálnym elektrošokom, ako je fenytoín. Súčasne má len mierny účinok pri záchvatoch pentylenetetrazolu a je neúčinný v modeloch absencií u potkanov a myoklonických záchvatov vo fotosenzitívnych paviánoch. Gabapentín zvyšuje epileptický prah a znižuje mortalitu pri podávaní hlodavcom N-metyl, D-aspartát. Okrem toho oslabuje epileptické záchvaty spôsobené manipuláciou s aktiváciou limbických štruktúr u hlodavcov. Tieto údaje naznačujú, že gabapentín by mal byť najúčinnejší pri čiastočných a sekundárne generalizovaných záchvatoch.

Hoci sa absorpcia gabapentínu zvyšuje so zvyšujúcimi sa dávkami, podiel absorpčného liečiva sa znižuje. Predpokladá sa, že táto nelineárna pravidelnosť je spôsobená nasýtením nosiča L-aromatických aminokyselín v gastrointestinálnom trakte, čo zaisťuje absorpciu liečiva. Preto zvýšenie dávky o viac ako 4 800 mg / deň vedie len k miernemu zvýšeniu koncentrácie liečiva v sére. Gabapentín sa prakticky neviaže na srvátkové bielkoviny a vylučuje sa nezmenený v moči a výkaloch. Keďže gabapentín nie je metabolizovaný, neinhibuje ani neindukuje pečeňové mikrozomálne enzýmy. Tieto vlastnosti predurčujú nízky potenciál pre liekovú interakciu, čo potvrdzujú aj farmakokinetické štúdie a klinické skúsenosti. Ďalšie antiepileptické lieky nemajú významný vplyv na hladinu gabapentínu v krvi a naopak. Aj keď súčasné podávanie antacidá znižuje absorpciu gabapentínu približne o 20%, a pri priraďovaní cimetidín gabapenina sérové hladiny zvýšené o 10%, tieto interakcie zvyčajne nemajú klinický význam. Gabapentín nemení metabolizmus estrogénov a nezmierňuje ich antikoncepčný účinok.

Polčas vymývania gabapentínu sa pohybuje od 5 do 8 hodín, takže liečivo sa má užívať 3-4 krát denne. Úroveň gabapentínu v krvi jasne nesúvisí s klinickou účinnosťou, aj keď sa predpokladá, že terapeutická koncentrácia leží v rozmedzí od 2 do 4 μg / ml. V niektorých prípadoch by koncentrácia lieku v krvi mala byť zvýšená na 10 μg / ml alebo prah individuálnej tolerancie.

Boli vykonané najmenej päť kontrolovaných štúdií účinnosti gabapentínu v dávkach od 600 do 1800 mg a niekoľkých dlhodobých štúdií bezpečnosti lieku. Približne 20-30% pacientov s kŕčmi odolnými voči predtým predpísaným liekom poskytuje pridanie gabapentínu dobrý účinok, to znamená, že znižuje výskyt záchvatov o 50% alebo viac v porovnaní so základnou hladinou. Klinické skúsenosti ukazujú, že keď sa liek podáva v dávke 2400-4800 mg / deň, zvyšuje sa percento osôb s dobrou odpoveďou na liek pri zachovaní priaznivého terapeutického pomeru, ale tieto údaje by mali byť potvrdené kontrolovanými skúškami. V malých klinických štúdiách nebolo možné preukázať účinnosť gabapentínu v neprítomnostiach, myoklonických a atonických záchvatoch. Hoci táto droga nie je oficiálne schválená v USA na použitie ako monoterapia, dve štúdie o účinnosti monoterapie s gabapentínom boli dokončené. V jednom z nich sa u hospitalizovaných pacientov uskutočnila rýchla titrácia dávky až do 3600 mg / deň s použitím predoperačnej monitorovacej techniky. Monoterapia s gabapentínom sa ukázala ako účinnejšia v porovnaní s placebom s čiastočnými a sekundárne generalizovanými záchvatmi. V štúdii ambulantných pacientov však nemožno dokázať účinnosť lieku. Predpokladá sa, že to možno vysvetliť chybnými výpočtami v protokole štúdie, pretože významná časť pacientov zaznamenala zvýšenie počtu záchvatov v dôsledku stiahnutia karbamazepínu, čo malo vplyv na výkonnosť gabapentínu.

