Antifosfolipidový syndróm

Antifosfolipidový syndróm (APS) je charakterizovaný špecifickým klinickým a laboratórnym komplexom symptómov, vrátane venóznych a/alebo arteriálnych trombóz, rôznych foriem pôrodníckej patológie (predovšetkým habituálneho potratu), trombocytopénie, ako aj iných neurologických, hematologických, kožných a kardiovaskulárnych syndrómov v prítomnosti antifosfolipidových protilátok (aPL) v cirkulujúcej krvi. Medzi aPL patrí lupus antikoagulant (LA) a protilátky proti kardiolipínu (aCL), ktoré reagujú s antigénnymi determinantami negatívne nabitých membránových fosfolipidov alebo proteínov viažucich fosfolipidy (beta2-glykoproteín-1, anexín V).

APS sa vyskytuje samostatne alebo v kombinácii s inými autoimunitnými ochoreniami, najmä so systémovým lupus erythematosus (SLE).

APS je definovaný na základe konsenzuálnych kritérií pre medzinárodnú klasifikáciu prijatú v Sydney v roku 2006 [ 1 ]. Vyžaduje si klinické kritériá, ako je vaskulárna (venózna alebo arteriálna) trombóza alebo morbidita počas tehotenstva, a laboratórne kritérium založené na pretrvávajúcich antifosfolipidových protilátkach prítomných pri dvoch alebo viacerých príležitostiach s odstupom najmenej 12 týždňov. Antifosfolipidové protilátky akceptované v laboratórnych kritériách zahŕňajú lupus antikoagulant (LAC), antikardiolipín (aCL) a anti-β2-glykoproteín I (anti-β2GPI) IgG a IgM.

Epidemiológia

Hlásená ročná incidencia APS bola 2,1 na 100 000 ľudí, zatiaľ čo odhadovaná prevalencia bola 50 na 100 000 obyvateľov [ 2 ].

Podľa amerických autorov dosahuje výskyt antifosfolipidového syndrómu v populácii 5 %. Medzi pacientkami s habituálnym potratom je antifosfolipidový syndróm 27 – 42 %, podľa iných výskumníkov 30 – 35 % a bez liečby sa u 85 – 90 % žien s autoprotilátkami proti fosfolipidom pozoruje úmrtie embrya/plodu. Výskyt sekundárneho antifosfolipidového syndrómu u žien je 7 – 9-krát vyšší ako u mužov, čo sa pravdepodobne vysvetľuje väčšou predispozíciou žien k systémovým ochoreniam spojivového tkaniva.

Mimoriadny význam liečby antifosfolipidového syndrómu spočíva v tom, že hlavnou komplikáciou ochorenia je trombóza. Obzvlášť dôležité je, aby:

• 22 % žien s antifosfolipidovým syndrómom má v anamnéze trombózu, 6,9 % - trombózu mozgových ciev;
• 24 % všetkých trombotických komplikácií sa vyskytuje počas tehotenstva a v popôrodnom období.

Riziko trombotických komplikácií sa zvyšuje počas tehotenstva a v popôrodnom období, pretože na pozadí hypervolémie dochádza k fyziologickému zvýšeniu koagulačného potenciálu krvi.

Príčiny antifosfolipidový syndróm

Antifosfolipidový syndróm môže byť primárny, ak neexistujú dôkazy o autoimunitnom ochorení, alebo sekundárny k autoimunitným procesom, ako je systémový lupus erythematosus (SLE), v 40 % prípadov.[ 3 ]

Napriek aktívnemu štúdiu mechanizmov vzniku APS zostáva etiológia tohto ochorenia nejasná. Je známe, že infekčné agensy môžu byť v niektorých prípadoch spúšťačmi produkcie aPL. [ 4 ]

Zvýšenie titrov aPL sa pozoruje na pozadí vírusových infekcií [vírus hepatitídy C, HIV, cytomegalovírus, adenovírus, vírus herpes zoster (Herpes zoster), rubeola, osýpky atď.], bakteriálnych infekcií (tuberkulóza, stafylokokové a streptokokové infekcie, salmonelóza, chlamýdie), spirochetózy (leptospiróza, syfilis, borelióza), parazitárnych infekcií (malária, leishmanióza, toxoplazmóza).

Genetické rizikové faktory zvyšujú riziko trombózy spojenej s antifosfolipidovými protilátkami, ako sú napríklad mutácie koagulačných faktorov. Bolo hlásené, že nulové alely HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 a C4 sú spojené s antifosfolipidovým syndrómom.[ 5 ] Rodinné a populačné štúdie ukázali, že lokusy s najväčšou pravdepodobnosťou zapojené do náchylnosti na rozvoj aPL a APS sú HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 a DQ8, a najmä tie, ktoré sú najviac zastúpené v niekoľkých etnických skupinách, sa zdajú byť HLA-DR4 a HLA-DRw53.[ 6 ]

Jedným z prvých genetických rizikových faktorov antifosfolipidového syndrómu, ktoré boli objavené mimo oblasti HLA, bol polymorfizmus génu β2GPI. Nedávna metaanalýza [ 7 ] zistila súvislosť medzi polymorfizmom Val/Leu247 génu β2GPI a antifosfolipidovým syndrómom a funkčné štúdie zistili koreláciu medzi týmto variantom a tvorbou protilátok proti β2GPI. [ 8 ]

Medzi ďalšie gény, ktoré môžu zohrávať úlohu v etiológii APS, patria gény zapojené do zápalovej odpovede, ako napríklad Toll-like receptor 4 (TLR4) a Toll-like receptor 2 (TLR2) [ 9 ], [ 10 ], ako aj do adhézie krvných doštičiek, ako napríklad integrínová podjednotka alfa 2 (GP Ia) a integrínová podjednotka beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] u pacientov, u ktorých sa vyskytli trombotické udalosti. Medzi ďalšie gény patria gény zapojené do kaskády zrážania krvi, ako napríklad receptor proteínu C (PROCR) a Z-dependentný proteínový inhibítor (ZPI) [ 13 ], [ 14 ].

V 22 štúdiách bolo nájdených celkovo 16 génov spojených s trombotickým PAPS: PF4V1 (variant 1 krvných doštičkového faktora 4), SELP (selektín P), TLR2 (Toll-like receptor 2), TLR4 (Toll-like receptor 4), SERPINE1 (Serpin), člen rodiny E1, B2GP1 (beta-2-glykoproteín I), GP Ia (podjednotka integrínu alfa 2), GP1BA (podjednotka alfa krvných doštičkového glykoproteínu Ib), F2R (receptor koagulačného faktora II), F2RL1 (receptor podobný receptoru koagulačného faktora II 1), F2 (koagulačný faktor II), TFPI (inhibítor dráhy tkanivového faktora), F3 (koagulačný faktor III), VEGFA (vaskulárny endotelový rastový faktor A), FLT1 (tyrozínkináza 1 súvisiaca s FMS) a TNF (faktor nekrózy nádorov).[ 15 ],[ 16 ]

Patogenézy

Patogenéza je založená na venóznych a arteriálnych trombózach (nezápalových), ktoré sa môžu vyskytnúť v ktorejkoľvek časti cievneho riečiska.

Napriek aktívnemu štúdiu patogenézy antifosfolipidového syndrómu zostáva neznáme, či samotná prítomnosť aPL vedie k rozvoju trombózy, prečo sa trombóza u niektorých pacientov so zvýšenými titrami aPL neprejavuje a prečo sa katastrofický antifosfolipidový syndróm nevyvíja vo všetkých prípadoch. Navrhovaná dvojfaktorová hypotéza považuje prítomnosť aPL za potenciálny rizikový faktor trombózy, ktorý sa realizuje v prítomnosti iného trombofilného faktora.

Existujú primárne (geneticky podmienené) a sekundárne (získané, symptomatické) formy trombofílie, ktoré sa od seba líšia etiológiou, povahou porúch hemostázy, komplikáciami a prognózou, vyžadujú si diferencovaný prístup k prevencii a liečbe, ale často sa vyskytujú s podobnými klinickými prejavmi.

Primárne (geneticky podmienené) a získané varianty trombofílie u pacientov s venóznou trombózou

Primárna (geneticky podmienená) trombofília: -

• polymorfizmus G1691A v géne faktora V krvnej koagulácie (faktor V Leiden);
• polymorfizmus G20210A v géne protrombínu (krvný koagulačný faktor II);
• homozygotný genotyp 677TT v géne kódujúcom metyléntetrahydrofolátreduktázu;
• nedostatok prirodzených antikoagulancií [antitrombín III (AT III), proteíny C a S];
• syndróm lepkavých krvných doštičiek;
• hyperhomocysteinémia;
• zvýšená aktivita alebo množstvo koagulačného faktora VIII;
• zriedkavé príčiny (dysfibrinogenémia, deficit faktorov XII, XI, heparínového kofaktora II, plazminogénu).

Získané stavy:

• zhubné novotvary;
• chirurgické zákroky;
• trauma (najmä zlomeniny dlhých kostí);
• tehotenstvo a popôrodné obdobie;
• užívanie perorálnych kontraceptív, substitučná terapia v postmenopauzálnom období;
• imobilizácia;
• myeloproliferatívne ochorenia (polycytémia vera, trombocytémia, myeloproliferatívne zmeny, esenciálna trombocytémia);
• hyperhomocysteinémia;
• kongestívne zlyhanie srdca;
• nefrotický syndróm (strata AT III močom);
• hyperviskozita;
• makroglobulinémia (Waldenstromova choroba);
• myelómové ochorenie;
• antifosfolipidový syndróm;
• permanentný centrálny venózny katéter;
• zápalové ochorenie čriev;
• obezita.