Gabapentín je dostupný v tabletách 100, 300 a 400 mg. Kvapalná forma na orálne alebo parenterálne podanie nebola vyvinutá. Výrobca odporúča, aby prvý deň liečby sa 300 mg jedenkrát denne, druhý deň - rovnakú dávku, ale dvakrát denne; od tretieho dňa sa liek užíva trikrát denne. Avšak, rýchlejší titrácia dávky, napríklad ak je liečba začať dávkou 300 mg trikrát denne, zvyčajne dobre znáša. S dobrou znášanlivosťou, môže byť denná dávka zvýšená na 300 mg každé 3-7 dni až do dosiahnutia účinku - typicky až 1800 mg / deň. Klinické skúsenosti však ukazujú, že u niektorých pacientov sú vyššie dávky účinné - 3600 mg / deň alebo viac. Pri sledovaní sérové koncentrácie liečiva nepomôže pri výbere účinnej dávky, niekedy je odhodlaný posúdiť zhodu pacienta, alebo pre iné indikácie. Rozsah terapeutických koncentrácií je od 2 do 10 ug / ml. Pridanie gabapentínu, spravidla nevyžaduje úpravu dávky iných antiepileptík, hoci by mali byť individuálne. Pri pridávaní gabapentínu s inými liekmi sú často pozorované farmakodynamické interakcie (napr., Závrať zosilnenie po pridaní do karbamazepín alebo zvýšenie gabapentín ospalosť gabapentín v kombinácii s väčšinou iných antiepileptických látok), a to aj v prípade, že koncentrácia liečiv v krvi sa nemení. Pri prijímaní gabapentín vo väčšine prípadov nie je potrebné často monitorovať celkový krvný obraz, ale niektorí lekári považujú za vhodné čas od času robiť klinické krvné testy a zistenie úrovne pečeňových enzýmov.

Toxikologické štúdie u zvierat ukázali, že gabapentín dobre znáša potkany s akútnym podaním v dávke až do 8 g / kg a u opíc v dávke až do 1,25 g / kg. U mužského gestagénu Wistar gabapentínu bol pozorovaný rast nádorov pankreatických acinárnych buniek, ktoré sa považujú za hyperpláziu alebo benígny novotvar. Avšak tieto nádory neovplyvňujú mortalitu a zjavne sú komplikáciou špecifickou pre daný druh. Neexistujú dôkazy o tom, že užívatelia užívajúci gabapentín zvyšujú riziko vzniku rakoviny pankreasu.

Dávky závislé vedľajšie účinky zahŕňajú ospalosť, ataxiu, závrat, únavu. V niektorých prípadoch sú zaznamenané gastrointestinálne poruchy. V dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách pacienti užívajúci gabapentín nešli oveľa častejšie (<5%) ako pacienti užívajúci placebo, čo poukazuje na vynikajúcu znášanlivosť lieku.

Doterajšie skúsenosti s gabapentínom majú približne 450 000 pacientských rokov. Hoci existujú nejaké hlásenia o idiosynkratických vedľajších účinkoch vrátane kožných vyrážok a pokles počtu krviniek, závažné alergické reakcie sú veľmi zriedkavé. Stupeň bezpečnosti tejto drogy počas tehotenstva nie je známy. Vo všeobecnosti pre prenosnosť a bezpečnosť gabapentín výrazne prevyšuje ďalšie antiepileptiká.