APS ako variant hematogénnej trombofílie (hlavným kritériom je venózna trombóza) je bežnou formou hematogénnej trombofílie. Jeho podiel medzi flebotrombózou rôznych lokalizácií sa pohybuje od 20 do 60 %. Skutočná prevalencia APS v populácii pacientov s venóznou trombózou však zostáva nejasná. V súčasnosti je APS všeobecným medicínskym problémom, ktorého štúdium už dávno presiahlo rámec reumatických ochorení, najmä systémového lupus erythematosus (SLE), pri ktorom bola táto forma autoimunitnej hematogénnej trombofílie študovaná najdôkladnejšie. Vzhľadom na nepredvídateľnosť a rozmanitosť klinických prejavov možno APS nazvať jednou z najzáhadnejších foriem hematogénnej trombofílie v klinike interných chorôb.

Trombotické stavy pri APS môžu byť spôsobené nasledujúcimi mechanizmami.

Potlačenie aktivity fyziologických antikoagulancií proteínov C a B, AT III (zníženie aktivácie závislej od heparínu), čo vedie k trombinémii.

Potlačenie fibrinolýzy:

• zvýšenie inhibítora aktivátora plazminogénu (PA1);
• inhibícia fibrinolýzy závislej od faktora XII/

Aktivácia alebo poškodenie endotelových buniek:

• zvýšenie prokoagulačnej aktivity endotelových buniek;
• zvýšená expresia tkanivového faktora a adhéznych molekúl;
• znížená syntéza prostacyklínu;
• zvýšenie produkcie von Willebrandovho faktora;
• narušenie funkčnej aktivity trombomodulínu, indukcia apoptózy endotelových buniek.

Aktivácia a agregácia krvných doštičiek je spôsobená interakciou aPL s proteín-fosfolipidovými komplexmi membránových povrchov krvných doštičiek, zvýšenou syntézou tromboxánu a zvýšením hladiny faktora aktivujúceho krvné doštičky.

Schopnosť antiendotelových protilátok a protilátok proti beta-glykoproteínu-1 reagovať s rôznymi antigénmi endotelovej bunkovej membrány intravalvulárnych kapilár a povrchového endokardu s rozvojom histiocytárno-fibroplastickej infiltrácie chlopní, fokálnej fibrózy a kalcifikácie a deformácie chlopne.

V experimentálnom modeli straty plodu spojenej s aPL sa získali údaje potvrdzujúce veľký význam tumor nekrotizujúceho faktora-a (TNF-a) v tomto procese.

Príznaky antifosfolipidový syndróm

Klinické prejavy APS [ 17 ]

Časté (> 20 % prípadov)

• Žilový tromboembolizmus.
• Trombocytopénia.
• Potrat alebo strata plodu.
• Infarkt srdca alebo prechodný ischemický atak.
• Migréna.
• Livedo sieťovina.

Zriedkavé (10 – 20 % prípadov)

• Ochorenie srdcových chlopní.
• Preeklampsia alebo eklampsia.
• Predčasný pôrod.
• Hemolytická anémia.
• Ischemická choroba srdca.

Veľmi zriedkavé (<10 % prípadov)

• Epilepsia.
• Demencia.
• Chorea.
• Oklúzia retinálnej artérie.
• Pľúcna hypertenzia.
• Venózny vred na nohe.
• Gngren.
• Osteonekróza.
• Nefropatia.
• Mezenterická ischémia.

<1 % prípadov

• Krvácanie z nadobličiek.
• Priečna myelitída.
• Budd-Chiariho syndróm.
• Sneddonov syndróm.
• Syndróm respiračnej tiesne.
• Addisonov syndróm.
• Regeneratívna nodulárna hyperplázia pečene.
• Osteonekróza.
• Nekróza kože.

Hoci srdcové prejavy APS nie sú zahrnuté v diagnostických kritériách pre toto ochorenie, srdcové lézie zostávajú dôležitými prejavmi netrombotickej vaskulopatie a môžu siahať od asymptomatických chlopňových lézií až po život ohrozujúci infarkt myokardu.

Kardiologické prejavy antifosfolipidového syndrómu

Diagnóza	Frekvencia výskytu pri APS, %
Patológia chlopní Vegetácie (pseudoinfekčná endokarditída) Zhrubnutie, fibróza a kalcifikácia chlopňových chlopní Chlopňová dysfunkcia (zvyčajne insuficiencia)	- Viac ako 1 Viac ako 10 Viac ako 10
Infarkt myokardu: trombóza veľkých vetiev koronárnych artérií intramyokardiálna trombóza restenóza po bypasse koronárnej artérie restenóza po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike	Viac ako 1 Viac ako 1
Zhoršená systolická alebo diastolická funkcia komôr (chronická ischemická dysfunkcia)	Viac ako 1
Intrakardiálna trombóza	Menej ako 1
Arteriálna hypertenzia	Viac ako 20
Pľúcna hypertenzia	Viac ako 1

Arteriálna hypertenzia pri antifosfolipidovom syndróme

Častý klinický príznak antifosfolipidového syndrómu (až 28-30 %). Môže byť spôsobený intrarenálnou ischémiou v dôsledku trombotickej mikroangiopatie, trombózy veľkých renálnych ciev, infarktu obličiek, trombózy brušnej aorty. Arteriálna hypertenzia pri APS je často labilná, v niektorých prípadoch stabilne malígna. Pre klinických lekárov je dôležitá kombinácia arteriálnej hypertenzie s takou charakteristickou kožnou léziou, ako je retikulárne livedo a trombóza mozgových ciev, ktorá sa nazýva Sneddonov syndróm.

Poškodenie srdcových chlopní sa vyskytuje u 30 – 80 % pacientov s APS pri SLE aj s primárnym APS. Zhrubnutie chlopňových chlopní (v mitrálnej jamke) je najčastejším srdcovým prejavom u pacientov s pozitívnym aPL, a to aj bez vaskulárnej alebo pôrodníckej patológie pri primárnom aj sekundárnom APS (pri SLE). Zhrubnutie trikuspidálnej chlopne sa vyskytuje približne v 8 % prípadov. Predpokladá sa, že lézie chlopní sú častejšie pri primárnom APS a sú spojené s titrom aPL. Lézie chlopní pri APS sa podobajú léziám pri SLE: zhrubnutie chlopňových chlopní (viac ako 3 mm), asymetrické nodulárne výrastky pozdĺž okraja uzáveru chlopne alebo na predsieňovom povrchu mitrálnej a/alebo ventrikulárnej plochy aortálnych chlopní. Zmeny sa môžu pohybovať od menších až po hrubé deformácie chlopne (oveľa menej časté), sprevádzané záchvatmi srdcovej astmy a závažným obehovým zlyhaním, ktoré si vyžaduje chirurgickú liečbu. Napriek tomu, že poškodenie srdcových chlopní nie je zahrnuté v zozname moderných diagnostických kritérií pre APS, v prípade porúch chlopní je nevyhnutný prísny lekársky dohľad kvôli značnej pravdepodobnosti vzniku mozgových príhod a tranzitórnych ischemických atakov u pacientov s pôvodne existujúcou hyperkoaguláciou spôsobenou pôsobením aPL.

Za dôležitý znak sa považuje kalcifikácia mitrálnej a aortálnej chlopne srdca, ktorá sa považuje za marker a silný prediktor aterosklerotických lézií koronárnych artérií.

Trombotická alebo aterosklerotická oklúzia koronárnych ciev

Základom ischemickej choroby srdca pri APS je arteriálna trombóza, ktorá môže sprevádzať aterosklerózu koronárnych artérií alebo, čo je najzaujímavejšie, byť prejavom trombotickej vaskulopatie bez zápalového alebo aterosklerotického ochorenia cievnej steny. Výskyt infarktu myokardu pri primárnom APS je pomerne nízky, zatiaľ čo pri sekundárnom APS prevalencia aterosklerózy periférnych artérií a koronárnych artérií prevyšuje prevalenciu v populácii. Diagnostika APS by sa mala vykonávať u mladých pacientov s koronárnou patológiou alebo infarktom myokardu, najmä bez objektívnych rizikových faktorov ischemickej choroby srdca.

Systolická a/alebo diastolická dysfunkcia

Štúdií je málo a skutočná prevalencia nie je známa. Existujú správy, že pri PAFS je diastolická funkcia ľavej alebo pravej komory narušená vo väčšej miere, zatiaľ čo pri SLE je narušená systolická funkcia ľavej komory. Výskumníci naznačujú, že systolická a diastolická dysfunkcia je založená na chronickej ischemickej kardiomyopatii na pozadí trombotickej vaskulopatie.

Pľúcna hypertenzia sa u pacientov s venóznymi trombózami často vyvíja v súvislosti s pľúcnou tromboembolickou chorobou a často vedie k zlyhaniu pravej komory a pľúcnemu ochoreniu srdca. Zvláštnosťou je tendencia k opakovaným tromboembolickým komplikáciám u pacientov s APS. U pacientov s primárnou pľúcnou hypertenziou by sa mal spolu so stanovením geneticky podmienených markerov trombofílie vykonať aj skríning na APS z dôvodu možnosti vzniku trombózy v mikrocirkulácii.

Intrakardiálne tromby sa môžu tvoriť v ktorejkoľvek srdcovej komore a klinicky napodobňovať srdcové nádory (myxóm).

Formuláre

Rozlišujú sa tieto formy antifosfolipidového syndrómu:

Primárny APS ako nezávislé ochorenie, ktoré trvá dlhodobo bez akýchkoľvek príznakov inej predominantnej patológie. Táto diagnóza si vyžaduje určitú ostražitosť lekára, pretože primárny APS sa môže časom transformovať na SLE.