Lamotrigín

Lamotrigín - 3,5-diamino-6-2,3-dichlórfenyl-l, 2,4-triazín - iný nedávno objavený antiepileptický liek. Spočiatku sa vyvinula ako inhibítor syntézy kyseliny listovej, pretože sa predpokladalo, že tento účinok súvisí s antiepileptickým účinkom fenytoínu a fenobarbitalu. Teraz však bolo zrejmé, že účinok na výmenu kyseliny listovej nie je hlavným mechanizmom účinku lamotrigínu.

Lamotrigínové záchytné bloky vyvolané maximálnym elektrošokom, manipulačnou aktiváciou a fotosenzitívnymi záchvatmi u laboratórnych zvierat. Okrem toho má účinok, aj keď relatívne slabý, na záchvaty pentylenetetrazolu.

Lamotrigín blokuje dlhodobé vysokofrekvenčné vylučovanie neurónov rovnakým spôsobom ako fenytoín a karbamazepín. Predpokladá sa, že tento účinok je vysvetlený účinkom na potenciálne závislé sodíkové kanály neurónov a predĺženie refraktérnej periódy bunky. Lamotrigín tiež inhibuje uvoľňovanie glutamátu, čo naznačuje možný neuroprotektívny účinok lamotrigínu. Zdá sa, že to neovplyvňuje chlórové kanály, ako aj systémy GABAergic, dopaminergné, noradrenergné, muskarínové a adenozínové v mozgu.

Lamotrigín sa pri perorálnom podaní dobre vstrebáva (s jedlom aj bez jedla). Jeho biologická dostupnosť je takmer 100%. Koncentrácia v sére dosiahne vrchol 2-3 hodiny po užití lieku. Lamotrigín sa viaže na sérové proteíny o 55%. Objem jeho distribúcie je 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigín sa metabolizuje v pečeni, hlavne konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Jeho hlavný metabolit, konjugát kyseliny 2-N-glukurónovej, sa vylučuje močom. Eliminácia lamotrigínu je lineárna vzhľadom na dávku, ktorá zodpovedá kinetike prvého radu.

Hoci lamotrigín má len minimálny vplyv na úroveň ostatných antiepileptík v sére, znamená zvýšenie alebo inhibujú aktivitu pečeňových enzýmov, môžu významne ovplyvniť metabolizmus lieku. Tak monoterapia eliminácia polovice lamotrigínu je 24 hodín, ale súčasne s látkami indukujúcimi pečeňové enzýmy (napr., Fenytoín, fenobarbital a karbamazepín), polčas vylučovania doba znížená na 12 hodín. Na rozdiel od toho kyselina valproová, inhibítor hepatického mikrozomálneho enzýmového systému, predlžuje polovičnú eliminačnú dobu lamotrigínu na 60 hodín. Frekvencia lamotrigínu počas dňa závisí od liekov, s ktorými sa kombinuje. Hoci lamotrigín vyvoláva vlastný metabolizmus, zostáva nejasné, či je to klinicky relevantné.

V Spojených štátoch bol lamotrigín zavedený do klinickej praxe v roku 1994, ale v iných krajinách sa používal predtým. Klinické štúdie v Spojených štátoch potvrdili účinnosť lamotrigínu ako adjuvans pre čiastočné a sekundárne generalizované záchvaty. V troch veľkých štúdiách bolo viac ako 50% zníženie výskytu záchvatov oproti východiskovej hodnote u 20-30% pacientov. V priemere pri užívaní lieku v dávke 300-500 mg / deň sa frekvencia záchvatov znížila o 25-35%. Niekoľko nedávnych klinických štúdií ukázalo, že lamotrigín možno použiť aj ako monoterapiu. Malé klinické štúdie a klinické skúsenosti naznačujú, že môžu byť účinné nielen pri čiastočných a sekundárne generalizovaných záchvatoch, ale aj pri absenciách, myoklonických, atonických a polymorfných záchvatoch. Klinická štúdia tiež ukázala, že lamotrigín je účinný pri Lennox-Gastautovom syndróme. Hoci sa liek používa hlavne na čiastočné a sekundárne generalizované záchvaty, niektorí klinickí lekári ju považujú za užitočnú alternatívu pri primárne generalizovaných záchvatoch rezistentných na konvenčnú liečbu. Existujú samostatné správy o použití lieku pri neepileptických poruchách, vrátane syndrómov chronickej bolesti, bipolárnej poruchy, pohybových porúch, neurodegeneratívnych ochorení. Formálne však účinnosť a bezpečnosť lamotrigínu za týchto podmienok nebola preukázaná.