Sekundárny APS vyvíjajúci sa v rámci SLE alebo iného ochorenia.

Katastrofický APS, charakterizovaný rozsiahlou trombózou vedúcou k zlyhaniu viacerých orgánov, syndróm diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC syndróm).

Komplikácie a následky

Katastrofický antifosfolipidový syndróm (CAPS) je zriedkavá a potenciálne život ohrozujúca komplikácia antifosfolipidového syndrómu (APS), ktorá si vyžaduje urgentnú liečbu. Tento stav sa vyskytuje u menej ako 1 % ľudí s APS. [ 18 ]

Diagnostika antifosfolipidový syndróm

V roku 2006 boli diagnostické kritériá pre antifosfolipidový syndróm revidované.[ 19 ]

Klinické kritériá

Cievna trombóza

• Jeden (alebo viac) klinických prípadov arteriálnej, venóznej alebo trombózy malých ciev v akomkoľvek tkanive alebo orgáne. Trombóza musí byť zdokumentovaná (angiograficky, Dopplerovo alebo patologicky) s výnimkou povrchových trombóz. Patologické potvrdenie musí byť predložené bez významného zápalu cievnej steny.
• Patológia tehotenstva
  • Jeden alebo viac prípadov intrauterinnej smrti morfologicky normálneho plodu po 10. týždni tehotenstva (normálna fetálna morfológia je dokumentovaná ultrazvukom alebo priamym vyšetrením plodu).
  • Jeden alebo viac prípadov predčasného pôrodu morfologicky normálneho plodu pred 34. týždňom tehotenstva v dôsledku ťažkej preeklampsie alebo eklampsie alebo ťažkej placentárnej insuficiencie.
  • Tri alebo viac po sebe nasledujúcich prípadov spontánnych potratov pred 10. týždňom tehotenstva (okrem anatomických defektov maternice, hormonálnych porúch, chromozómových abnormalít matky alebo otca).

Laboratórne kritériá

• Protilátky proti kardiolipínu izotypov IgG a/alebo izotypov IgM, stanovené v sére v stredných alebo vysokých titroch najmenej 2-krát počas 12 týždňov pomocou štandardizovaného enzýmového imunotestu,
• Protilátky proti izotypom beta2-glykoproteínu-1 IgG a/alebo izotypom IgM, stanovené v sére v stredných alebo vysokých titroch najmenej dvakrát počas 12 týždňov pomocou štandardizovaného enzýmového imunotestu.
• Lupusové antikoagulanciá v plazme v dvoch alebo viacerých štúdiách s odstupom najmenej 12 týždňov, ako je definované v usmerneniach Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (študijná skupina pre protilátky závislé od LA/fosfolipidov):
• zvýšenie času zrážania krvi v testoch koagulácie závislých od fosfolipidov (APTT, kaolínový čas zrážania krvi, protrombínový čas, testy s jedom Russellovej zmije, textarínový čas);
• chýbajúca korekcia na predĺžený čas zrážania krvi pri skríningových testoch pri zmiešaní s darcovskou plazmou;
• skrátenie alebo korekcia zvýšenia času zrážanlivosti pri skríningových testoch pridaním fosfolipidov;
• vylúčenie iných koagulopatií, ako je inhibítor faktora VIII alebo heparín (ktoré predlžujú koagulačné testy závislé od fosfolipidov).

Definitívny APS sa diagnostikuje v prítomnosti jedného klinického alebo laboratórneho kritéria. V prípade detekcie aPL bez klinických prejavov alebo klinických príznakov bez laboratórneho potvrdenia počas obdobia kratšieho ako 12 týždňov alebo dlhšie ako 5 rokov by sa mala diagnóza „APS“ spochybniť. Koncept „séronegatívneho variantu“ APS diskutujú rôzni výskumníci, ale tento termín nie je všeobecne akceptovaný. [ 20 ]

Diagnóza vrodených (polymorfizmus génov kódujúcich koagulačný faktor V, metyléntetrahydrofolátreduktázu, protrombín, plazminogén atď.) a získaných rizikových faktorov trombózy nevylučuje možnosť vzniku antifosfolipidového syndrómu.

V závislosti od prítomnosti určitej APL možno pacientov s APS rozdeliť do nasledujúcich skupín:

• kategória I - pozitivita na viac ako jeden laboratórny marker (v akejkoľvek kombinácii);
• kategória IIa - iba BA-pozitívna;
• kategória IIb - iba aCL-pozitívne;
• Kategória IIc – pozitívna iba na protilátky proti beta1-glykoproteínu-1.

Pri rozhovoroch s pacientkami je vhodné objasniť prítomnosť trombózy a pôrodníckej patológie u blízkych príbuzných, prítomnosť alebo neprítomnosť získaných rizikových faktorov trombózy (trauma, chirurgický zákrok, dlhodobé lety, užívanie hormonálnej antikoncepcie atď.) a zistiť pôrodnícku anamnézu. Vzhľadom na riziko vzniku APS je potrebné byť obzvlášť ostražitý vo vzťahu k mladým a stredne starým pacientkam, u ktorých sa vyvinuli tromboembolické komplikácie pri absencii možných získaných rizikových faktorov trombózy a ktoré mali sklon k relapsu.

Fyzikálne vyšetrenie

Vzhľadom na rozmanitosť klinického obrazu by malo byť vyšetrenie pacienta zamerané na diagnostiku príznakov ochorenia spojených s ischémiou alebo trombózou rôznych orgánov a systémov a na hľadanie základného ochorenia, ktoré prispelo k rozvoju APS.

Hlavnými a najčastejšími (20 – 30 %) klinickými príznakmi antifosfolipidového syndrómu sú hlboká žilová trombóza končatín, spontánne potraty v ranom tehotenstve, trombocytopénia, retikulárna žilová agilácia, migréna, akútna cievna mozgová príhoda a tranzitórne ischemické ataky, pľúcna embólia, spontánne potraty v neskorom tehotenstve, zhrubnutie alebo dysfunkcia srdcových chlopní, hemolytická anémia. Podľa Výskumného ústavu reumatológie sa s frekvenciou viac ako 1 % vyskytujú: preeklampsia, eklampsia, epilepsia, vredy na nohách, prechodná slepota, infarkt myokardu, trombóza artérií dolných končatín, trombóza žíl horných končatín, pseudovaskulitické lézie, gangréna prstov na rukách a nohách, kardiomyopatia, angina pectoris, vegetácie na chlopniach, poškodenie obličiek, multiinfarktová demencia, nekróza kože, avaskulárna nekróza kostí, pľúcna hypertenzia, trombóza podkľúčnej žily, akútna encefalopatia, restenóza po aortokoronárnom bypasse (CABG), poškodenie gastrointestinálneho traktu (ischémia pažeráka a čriev), trombóza retinálnych artérií, infarkt sleziny, pľúcna mikrotrombóza, optická neuropatia. Medzi zriedkavejšie prejavy antifosfolipidového syndrómu patrí prechodná amnézia, trombóza mozgových žíl, mozgová ataxia, intrakardiálna trombóza, infarkt pankreasu, Addisonova choroba, poškodenie pečene (Budd-Chiariho syndróm), trombóza retinálnych žíl, krvácanie do nechtového lôžka a popôrodný kardiopulmonálny syndróm.

Laboratórna diagnostika APS (Medzinárodné predbežné kritériá pre klasifikáciu APS, Sydney, 2005) je založená na detekcii lupusového antikoagulancia a stanovení titrov aPL. Súbežne sa vykonávajú skríningové testy testovanej a normálnej plazmy (APTT, čas zrážania kaolínovej plazmy, test so zriedeným jedom vretenice Russellovej, protrombínový čas so zriedeným tromboplastínom), potvrdzovacie testy so zmesou testovanej a normálnej plazmy (pretrvávajúca hypokoagulácia podľa skríningových testov) a testovacej plazmy s nadbytkom kompenzačných fosfolipidov (normalizácia času zrážania podľa skríningových testov).

V súčasnosti nie je preukázaná súvislosť medzi hodnotami celkových protilátok proti komplexu beta2-glykoproteínu-1 s kofaktorovými proteínmi (fosfatidylserín, fosfatidylinozitol, fosfatidyletanolamín, fosfatidylcholín, protrombín atď.) a rozvojom APS. Za klinicky významné sa považuje mierne a významné zvýšenie protilátok IgG a IgM triedy ACL a IgG a IgM triedy beta2-glykoproteínu-1, stanovené v dvoch meraniach s odstupom najmenej 6 týždňov (považujú sa za laboratórne kritériá pre APS).

U pacientov s APS sa odporúča stanoviť hladinu homocysteínu, nezávislého rizikového faktora pre rozvoj aterosklerózy a trombózy (recidivujúca venózna trombóza, mozgová príhoda, infarkt myokardu, ochorenie karotickej tepny). Je tiež možné vyšetriť prítomnosť geneticky podmienenej a inej získanej trombofílie s cieľom určiť riziko trombózy a jej recidívy.