Lamotrigín je dostupný v tabletách s obsahom 25, 100, 150 a 200 mg. Pri monoterapii je účinná dávka obvykle 300-500 mg / deň. Pri kombinácii s kyselinou valproovou, ktorá môže zdvojnásobiť koncentráciu liečiva v sére, by pri výbere dávky mala byť dodržaná dolná hranica špecifikovaného rozmedzia, horná hranica rozsahu dávok však ešte nie je jasne stanovená. V niektorých prípadoch je predpisovaná v dávke 1 g / deň a ešte vyššia. Hoci hladina liečiva v sére je slabo korelovaná s terapeutickým alebo toxickým účinkom, skúsenosti ukazujú, že sa má udržiavať v rozmedzí od 2 do 10 μg / ml (podľa iných údajov od 2 do 20 μg / ml).

Liečba lamotrigínom sa má začať postupne, aby sa zabránilo kožným vyrážkam. Výrobca odporúča, aby pacienti starší ako 16 rokov začali liečiť dávkou 50 mg denne, po 2 týždňoch sa dávka zvýšila na 100 mg / deň. Táto dávka sa tiež uchováva 2 týždne, potom sa zvyšuje o 100 mg každé 1-2 týždne na požadovanú úroveň. Ak je titrácia príliš rýchla, môžu sa vyskytnúť kožné vyrážky. Pri pomalejšej titrácii začína liečba dávkou 25 mg, ktorá sa užíva jeden týždeň, a potom sa dávka zvyšuje o 25 mg každý týždeň, až kým sa nedosiahne 100-200 mg / deň. Potom prejdite na 100 mg tablety a potom zvýšte dávku o 100 mg / deň každé 2 týždne, kým sa nedosiahne požadovaný klinický účinok. V prípade, že pacient dostane kyselina súčasne valproovú, lamotrigín začať liečbu s dávkou 25 mg denne, po 2 týždňoch prepnutí na dennej dávke 25 mg, a znovu po 2 týždne pokračovať ďalej zvýšiť dávku 25-50 mg každé 1-2 týždne, kým klinický účinok. Pri dávke titračný dobu lamotrigínu liečbe inými antiepileptikami zvyčajne pokračuje v rovnakej dávke, a to len po dávkovaní lamotrigínu dosiahne spodný limit rozsahu účinných dávok (200 až 300 mg / deň), začína na dávku úpravu alebo zrušenie iným spôsobom. Pri monoterapii a v kombinácii s kyselinou valproovou môže byť lamotrigín podávaný jedenkrát denne. V kombinácii s fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, felbamátu a ďalšie lieky, ktoré indukujú pečeňové mikrozomálne enzýmy lamotrigín podáva dvakrát denne.