Medzi inštrumentálne metódy patria:

• Ultrazvukové Dopplerovské skenovanie ciev a venografia: používa sa na lokálnu diagnostiku venóznej a arteriálnej trombózy;
• Dopplerova echokardiografia: umožňuje diagnostikovať zmeny chlopní pri APS aj SLE (Libman-Sachsova endokarditída), intrakardiálne trombovy, prítomnosť a stupeň pľúcnej hypertenzie. Významným rozdielom medzi poškodením chlopne a reumatickou valvulitídou je zhrubnutie chlopňového cípu pri APS, ktoré sa rozširuje do strednej časti a spodnej časti cípu. Poškodenie choriet pri APS je mimoriadne necharakteristické;
• rádioizotopová scintigrafia pľúc a angiopulmonografické vyšetrenie: overenie pľúcnej embólie a určenie potreby trombolytickej liečby;
• EKG, 24-hodinové Holterovo monitorovanie (potvrdenie ischémie myokardu), monitorovanie krvného tlaku;
• srdcová katetrizácia a koronárna angiografia: indikované pacientom na posúdenie stavu koronárneho prietoku krvi, ako aj prítomnosti aterosklerotických lézií koronárnych artérií;
• Magnetická rezonancia srdca a veľkých ciev: nevyhnutná metóda na rozlíšenie intrakardiálnych trombóz a srdcových nádorov (myxómov). V niektorých prípadoch môže byť alternatívnou metódou na štúdium životaschopnosti a perfúzie myokardu;
• počítačová tomografia, multispirálna a elektrónová tomografia srdca: diagnostika a kvantitatívne hodnotenie kalcifikácie koronárnych artérií ako markera koronárnej aterosklerózy, ako aj trombov v srdcových komorách.

Liečba antifosfolipidový syndróm

Liečba antifosfolipidového syndrómu (APS) má za cieľ znížiť riziko vzniku ďalších krvných zrazenín. [ 21 ]

Vzhľadom na heterogenitu mechanizmov vývoja antifosfolipidového syndrómu v súčasnosti neexistujú jednotné medzinárodné štandardy pre liečbu a prevenciu trombotických komplikácií, ktoré by primárne určovali prognózu tejto formy hematogénnej trombofílie.

Keďže základom rozvoja APS je trombotická vaskulopatia od kapilár do veľkých ciev, prejavujúca sa trombózami s vysokým rizikom relapsu, všetci pacienti s APS, najmä so známkami kardiovaskulárneho poškodenia, a to aj pri absencii získaných rizikových faktorov trombózy, by mali podstúpiť profylaktickú antikoagulačnú liečbu antifosfolipidového syndrómu. Pri rozvoji APS u pacientov so SLE sa v liečbe používajú glukokortikoidy a cytostatiká spolu s antikoagulačnými účinkami. Dlhodobá liečba glukokortikoidmi má však prokoagulačnú aktivitu, t. j. zvyšuje riziko trombózy.

V súčasnosti väčšina autorov odporúča pri absencii klinických príznakov u pacientov s chlopňovou patológiou spôsobenou APS predpísať antiagregačnú liečbu - nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej. V prípade tromboembolických komplikácií u pacientov s poškodením chlopňových štruktúr, intrakardiálnymi trombózami, pľúcnou hypertenziou, poruchami systolickej alebo diastolickej funkcie ľavej komory sú potrebné aktívnejšie opatrenia na vytvorenie stabilnej hypokoagulácie. To sa dá dosiahnuť dlhodobým podávaním antagonistov vitamínu K. Pri prítomnosti kombinovaných foriem hematogénnej trombofílie (APS + geneticky podmienená), ako aj získaných rizikových faktorov trombózy, môže byť profylaktická antikoagulačná liečba neurčito dlhá, často celoživotná.

Hlavným liekom na profylaktickú antikoagulačnú liečbu je warfarín, derivát kumarínu. Dávka warfarínu sa volí individuálne, rovnako ako pri iných hematogénnych trombofíliách, v závislosti od štandardizovaného INR určeného protrombínovým časom, berúc do úvahy citlivosť použitého tromboplastínu. V prípade akútnej trombózy sa warfarín predpisuje súčasne s heparínom v minimálnej dávke, kým INR nedosiahne 2,0 jeden deň pred vysadením heparínu. Následne sú optimálne hodnoty INR pre APS 2,0-3,0 pri absencii ďalších rizikových faktorov trombózy a 2,5-3,5 - pri vysokom riziku recidivujúcej trombózy (prítomnosť získaných a dedičných rizikových faktorov trombózy). Hlavným problémom dlhodobého užívania warfarínu je riziko hemoragických komplikácií, ktoré v niektorých prípadoch vyžadujú úpravu dávky tohto lieku alebo jeho vysadenie. Pri APS sa môže zvýšiť aj riziko warfarínovej nekrózy (rebound trombóza na 3.-8. deň od začiatku užívania kumarínu), ktorá je spôsobená trombózou malých kožných ciev. Táto závažná komplikácia sa zhoršuje u pacientov s iniciálne zníženou aktivitou prirodzených antikoagulancií - proteínov C a S, najmä v dôsledku polymorfizmu V Leiden, ktorý prispel k rezistencii koagulačného faktora V na aktivovaný proteín, čo opäť zdôrazňuje potrebu cieleného testovania na iné varianty trombofílie u pacientov s APS. V prípade detekcie vyššie uvedených kombinácií trombofílie je výhodné zamerať sa na podávanie nízkomolekulárnych heparínov (LMWH).