Hlavné nežiaduce reakcie pričom lamotrigín - kožná vyrážka, ktorá môže mať formu jednoduchého morbiliformná alebo makulopapulárny vyrážka alebo rozšírenie a vážne zranenie podľa druhu multiformný erytém, Stevens-Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza. V kontrolovaných klinických štúdiách bola incidencia kožných komplikácií u dospelých 10% (v skupine s placebom, 5%). Treba poznamenať, že toto číslo zodpovedá hodnote získanej v niektorých klinických štúdiách s karbamazepínom a fenytoínom. Nedávno sa varovalo pred možnými závažnými kožnými komplikáciami u detí, pretože môžu byť citlivejšie na lamotrigín. To sa môže prejaviť vo vývoji Stevens-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. V niekoľkých menších klinických štúdiách bola frekvencia závažných kožných komplikácií dosiahol 1 do 40 detí, a v celej skupine - 1 až 200. Preto sa pred predpísaním ulíc droga pod 16 rokov, pacientov a ich rodiny by mali byť upozornení na možnosť kožné vyrážky, ako sa im informovaní súhlas s použitím lieku. Riziko vyrážok sa zvyšuje s lamotrigínom v kombinácii s kyselinou valproovou. U dospelých pravdepodobnosť vzniku vyrážok závisí od rýchlosti zvyšovania dávky, niekedy zmizne, keď je dávka znížená a potom je pomalá titrácia dávky.

Hlavné toxické účinky súvisiace s dávkou lamotrigínu sú spojené s dysfunkciou centrálneho nervového systému a zahŕňajú ataxiu, nepohodlie, závrat, zmätenosť a únavu. Niekedy dochádza k nevoľnosti a zvracaniu. V štúdiách hodnotiacich účinnosť pridania lamotrigínu k predtým užívaným antiepileptickým liekom muselo 10% pacientov zrušiť liečbu (s pridaním placeba, toto číslo bolo 8%). V štúdii monoterapie v Európe bola zaznamenaná dobrá znášanlivosť lieku, jediným relatívne významným významným vedľajším účinkom boli kožné vyrážky. Hematologické a hepatotoxické komplikácie s lamotrigínom sú zriedkavo pozorované. Ďalšie nežiaduce účinky, zvyčajne zriedkavé, zahŕňajú delirium, delirium, choreoatetózu, zmeny libida a sexuálne funkcie, paradoxné zvýšenie frekvencie záchvatov. V toxikologických štúdiách lamotrigín spôsobil poruchy srdcového rytmu u psov, zjavne v dôsledku pôsobenia N-2-metyl-konjugátu, ktorý sa u ľudí nevytvára. Aj keď existujú niektoré správy o prípadoch porúch srdcového rytmu u ľudí, výskyt tejto komplikácie nie je vysoký.

Lamotrigín je dostupný v tabletách s obsahom 25, 100, 150 a 200 mg a žuvacích tabliet s hmotnosťou 5 a 25 mg. Liečivo nie je uvoľnené v roztoku. Kým v Spojených štátoch, lamotrigín nie je oficiálne schválený pre použitie u pacientov mladších ako 16 rokov (s výnimkou prípadov, Gastaut syndróm Lennoksa-), v ostatných krajinách sa používa v tejto vekovej skupine. U detí, ktoré užívali induktory pečeňových enzýmov bez kyseliny valproovej, sa má lamotrigín začať dávkou 2 mg / kg / deň. Po dvoch týždňoch sa zvýši na 5 mg / kg / deň a po dvoch týždňoch začne zvyšovať dávku o 2-3 mg / kg / deň každých 1-2 týždňov, kým sa nedosiahne klinický účinok. Udržiavacia dávka sa zvyčajne pohybuje od 5 do 15 mg / kg / deň. Pri monoterapii sa odporúča užívať 0,5 mg / kg / deň počas prvých dvoch týždňov, potom 1 mg / kg / deň počas ďalších dvoch týždňov, po ktorých sa dávka postupne zvyšuje na 2-10 mg / kg / deň. V kombinácii s kyselinou valproovou, liečba lamotrigín u detí by mala začať s dávkou 0,2 mg / kg / deň (dva týždne), potom zvýšenie dávky až 0,5 mg / kg / deň, čo je tiež podávaná po dobu dvoch týždňov, potom sa dávka zvýši v dávke 0,5-1 mg / kg / deň každých 1-2 týždňov, kým sa nedosiahne klinický účinok. Udržiavacia dávka je zvyčajne od 1 do 15 mg / kg / deň. Denná dávka je spravidla rozdelená na dve dávky.

Topiramát

Topiramát 2,3: 4,5-bis-0- (1-metyletylvin) -beta-0-fruktopyrazón-sulfamát - významne líši v chemickej štruktúre od iných antiepileptických látok. Bol vyvinutý RW Johnson Pharmaceutical Research Institute v spolupráci s oddelením epilepsie National Institutes of Health (USA). Topiramát sa používa na čiastočné a sekundárne generalizované záchvaty, ale je potenciálne užitočný pre širšiu škálu záchvatov. V niektorých prípadoch môže byť jeho použitie obmedzené z dôvodu možnosti nepriaznivých účinkov na kognitívne funkcie.

Topiramát je účinný proti záchvatom indukovaným maximálnym elektrošokom u potkanov a v menšom rozsahu pri záchvatoch spôsobených pentylenetetrazolom, bicuculínom alebo pikrotoxínom. Hoci topiramát inhibuje karboanhydrázu, zdá sa, že tento účinok nie je hlavným mechanizmom jeho antiepileptického účinku. Dôležitejšia je jeho schopnosť zvýšiť stimuláciu chloridových iónov sprostredkovanú GABA do bunky a blokovať podtyp AMPA glutamátových receptorov v mozgu.

Topiramát sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva (s jedlom alebo bez jedla). Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne po 2 až 4 hodinách po podaní. Približne 15% liečiva sa viaže na sérové proteíny. Len malé množstvo topiramátu sa metabolizuje v pečeni, zatiaľ čo približne 80% liečiva sa vylučuje nezmenenou v moči. Keďže polčas eliminácie trvá 18-24 hodín, liek sa má užívať dvakrát denne. Rozsah terapeutických koncentrácií liečiva v krvi nebol zatiaľ stanovený. Fenytoín a karbamazepín zvyšujú klírens lieku a následne znižujú jeho koncentráciu v sére. Zato topiramát zvyšuje koncentráciu fenytoínu a karbamazepínu o približne 20%, ale znižuje hladinu estrogénov v krvi.

Topiramát bol skúmaný hlavne ako liek na liečbu čiastočných a sekundárne generalizovaných záchvatov. Boli vykonané tri multicentrické, dvojito zaslepené, kontrolované štúdie s pridaním topiramátu k predtým predpisovaným antiepileptickým liekom a flexibilnému dávkovaniu od 20 do 1000 mg / deň. V iných štúdiách bol topiramát testovaný v dávkach do 1600 mg / deň. Výsledky ukazujú, že účinnosť liečivá nie je príliš zvýšená zvýšením dávky 400 mg / deň, v porovnaní s gabapentínom a lamotrigínu, ktoré boli testované v dávkach výrazne nižšie ako tie, ktoré sú považované za optimálne v klinickej praxi. V dávkach nad 400 mg / deň môže topiramát spôsobiť závažné vedľajšie účinky, ako je zmätenosť alebo pomalosť prejavu, ale účinnosť sa nezvyšuje. Z tohto pravidla, samozrejme, existujú výnimky.

Malé klinické štúdie a individuálne klinické pozorovania ukazujú, že topiramát má široké spektrum antiepileptickej aktivity a môže byť účinný pri absenciách, atónoch, myoklonických a tonických záchvatoch. Účinnosť lieku v týchto variantoch epilepsie by sa však mala preukázať v kontrolovaných klinických štúdiách. V posledných rokoch sa ukázalo, že topiramát môže byť účinný u detí s infantilnými kŕčmi a Lennox-Gastautovým syndrómom, rezistentnými na iné antiepileptiká.

Výrobca odporúča začať liečbu topiramátom z dávky 50 mg dvakrát denne. Mnohí lekári sa však domnievajú, že príliš rýchle zvýšenie dávky je spojené s vývojom kognitívnej poruchy. Z tohto hľadiska sa liečba zvyčajne začína dávkou 25 mg / deň, po ktorej sa denná dávka zvyšuje každých 1-2 týždne o 25 mg. U niektorých dospelých má liek terapeutický účinok v dávke 100 mg / deň, ale miska je účinná v dávkach 200 až 400 mg / deň. Denná dávka sa má rozdeliť na dve rozdelené dávky. Za týchto podmienok hlásilo približne 40-50% pacientov s kŕčmi rezistentnými v liečbe viac ako 50% zníženie frekvencie záchvatov oproti východiskovej hodnote. Predpokladá sa, že topiramát môže byť účinný ako monoterapia, ale klinické skúšky, ktoré skúmajú túto možnosť, ešte neboli dokončené.

Vedľajšie účinky topiramátu súvisia najmä s jeho účinkom na centrálny nervový systém. Patria sem zmätenosť, ospalosť, ataxia, závrat a bolesť hlavy. Riziko vedľajších účinkov je vyššie pri použití viacerých liekov a pri rýchlej titrácii dávky. Incidencia kognitívnej poruchy pri užívaní topiramátu dosahuje 30%. Pozostávajú z pomalosti myslenia a reči, straty pamäti, porušenia porozumenia reči, dezorientácie a iných symptómov. Tieto príznaky sa môžu časom alebo s nižšou dávkou klesať.

Existujú niektoré hlásenia gastrointestinálnej dysfunkcie, kožných vyrážok, urolitiázy a závažných psychiatrických komplikácií spojených s užívaním topiramátu. Topiramát sa nemôže považovať za bezpečný v tehotenstve. Ukázalo sa, že môže spôsobiť určité malformácie plodu u laboratórnych zvierat.

Topiramát je dostupný v tabletách s obsahom 25, 100 a 200 mg. Liečivo sa nevytvára v roztoku.

Benzodiazeninы

Benzodiazepíny, ktoré sa najčastejšie používajú pri liečbe epileptických záchvatov, zahŕňajú diazepam, klonazepam, lorazepam, chlórazepát. Výhodou týchto liekov je rýchle pôsobenie, ktoré nevyžaduje zavedenie dávok na zaťaženie (šok). Prípravky diazepamu a lorazepamu na parenterálne (intravenózne) podanie sú prostriedkom výberu pre epileptický stav. Benzodiazepíny sa zvyčajne nepoužívajú na predĺženú antiepileptickú liečbu, pretože ich účinnosť sa po niekoľkých týždňoch užívania znižuje, čo si vyžaduje zvýšenie dávky na udržanie účinku. Avšak dlhodobé užívanie benzodiazepínov sa niekedy musí uchýliť k atonickým, myoklonickým alebo rezistentným voči iným metódam liečby záchvatov, ak nie sú žiadne alternatívy. Posilnenie dávkovania benzodiazepínov počas 1-2 dní je užitočné v období prudkého nárastu záchvatov. Tento prístup sa používa aj v prípadoch, kde je známe, že po záchvate môže dôjsť k rýchlemu záchvatu buď počas menštruácie. Zvyčajne ako antiepileptické liečivo sa diazepam podáva v dávke 2 až 5 mg každých 4 až 6 hodín. Clonazepam sa zvyčajne užíva 0,5 - 2 mg orálne 3 krát denne. Lorazepam sa môže podávať v dávkach 0,5 až 1,0 mg, ak je to potrebné, opakovane, až kým sa záchvaty nezastavia. V tomto prípade môže denná dávka dosiahnuť 4 mg / deň.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabín

Relatívne nedávno som dostal oficiálny status liečivá v Spojených štátoch pre liečbu parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov a profilu akcie podobného fenytoín, karbamazepín a gabapentín. Pri absenciách a myoklonických záchvatoch sa zdá, že táto liečba je neúčinná. Približne 20-30% pacientov rezistentných na iné protizápalové lieky reagujú na tiagabín. Liečivo je dobre tolerované. Existujú len ojedinelé správy o vývoji ospalosti, poruchy myslenia a závratov. Existujú tiež správy o zvýšenej frekvencie záchvatov v súvislosti s prijatím tiagabín a niekoľkými vážnymi psychickými problémami, ale nie je jasné, či tieto účinky vzhľadom tiagabín alebo vysvetliť závažnosť ochorenia. Krátke obdobie semi-eliminácie vyžaduje podávanie lieku 3-4 krát denne. Liečba začína dávkou 4 mg / deň. Potom sa zvýši týždenne o 4-8 mg, kým sa nedosiahne účinok, a to maximálne na 56 mg / deň.

Vigabatrín

Hoci vigabatrin, ktorý je štrukturálnym analógom GABA, sa v európskych krajinách používa od roku 1989, až v roku 1997 dostal schválenie FDA na použitie v Spojených štátoch. Vigabatrín, zdá sa, že najúčinnejšie v čiastkových a sekundárne generalizovaných záchvatov, ale je často používaný, a v niektorých ďalších epileptických syndrómov: napríklad u detí s infantilné spazmy, ktoré nemôžu byť ovládané s inými liekmi. Najčastejšie je vigabatrin predpísaný ako ďalší liek u pacientov s rezistentnými čiastočnými záchvatmi; pričom je účinná u 40-50% týchto pacientov. Vo všeobecnosti je lepšie tolerovaný než mnoho iných antiepileptických liekov.

Vedľajšie účinky vigabatrinu zahŕňajú závraty, nerovnomernosť pri chôdzi, ospalosť, poruchy myslenia a pamäti, aj keď celkové vedľajšie účinky sú menej výrazné ako mnohé ďalšie tradičné drogy. U malého počtu pacientov dochádza k depresii a ďalším závažným psychiatrickým komplikáciám, ktoré sa znižujú po vysadení lieku. Niektorí pacienti užívajúci vigabatrín majú poruchy zraku, pravdepodobne spôsobené poškodením optických nervov alebo sietnice, ktoré môžu byť nezvratné. Registrácia lieku v Spojených štátoch bola odložená v súvislosti s týmito toxikologickými štúdiami na zvieratách, ktoré ukazujú, že liek spôsobuje edém myelínu v mozgu. Hoci tento prejav bol zaznamenaný pri podávaní lieku vo vysokej dávke potkanom a psom a prípadne opiciam, nedošlo k vývoju podobnej komplikácie u ľudí. Tento účinok je reverzibilný a identifikuje sa pomocou zobrazovania magnetickou rezonanciou a štúdiom evokovaných potenciálov. Klinické skúsenosti s liekmi sa odhadujú na viac ako 200 000 pacientských rokov, avšak neboli zaznamenané žiadne prípady poškodenia myelínom. Liečba začína dávkou 500 mg dvakrát denne, potom sa zvyšuje niekoľko týždňov, kým sa nedosiahne účinok. Vo väčšine prípadov je účinná dávka 2000-3000 mg / deň (v dvoch rozdelených dávkach).

Iné lieky na liečbu epilepsie

V súčasnosti vykonáva klinické testy niekoľkých ďalších antiepileptík, vrátane zonisamidom, remacemid, UCV L059, losigamona, pregabalín, rufinamid, ganaksalona, stiripentol. Je nepravdepodobné, že všetky tieto produkty budú uvedené do všeobecnej praxe, pretože každé nové drogy, musí preukázať jasné výhody v účinnosti, bezpečnosti, znášanlivosti, jednoduchosť použitia, náklady na bežne používané látky.

Hoci žiadny z nedávno vyvinutých liekov nemá významné výhody oproti tradičnejším liekom, pacienti s epilepsiou majú v súčasnosti širšie možnosti výberu liečebnej terapie ako pred 5-10 rokmi. Keďže klinická skúsenosť s klinickým použitím týchto liekov je obohatená, vyvinú sa bezpečnejšie a účinnejšie liečby epilepsie.