Hlavným rozlišovacím znakom nízkomolekulárneho heparínu (LMWH) je prevaha frakcií s molekulovou hmotnosťou menšou ako 5400 Da a takmer úplná absencia zložiek s veľkou molekulovou hmotnosťou, ktoré prevládajú v konvenčnom (nefrakcionovanom) heparíne. LMWH prevažne inhibuje faktor Xa (anti-Xa aktivita) a nie trombín (anti-IIa aktivita), a preto je antitrombotický účinok spôsobený slabou ankoagulačnou aktivitou. Táto vlastnosť týchto liekov umožňuje použitie dávok, ktoré účinne predchádzajú venóznej trombóze a tromboembolickým komplikáciám s minimálne výraznou hypokoaguláciou (limitujúci faktor pri dlhodobej liečbe pacientov s venóznou trombózou).

Vysoká biologická dostupnosť (približne 90 %) a priemerné trvanie antitrombotického účinku po jednorazovej injekcii (približne 24 hodín) umožňujú obmedziť jednu alebo dve injekcie denne a uľahčujú použitie nízkomolekulárneho heparínu (LMWH) u pacientov, ktorí potrebujú dlhodobú prevenciu trombózy. Výrazne nižšia afinita LMWH k antiheparínovému faktoru krvných doštičiek určuje ich menej výraznú schopnosť spôsobiť takú závažnú komplikáciu, ako je heparínom indukovaná trombocytopénia.

• Trombotická trombocytopénia vyvolaná heparínom typu I (pokles počtu krvných doštičiek o maximálne 20 %) sa vyvíja v priebehu prvých hodín alebo dní po podaní heparínov, zvyčajne prebieha asymptomaticky a nie je kontraindikáciou pre ďalšiu liečbu.
• Trombotická trombocytopénia vyvolaná heparínom typu II je závažná komplikácia spôsobená imunitnou reakciou v reakcii na podanie heparínu, ktorá sa prejavuje závažnými hemoragickými komplikáciami a vyžaduje si okamžité vysadenie heparínov a prechod na nepriame antikoagulanciá.

Nízkomolekulárny heparín (LMWH), podobne ako konvenčné heparíny, nie je schopný preniknúť cez placentu do plodu, čo umožňuje jeho použitie počas tehotenstva na prevenciu a liečbu trombózy u tehotných žien v komplexnej terapii gestózy, potratu u žien s geneticky podmienenou trombofíliou a APS.

Alternatívne liečby

Okrem antikoagulačnej terapie, ako sú statíny a hydroxychlorochín (HQ), bolo opísaných niekoľko alternatívnych liečebných postupov. HQ má niektoré in vitro účinky, ktoré môžu pomôcť pri liečbe APS, ako je zníženie viskozity krvi a agregácie krvných doštičiek. Okrem toho môže mať imunologické účinky, ako je inhibícia aktivácie intracelulárneho Toll-like receptora (TLR), ako aj zníženie produkcie IL-1, IL-2, IL-6 a TNF-α. [ 22 ] Okrem toho HQ znižuje aktiváciu a expresiu endozomálnej NADPH oxidázy 2 (NOX2) v endotelových bunkách ľudskej pupočníkovej žily (HUVEC) stimulovaných TNFα alebo sérom od žien s preeklampsiou. Nakoniec zabraňuje strate proteínu zonula occludens 1 (ZO-1), čím znižuje zvýšenú permeabilitu monovrstvy HUVEC indukovanú TNFα alebo sérom s preeklampsiou. [ 23 ], [ 24 ]

Aminochinolínové lieky majú spolu s protizápalovou aktivitou, imunomodulačnými a antiproliferatívnymi vlastnosťami antitrombotické a hypolipidemické účinky, čo je dôležité pri liečbe APS pri SLE aj v primárnom variante. Na pozadí užívania aminochinolínových liekov sa znižuje frekvencia exacerbácií SLE a aktivita ochorenia. Hydroxychlorochín (plaquenil) sa predpisuje v dávke 200 – 400 mg/deň, v prípade dysfunkcie pečene a obličiek sa má dávka znížiť. Najvýznamnejšie vedľajšie účinky hydroxychlorochínu sú spojené s poruchami zraku; poruchy akomodácie alebo konvergencie, diplopia, ukladanie liečiva v rohovke, toxické poškodenie sietnice. Po začatí liečby je potrebné oftalmologické sledovanie každé 3 mesiace. Okrem toho sa raz mesačne majú vykonávať klinické a biochemické krvné testy na monitorovanie.

Biologické látky si našli svoje miesto aj v liečbe SLE. Liek rituximab (chimérické monoklonálne protilátky proti antigénu CD 20 B buniek), predtým používaný na liečbu lymfómov a reumatoidnej artritídy, sa tiež ukázal ako účinný u pacientov s vysokou aktivitou SLE pri katastrofickom APS.

Liekmi voľby na liečbu arteriálnej hypertenzie a obehového zlyhania u pacientov s APS sú ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu.