Antihypoxanty

Antihypoxanty sú lieky, ktoré dokážu predchádzať prejavom hypoxie, znižovať ich alebo ich eliminovať udržiavaním energetického metabolizmu v režime dostatočnom na zachovanie štruktúry a funkčnej aktivity bunky aspoň na úrovni prípustného minima.

Jedným z univerzálnych patologických procesov na bunkovej úrovni vo všetkých kritických stavoch je hypoxický syndróm. V klinických podmienkach je „čistá“ hypoxia zriedkavá, najčastejšie komplikuje priebeh základného ochorenia (šok, masívna strata krvi, respiračné zlyhanie rôzneho pôvodu, srdcové zlyhanie, kómatické stavy, kolaptoidné reakcie, fetálna hypoxia počas tehotenstva, pôrodu, anémia, chirurgické zákroky atď.).

Termín „hypoxia“ označuje stavy, pri ktorých je prísun O2 do bunky alebo jeho využitie v bunke nedostatočné na udržanie optimálnej produkcie energie.

Energetický deficit, ktorý je základom akejkoľvek formy hypoxie, vedie ku kvalitatívne rovnomerným metabolickým a štrukturálnym zmenám v rôznych orgánoch a tkanivách. Nezvratné zmeny a bunková smrť počas hypoxie sú spôsobené narušením mnohých metabolických dráh v cytoplazme a mitochondriách, výskytom acidózy, aktiváciou oxidácie voľných radikálov, poškodením biologických membrán, ovplyvňujúcich tak lipidovú dvojvrstvu, ako aj membránové proteíny vrátane enzýmov. Zároveň nedostatočná produkcia energie v mitochondriách počas hypoxie spôsobuje rozvoj rôznych nepriaznivých zmien, ktoré následne narúšajú funkcie mitochondrií a vedú k ešte väčšiemu energetickému deficitu, ktorý môže v konečnom dôsledku spôsobiť nezvratné poškodenie a smrť bunky.

Porušenie homeostázy bunkovej energie ako kľúčového článku pri vzniku hypoxického syndrómu predstavuje pre farmakológiu výzvu vyvinúť látky, ktoré normalizujú energetický metabolizmus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Čo sú antihypoxanciá?

Prvé vysoko účinné antihypoxanty boli vytvorené v 60. rokoch. Prvým liekom tohto typu bol gutimín (guanyltiomočovina). Pri modifikácii molekuly gutimínu sa preukázal osobitný význam prítomnosti síry v jej zložení, pretože jej nahradenie O2 alebo selénom úplne odstránilo ochranný účinok gutimínu počas hypoxie. Preto ďalší výskum smeroval k vytvoreniu zlúčenín obsahujúcich síru a viedol k syntéze ešte účinnejšieho antihypoxantu amtizolu (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Podanie amtizolu v prvých 15-20 minútach po masívnej strate krvi viedlo v experimente k zníženiu veľkosti kyslíkového dlhu a pomerne účinnej aktivácii ochranných kompenzačných mechanizmov, čo prispelo k lepšej tolerancii straty krvi na pozadí kritického poklesu objemu cirkulujúcej krvi.

Použitie amtizolu v klinických podmienkach nám umožnilo vyvodiť podobný záver o dôležitosti jeho včasného podania pre zvýšenie účinnosti transfúznej terapie pri masívnej strate krvi a prevenciu závažných porúch životne dôležitých orgánov. U takýchto pacientov sa po použití amtizolu včas zvýšila motorická aktivita, znížila sa dýchavičnosť a tachykardia a prietok krvi sa vrátil do normálu. Je pozoruhodné, že u žiadneho z pacientov sa po operácii nevyskytli hnisavé komplikácie. Je to spôsobené schopnosťou amtizolu obmedziť vznik posttraumatickej imunosupresie a znížiť riziko infekčných komplikácií závažných mechanických poranení.

Amtizol a gutimín spôsobujú výrazné ochranné účinky respiračnej hypoxie. Amtizol znižuje prísun kyslíka do tkanív, a tým zlepšuje stav operovaných pacientov a zvyšuje ich motorickú aktivitu v skorých štádiách pooperačného obdobia.

Gutimín vykazuje v experimentoch a klinických štúdiách jasný nefroprotektívny účinok pri renálnej ischémii.

Experimentálny a klinický materiál teda poskytne základ pre nasledujúce všeobecné závery.

1. Prípravky ako gutimín a amtizol majú skutočný ochranný účinok v podmienkach nedostatku kyslíka rôzneho pôvodu, čo vytvára základ pre úspešnú implementáciu iných typov terapie, ktorej účinnosť sa zvyšuje na pozadí užívania antihypoxancií, čo má často rozhodujúci význam pre zachovanie života pacienta v kritických situáciách.
2. Antihypoxanty pôsobia na bunkovej úrovni, nie na systémovej úrovni. To sa prejavuje v schopnosti udržiavať funkcie a štruktúru rôznych orgánov v podmienkach regionálnej hypoxie, pričom ovplyvňujú iba jednotlivé orgány.
3. Klinické použitie antihypoxancií si vyžaduje dôkladné štúdium mechanizmov ich ochranného účinku s cieľom objasniť a rozšíriť indikácie použitia, vývoj nových, účinnejších liekov a možných kombinácií.

Mechanizmus účinku gutimínu a amtizolu je zložitý a nie je úplne objasnený. Pri realizácii antihypoxického účinku týchto liekov je dôležitých niekoľko faktorov:

1. Zníženie spotreby kyslíka v tele (orgáne), ktoré je zrejme založené na hospodárnom využívaní kyslíka. Môže to byť dôsledok potlačenia nefosforylačných typov oxidácie; najmä sa zistilo, že gutimín a amtizol sú schopné potlačiť mikrozomálne oxidačné procesy v pečeni. Tieto antihypoxanty tiež inhibujú oxidačné reakcie voľných radikálov v rôznych orgánoch a tkanivách. K úspore O2 môže dôjsť aj v dôsledku celkového zníženia kontroly dýchania vo všetkých bunkách.
2. Udržiavanie glykolýzy v podmienkach jej rýchleho samoobmedzenia počas hypoxie v dôsledku akumulácie prebytku laktátu, rozvoja acidózy a vyčerpania rezervy NAD.
3. Udržiavanie mitochondriálnej štruktúry a funkcie počas hypoxie.
4. Ochrana biologických membrán.

Všetky antihypoxanty vo väčšej alebo menšej miere ovplyvňujú procesy oxidácie voľných radikálov a endogénny antioxidačný systém. Tento účinok spočíva v priamom alebo nepriamom antioxidačnom pôsobení. Nepriamy účinok je vlastný všetkým antihypoxantom, zatiaľ čo priamy účinok môže chýbať. Nepriamy, sekundárny antioxidačný účinok vyplýva z hlavného účinku antihypoxantov - udržiavania dostatočne vysokého energetického potenciálu buniek s nedostatkom O2, čo následne zabraňuje negatívnym metabolickým posunom, ktoré v konečnom dôsledku vedú k aktivácii procesov oxidácie voľných radikálov a inhibícii antioxidačného systému. Amtizol má nepriame aj priame antioxidačné účinky, zatiaľ čo gutimín má oveľa slabší priamy účinok.

Určitý príspevok k antioxidačnému účinku má aj schopnosť gutimínu a amtizolu inhibovať lipolýzu a tým znižovať množstvo voľných mastných kyselín, ktoré by mohli podliehať peroxidácii.

Celkový antioxidačný účinok týchto antihypoxancií sa prejavuje znížením akumulácie lipidových hydroperoxidov, diénových konjugátov a malónového dialdehydu v tkanivách; inhibuje sa aj zníženie obsahu redukovaného glutatiónu a aktivita superoxiddismutázy a katalázy.

Výsledky experimentálnych a klinických štúdií teda naznačujú perspektívy vývoja antihypoxantov. V súčasnosti bola vytvorená nová lieková forma amtizolu vo forme lyofilizovaného prípravku vo fľaštičkách. Doteraz je na celom svete známych len niekoľko prípravkov používaných v lekárskej praxi s antihypoxickým účinkom. Napríklad trimetazidín (preductal od spoločnosti Servier) je opisovaný ako jediný antihypoxant, ktorý trvalo vykazuje ochranné vlastnosti pri všetkých formách ischemickej choroby srdca, pričom v aktivite nie je horší alebo lepší ako najúčinnejšie známe antihypoxické látky prvej línie (nitráty, ß-blokátory a antagonisty vápnika).

Ďalším známym antihypoxantom je prirodzený prenášač elektrónov v dýchacom reťazci, cytochróm c. Exogénny cytochróm c je schopný interagovať s mitochondriami s deficitom cytochrómu c a stimulovať ich funkčnú aktivitu. Schopnosť cytochrómu c prenikať cez poškodené biologické membrány a stimulovať procesy produkcie energie v bunke je pevne známym faktom.

Je dôležité poznamenať, že za normálnych fyziologických podmienok sú biologické membrány pre exogénny cytochróm c slabo priepustné.

V lekárskej praxi sa začína používať aj ďalšia prirodzená zložka mitochondriálneho dýchacieho reťazca, ubichinón (ubinón).

Do praxe sa zavádza aj antihypoxant olifen, syntetický polychinón. Olifen je účinný pri patologických stavoch s hypoxickým syndrómom, ale porovnávacia štúdia olifenu a amtizolu preukázala väčšiu terapeutickú aktivitu a bezpečnosť amtizolu. Bol vytvorený antihypoxant mexidol, sukcinát antioxidantu emoxypínu.

Niektorí zástupcovia skupiny tzv. energeticky dodávajúcich zlúčenín majú výraznú antihypoxickú aktivitu, predovšetkým kreatínfosfát, ktorý zabezpečuje anaeróbnu resyntézu ATP počas hypoxie. Prípravky kreatínfosfátu (neoton) vo vysokých dávkach (približne 10-15 g na 1 infúziu) sa osvedčili pri infarkte myokardu, kritických poruchách srdcového rytmu a ischemickej mozgovej príhode.

ATP a ďalšie fosforylované zlúčeniny (fruktóza-1,6-difosfát, glukóza-1-fosfát) vykazujú nízku antihypoxickú aktivitu v dôsledku takmer úplnej defosforylácie v krvi a vstupu do buniek v energeticky znehodnotenej forme.

Antihypoxická aktivita určite prispieva k terapeutickým účinkom piracetamu (nootropilu), ktorý sa používa ako metabolická terapia prakticky bez toxicity.

Počet nových antihypoxancií navrhnutých na štúdium rýchlo rastie. N. Yu. Semigolovsky (1998) vykonal porovnávaciu štúdiu účinnosti 12 domácich a zahraničných antihypoxancií v kombinácii s intenzívnou terapiou infarktu myokardu.

Antihypoxický účinok liekov

Tkanivové procesy spotrebúvajúce kyslík sa považujú za cieľ pôsobenia antihypoxancií. Autor poukazuje na to, že moderné metódy prevencie a liečby primárnej aj sekundárnej hypoxie sú založené na použití antihypoxancií, ktoré stimulujú transport kyslíka do tkaniva a kompenzujú negatívne metabolické posuny, ku ktorým dochádza pri nedostatku kyslíka. Sľubný prístup je založený na použití farmakologických liekov, ktoré dokážu zmeniť intenzitu oxidačného metabolizmu, čo otvára možnosť kontroly procesov využitia kyslíka tkanivami. Antihypoxanciá - benzopamín a azamopín nemajú depresívny účinok na mitochondriálne fosforylačné systémy. Prítomnosť inhibičného účinku študovaných látok na procesy LPO rôznej povahy nám umožňuje predpokladať vplyv zlúčenín tejto skupiny na spoločné články v reťazci tvorby radikálov. Je tiež možné, že antioxidačný účinok je spojený s priamou reakciou študovaných látok s voľnými radikálmi. V koncepte farmakologickej ochrany membrán počas hypoxie a ischémie zohráva inhibícia procesov LPO nepochybne pozitívnu úlohu. V prvom rade udržiavanie antioxidačnej rezervy v bunke zabraňuje rozpadu membránových štruktúr. V dôsledku toho sa zachováva funkčná aktivita mitochondriálneho aparátu, čo je jedna z najdôležitejších podmienok pre udržanie životaschopnosti buniek a tkanív pri drsných, deenergizujúcich účinkoch. Zachovanie membránovej organizácie vytvorí priaznivé podmienky pre difúzny tok kyslíka v smere intersticiálna tekutina - bunková cytoplazma - mitochondrie, čo je nevyhnutné na udržanie optimálnych koncentrácií O2 v zóne jeho interakcie s cygochrómom. Použitie antihypoxantov benzomopínu a gutimínu zvýšilo prežitie zvierat po klinickej smrti o 50 %, respektíve 30 %. Lieky zabezpečili stabilnejšiu hemodynamiku v období po resuscitácii, prispeli k zníženiu obsahu kyseliny mliečnej v krvi. Gutimín mal pozitívny vplyv na počiatočnú úroveň a dynamiku študovaných parametrov v období zotavenia, ale menej výrazný ako benzomopín. Výsledky naznačujú, že benzomopín a gutimín majú preventívny ochranný účinok pri umieraní zo straty krvi a prispievajú k zvýšeniu prežitia zvierat po 8 minútach klinickej smrti. Pri štúdiu teratogénnej a embryotoxickej aktivity syntetického antihypoxantu - benzomopínu - bola dávka 208,9 mg/kg telesnej hmotnosti od 1. do 17. dňa gravidity čiastočne smrteľná pre gravidné samice. Oneskorenie embryonálneho vývoja je zjavne spojené s celkovým toxickým účinkom vysokej dávky antihypoxantu na matku. Benzomopín teda pri perorálnom podaní gravidným potkanom v dávke 209,0 mg/kg v období od 1. do 17. alebo od 7. do 15. dňa gravidity,Nevedie k teratogénnemu účinku, ale má slabý potenciálny embryotoxický účinok.

V prácach bol preukázaný antihypoxický účinok agonistov benzodiazepínových receptorov. Následné klinické použitie benzodiazepínov potvrdilo ich vysokú účinnosť ako antihypoxantov, hoci mechanizmus tohto účinku nebol objasnený. Experiment preukázal prítomnosť receptorov pre exogénne benzodiazepíny v mozgu a niektorých periférnych orgánoch. V experimentoch na myšiach diazepam jednoznačne odďaľuje rozvoj porúch respiračného rytmu, výskyt hypoxických kŕčov a zvyšuje dĺžku života zvierat (pri dávkach 3; 5; 10 mg/kg - dĺžka života v hlavnej skupine bola 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 a 65 ± 8,2 min, v kontrolnej skupine 20 ± 1,2 min). Predpokladá sa, že antihypoxický účinok benzodiazepínov je spojený so systémom benzodiazepínových receptorov, nezávislým od GABAergnej kontroly, aspoň receptorov typu GABA.

Množstvo moderných štúdií presvedčivo preukázalo vysokú účinnosť antihypoxancií pri liečbe hypoxicko-ischemického poškodenia mozgu pri rade tehotenských komplikácií (ťažké formy gestózy, fetoplacentárna insuficiencia atď.), ako aj v neurologickej praxi.

Medzi regulátory, ktoré majú výrazný antihypoxický účinok, patria látky ako:

• inhibítory fosfolipázy (mekaprín, chlorochín, batametazón, ATP, indometacín);
• inhibítory cyklooxygenázy (ktoré premieňajú kyselinu arachidónovú na medziprodukty) - ketoprofén;
• inhibítor syntézy tromboxánu - imidazol;
• aktivátor syntézy prostaglandínov PC12-cinarizín.

Korekcia hypoxických porúch by sa mala vykonávať komplexne s použitím antihypoxancií, ktoré ovplyvňujú rôzne články patologického procesu, predovšetkým počiatočné štádiá oxidačnej fosforylácie, ktoré vo veľkej miere trpia nedostatkom vysokoenergetických substrátov, ako je ATP.

Práve udržanie koncentrácie ATP na neurónovej úrovni za hypoxických podmienok je obzvlášť dôležité.

Procesy, na ktorých sa podieľa ATP, možno rozdeliť do troch po sebe nasledujúcich fáz:

1. depolarizácia membrány, sprevádzaná inaktiváciou Na, K-ATPázy a lokálnym zvýšením obsahu ATP;
2. sekrécia mediátorov, pri ktorej sa pozoruje aktivácia ATPázy a zvýšená spotreba ATP;
3. Výdaj ATP, kompenzačná aktivácia jeho resyntetického systému, ktorá je nevyhnutná pre repolarizáciu membrány, odstránenie Ca z neurónových zakončení a regeneračné procesy v synapsiách.

Dostatočný obsah ATP v neuronálnych štruktúrach teda zabezpečuje nielen adekvátny priebeh všetkých štádií oxidačnej fosforylácie, čím zabezpečuje energetickú rovnováhu buniek a adekvátne fungovanie receptorov, ale v konečnom dôsledku umožňuje udržiavať integračnú a neurotrofickú aktivitu mozgu, čo je úloha prvoradého významu v akýchkoľvek kritických stavoch.

V akýchkoľvek kritických stavoch ovplyvňujú účinky hypoxie, ischémie, porúch mikrocirkulácie a endotoxémie všetky sféry podpory života tela. Akákoľvek fyziologická funkcia tela alebo patologický proces je výsledkom integračných procesov, počas ktorých má rozhodujúci význam nervová regulácia. Homeostázu udržiavajú vyššie kortikálne a vegetatívne centrá, retikulárna formácia mozgového kmeňa, talamus, špecifické a nešpecifické jadrá hypotalamu a neurohypofýza.

Tieto neurónové štruktúry riadia činnosť hlavných „pracovných jednotiek“ tela, ako je dýchací systém, krvný obeh, trávenie atď., prostredníctvom receptorovo-synaptického aparátu.

Homeostatické procesy zo strany centrálneho nervového systému, ktorých udržiavanie je obzvlášť dôležité v patologických stavoch, zahŕňajú koordinované adaptívne reakcie.

Adaptatívno-trofická úloha nervového systému sa prejavuje zmenami neuronálnej aktivity, neurochemickými procesmi a metabolickými posunmi. Sympatický nervový systém mení funkčnú pripravenosť orgánov a tkanív v patologických stavoch.

V samotnom nervovom tkanive môžu za patologických podmienok prebiehať procesy, ktoré sú do istej miery analogické s adaptačno-trofickými zmenami na periférii. Realizujú sa prostredníctvom monaminergných systémov mozgu, pochádzajúcich z buniek mozgového kmeňa.

V mnohých ohľadoch je to fungovanie vegetatívnych centier, ktoré určuje priebeh patologických procesov v kritických stavoch v období po resuscitácii. Udržiavanie adekvátneho mozgového metabolizmu umožňuje zachovať adaptačno-trofické účinky nervového systému a zabrániť vzniku a progresii syndrómu multiorgánového zlyhania.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin a Instenon

V súvislosti s vyššie uvedeným, v sérii antihypoxantov, ktoré aktívne ovplyvňujú obsah cyklických nukleotidov v bunke, a teda aj metabolizmus mozgu, integračnú aktivitu nervového systému, existujú viaczložkové lieky "Actovegin" a "Instenon".

Možnosti farmakologickej korekcie hypoxie pomocou aktovegínu sa skúmajú už dlho, ale z mnohých dôvodov je jeho použitie ako priameho antihypoxantu pri liečbe terminálnych a kritických stavov zjavne nedostatočné.

Actovegin je deproteinizovaný hemoderivát z krvného séra mladých teliat, ktorý obsahuje komplex nízkomolekulárnych oligopeptidov a derivátov aminokyselín.

Actovegin stimuluje energetické procesy funkčného metabolizmu a anabolizmu na bunkovej úrovni bez ohľadu na stav tela, najmä pri hypoxii a ischémii v dôsledku zvýšenej akumulácie glukózy a kyslíka. Zvýšený transport glukózy a kyslíka do bunky a zvýšené intracelulárne využitie urýchľujú metabolizmus ATP. Za podmienok užívania Actovegínu sa anaeróbna oxidačná dráha, ktorá je najtypickejšia pre hypoxiu a vedie k tvorbe iba dvoch molekúl ATP, nahrádza aeróbnou dráhou, počas ktorej sa tvorí 36 molekúl ATP. Užívanie Actovegínu tak umožňuje 18-násobné zvýšenie účinnosti oxidačnej fosforylácie a zvýšenie výťažnosti ATP, čím sa zabezpečí jeho dostatočný obsah.

Všetky uvažované mechanizmy antihypoxického účinku substrátov oxidačnej fosforylácie, a predovšetkým ATP, sa realizujú za podmienok použitia aktovegínu, najmä vo vysokých dávkach.

Použitie vysokých dávok aktovegínu (až 4 g suchej látky denne intravenózne kvapkovo) umožňuje zlepšiť stav pacientov, skrátiť trvanie umelej pľúcnej ventilácie, znížiť výskyt syndrómu viacorgánového zlyhania po kritických stavoch, znížiť úmrtnosť a skrátiť dĺžku pobytu na jednotkách intenzívnej starostlivosti.

V podmienkach hypoxie a ischémie, najmä mozgovej, je mimoriadne účinné kombinované použitie aktovegínu a instenónu (viaczložkový aktivátor neurometabolizmu), ktorý má vlastnosti stimulátora limbicko-retikulárneho komplexu v dôsledku aktivácie anaeróbnej oxidácie a pentózových cyklov. Stimulácia anaeróbnej oxidácie poskytne energetický substrát pre syntézu a výmenu neurotransmiterov a obnovenie synaptického prenosu, ktorého depresia je hlavným patogenetickým mechanizmom porúch vedomia a neurologického deficitu pri hypoxii a ischémii.

Pri kombinovanom použití aktovegínu a instenónu je možné dosiahnuť aktiváciu vedomia u pacientov, ktorí utrpeli akútnu ťažkú hypoxiu, čo naznačuje zachovanie integračných a regulačno-trofických mechanizmov centrálneho nervového systému.

Dôkazom toho je aj pokles výskytu mozgových porúch a syndrómu viacorgánového zlyhania počas komplexnej antihypoxickej liečby.

Probukol

Probucol je v súčasnosti jedným z mála cenovo dostupných a lacných domácich antihypoxancií, ktoré spôsobujú mierny a v niektorých prípadoch významný pokles sérového cholesterolu (SC). Probucol spôsobuje pokles hladín lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) v dôsledku reverzného transportu CS. Zmeny v reverznom transporte počas liečby probukolom sa posudzujú najmä podľa aktivity prenosu esterov cholesterolu (CHET) z HDL na lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou a nízkou hustotou (VLDL a LDL). Existuje aj ďalší faktor - apoptóza E. Ukázalo sa, že pri užívaní probukolu počas troch mesiacov sa hladina cholesterolu znižuje o 14,3 % a po 6 mesiacoch o 19,7 %. Podľa M. G. Tvorogovej a kol. (1998) pri užívaní probukolu účinnosť účinku znižovania lipidov závisí najmä od charakteristík poruchy metabolizmu lipoproteínov u pacienta a nie je určená koncentráciou probukolu v krvi; Zvýšenie dávky probukolu vo väčšine prípadov neprispieva k ďalšiemu zníženiu hladín cholesterolu. Ukázalo sa, že probukol má výrazné antioxidačné vlastnosti, zvyšuje stabilitu membrán erytrocytov (znižuje LPO) a má tiež mierny účinok na zníženie hladiny lipidov, ktorý po liečbe postupne mizne. Pri užívaní probukolu sa u niektorých pacientov vyskytuje znížená chuť do jedla a nadúvanie.

Sľubné je použitie antioxidantu koenzýmu Q10, ktorý ovplyvňuje oxidovateľnosť lipoproteínov v krvnej plazme a antiperoxidovú rezistenciu plazmy u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Množstvo moderných štúdií ukázalo, že užívanie veľkých dávok vitamínu E a C vedie k zlepšeniu klinických ukazovateľov, zníženiu rizika vzniku ischemickej choroby srdca a úmrtnosti na túto chorobu.

Je dôležité poznamenať, že štúdia dynamiky indexov LPO a AOS na pozadí liečby ischemickej choroby srdca rôznymi antianginóznymi liekmi ukázala, že výsledok liečby priamo závisí od hladiny LPO: čím vyšší je obsah produktov LPO a čím nižšia je aktivita AOS, tým menší je účinok terapie. Antioxidanty sa však v každodennej terapii a prevencii mnohých ochorení zatiaľ nerozšírili.

Melatonín

Je dôležité poznamenať, že antioxidačné vlastnosti melatonínu nie sú sprostredkované jeho receptormi. V experimentálnych štúdiách s použitím metódy stanovenia prítomnosti jedného z najaktívnejších voľných radikálov OH v skúmanom médiu sa zistilo, že melatonín má výrazne výraznejšiu aktivitu z hľadiska inaktivácie OH ako také silné intracelulárne AO, ako je glutatión a manitol. Taktiež sa in vitro preukázalo, že melatonín má silnejšiu antioxidačnú aktivitu voči peroxylovému radikálu ROO ako známy antioxidant - vitamín E. Okrem toho bola v práci Staraka (1996) preukázaná prioritná úloha melatonínu ako ochrancu DNA a bol odhalený jav naznačujúci vedúcu úlohu melatonínu (endogénneho) v mechanizmoch ochrany AO.

Úloha melatonínu pri ochrane makromolekúl pred oxidačným stresom sa neobmedzuje len na jadrovú DNA. Ochranné účinky melatonínu na proteíny sú porovnateľné s účinkami glutatiónu (jedného z najsilnejších endogénnych antioxidantov).

V dôsledku toho má melatonín ochranné vlastnosti proti poškodeniu bielkovín voľnými radikálmi. Samozrejme, štúdie preukazujúce úlohu melatonínu v prerušení LPO sú veľmi zaujímavé. Donedávna bol vitamín E (a-tokoferol) považovaný za jeden z najsilnejších lipidových antioxidantov. Experimenty in vitro a in vivo porovnávajúce účinnosť vitamínu E a melatonínu ukázali, že melatonín je 2-krát aktívnejší z hľadiska inaktivácie radikálu ROO ako vitamín E. Takúto vysokú antioxidačnú účinnosť melatonínu nemožno vysvetliť len schopnosťou melatonínu prerušiť proces lipidovej peroxidácie inaktiváciou ROO, ale zahŕňa aj inaktiváciu radikálu OH, ktorý je jedným z iniciátorov procesu LPO. Okrem vysokej antioxidačnej aktivity samotného melatonínu experimenty in vitro odhalili, že jeho metabolit 6-hydroxymelatonín, ktorý vzniká počas metabolizmu melatonínu v pečeni, má výrazne výraznejší vplyv na LPO. Preto mechanizmy ochrany tela pred poškodením voľnými radikálmi zahŕňajú nielen účinky melatonínu, ale aj aspoň jedného z jeho metabolitov.

Pre pôrodnícku prax je tiež dôležité poznamenať, že jedným z faktorov vedúcich k toxickým účinkom baktérií na ľudský organizmus je stimulácia procesov lipidovej peroxidácie bakteriálnymi lipopolysacharidmi.

V pokusoch na zvieratách sa preukázalo, že melatonín je vysoko účinný v ochrane pred oxidačným stresom spôsobeným bakteriálnymi lipopolysacharidmi.

Autori štúdie zdôrazňujú, že AO účinok melatonínu nie je obmedzený na žiadny jeden typ bunky alebo tkaniva, ale má organizmický charakter.

Okrem toho, že samotný melatonín má vlastnosti AO, je schopný stimulovať glutatiónperoxidázu, ktorá sa podieľa na premene redukovaného glutatiónu na jeho oxidovanú formu. Počas tejto reakcie sa molekula H2O2, ktorá je aktívna z hľadiska produkcie extrémne toxického OH radikálu, premení na molekulu vody a kyslíkový ión sa pripojí k glutatiónu, čím vzniká oxidovaný glutatión. Bolo tiež preukázané, že melatonín dokáže inaktivovať enzým (syntetázu oxidu dusnatého), ktorý aktivuje procesy produkcie oxidu dusnatého.

Vyššie uvedené účinky melatonínu nám umožňujú považovať ho za jeden z najsilnejších endogénnych antioxidantov.

Antihypoxický účinok nesteroidných protizápalových liekov

V práci Nikolova a kol. (1983) sa v experimentoch na myšiach skúmal vplyv indometacínu, kyseliny acetylsalicylovej, ibuprofénu a ďalších na dobu prežitia zvierat v anoxickej a hypobarickej hypoxii. Indometacín sa používal v dávke 1-10 mg/kg telesnej hmotnosti perorálne a ostatné antihypoxanty v dávkach od 25 do 200 mg/kg. Zistilo sa, že indometacín zvyšuje dobu prežitia z 9 na 120 %, kyselina acetylsalicylová z 3 na 98 % a ibuprofén z 3 na 163 %. Študované látky boli najúčinnejšie pri hypobarickej hypoxii. Autori považujú hľadanie antihypoxantov medzi inhibítormi cyklooxygenázy za sľubné. Pri štúdiu antihypoxického účinku indometacínu, voltarénu a ibuprofénu A. I. Bersznyakova a V. M. Kuznecova (1988) zistili, že tieto látky v dávkach 5 mg/kg; Dávky 25 mg/kg a 62 mg/kg majú antihypoxické vlastnosti bez ohľadu na typ kyslíkového hladovania. Mechanizmus antihypoxického účinku indometacínu a voltarenu je spojený so zlepšeným dodávaním kyslíka do tkanív v podmienkach jeho nedostatku, bez realizácie produktov metabolickej acidózy, so znížením obsahu kyseliny mliečnej a so zvýšenou syntézou hemoglobínu. Voltaren je tiež schopný zvýšiť počet erytrocytov.

Bol tiež preukázaný ochranný a regeneračný účinok antihypoxancií pri posthypoxickej inhibícii uvoľňovania dopamínu. Experiment ukázal, že antihypoxanciá prispievajú k zlepšeniu pamäti a použitie gutimínu v komplexe resuscitačnej terapie uľahčilo a urýchlilo priebeh obnovy telesných funkcií po stredne ťažkom terminálnom stave.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Antihypoxické vlastnosti endorfínov, enkefalínov a ich analógov

Bolo preukázané, že špecifický opiátový a opioidný antagonista naloxón skracuje život zvierat vystavených hypoxickej hypoxii. Predpokladá sa, že endogénne látky podobné morfínu (najmä enkefalíny a endorfíny) môžu hrať ochrannú úlohu pri akútnej hypoxii, pričom antihypoxický účinok dosahujú prostredníctvom opioidných receptorov. Experimenty na samcoch myší ukázali, že leukefalín a endorfín sú endogénne antihypoxanty. Najpravdepodobnejší spôsob ochrany tela pred akútnou hypoxiou opioidnými peptidmi a morfínom je spojený s ich schopnosťou znižovať spotrebu kyslíka v tkanivách. Okrem toho má antistresová zložka v spektre farmakologickej aktivity endogénnych a exogénnych opioidov určitý význam. Preto je mobilizácia endogénnych opioidných peptidov na silný hypoxický podnet biologicky vhodná a má ochranný charakter. Antagonisty narkotických analgetík (naloxón, nalorfín atď.) blokujú opioidné receptory a tým zabraňujú ochrannému účinku endogénnych a exogénnych opioidov v súvislosti s akútnou hypoxickou hypoxiou.

Bolo preukázané, že vysoké dávky kyseliny askorbovej (500 mg/kg) môžu znížiť účinok nadmernej akumulácie medi v hypotalame a obsah katecholamínov.

Antihypoxický účinok katecholamínov, adenozínu a ich analógov

Všeobecne sa uznáva, že adekvátna regulácia energetického metabolizmu do značnej miery určuje odolnosť tela voči extrémnym podmienkam a cielené farmakologické pôsobenie na kľúčové články prirodzeného adaptačného procesu je sľubné pre vývoj účinných ochranných látok. Stimulácia oxidačného metabolizmu (kalorigénny účinok) pozorovaná počas stresovej reakcie, ktorej integrálnym ukazovateľom je intenzita spotreby kyslíka organizmom, je spojená najmä s aktiváciou sympatoadrenálneho systému a mobilizáciou katecholamínov. Ukázalo sa, že adenozín, ktorý pôsobí ako neuromodulátor a „reakčný metabolit“ buniek, má dôležitý adaptačný význam. Ako ukazuje práca I. A. Olchovského (1989), rôzne adrenergné agonisty - adenozín a jeho analógy spôsobujú na dávke závislé zníženie spotreby kyslíka organizmom. Antikalorigénny účinok klonidínu (klonidínu) a adenozínu zvyšuje odolnosť tela voči hypobarickým, hemickým, hyperkapnickým a cytotoxickým formám akútnej hypoxie; liek klonidín zvyšuje odolnosť pacientov voči chirurgickému stresu. Antihypoxická účinnosť zlúčenín je spôsobená relatívne nezávislými mechanizmami: metabolickým a hypotermickým účinkom. Tieto účinky sú sprostredkované (α2-adrenergnými a α2-adenozínovými receptormi). Stimulátory týchto receptorov sa od gutimínu líšia nižšími hodnotami účinných dávok a vyššími ochrannými indexmi.

Zníženie spotreby kyslíka a rozvoj hypotermie naznačujú možné zvýšenie odolnosti zvierat voči akútnej hypoxii. Antihypoxický účinok klonididu (klonidínu) umožnil autorovi navrhnúť použitie tejto zlúčeniny pri chirurgických zákrokoch. U pacientov užívajúcich klonidín sú hlavné hemodynamické parametre stabilnejšie udržiavané a parametre mikrocirkulácie sa výrazne zlepšujú.

Látky schopné stimulovať (a2-adrenoreceptory a A-receptory) pri parenterálnom podávaní teda zvyšujú odolnosť tela voči akútnej hypoxii rôzneho pôvodu, ako aj voči iným extrémnym situáciám vrátane vzniku hypoxických stavov. Pravdepodobne zníženie oxidačného metabolizmu pod vplyvom analógov endogénnych riečišťujúcich látok môže odrážať reprodukciu prirodzených hypobiotických adaptačných reakcií tela, užitočných v podmienkach nadmerného pôsobenia škodlivých faktorov.

Pri zvyšovaní tolerancie tela voči akútnej hypoxii pod vplyvom a2-adrenoreceptorov a A1-receptorov je teda primárnym článkom metabolické posuny, ktoré spôsobujú úsporu spotreby kyslíka a zníženie produkcie tepla. To je sprevádzané rozvojom hypotermie, ktorá potenciuje stav zníženej spotreby kyslíka. Pravdepodobne sú metabolické posuny, ktoré sú užitočné v hypoxických podmienkach, spojené s receptormi sprostredkovanými zmenami v tkanivovom zásobárni cAMP a následnou regulačnou reorganizáciou oxidačných procesov. Špecifickosť receptorových ochranných účinkov umožňuje autorovi použiť nový receptorový prístup k hľadaniu ochranných látok založený na skríningu agonistov a2-adrenoreceptorov a A1-receptorov.

V súlade s genézou bioenergetických porúch sa na zlepšenie metabolizmu a následne na zvýšenie odolnosti tela voči hypoxii používa:

• optimalizácia ochranných a adaptačných reakcií tela (toto sa dosahuje napríklad vďaka srdcovým a vazoaktívnym látkam počas šoku a mierneho stupňa zriedenia atmosféry);
• zníženie spotreby kyslíka a energetického výdaja tela (väčšina liekov používaných v týchto prípadoch - celkové anestetiká, neuroleptiká, centrálne relaxanciá - zvyšuje iba pasívny odpor, čím znižuje výkonnosť tela). Aktívny odpor voči hypoxii môže byť len vtedy, ak antihypoxant zabezpečí ekonomizáciu oxidačných procesov v tkanivách so súčasným zvýšením prepojenia oxidačnej fosforylácie a produkcie energie počas glykolýzy, inhibícia nefosforylačnej oxidácie;
• zlepšenie medziorgánovej výmeny metabolitov (energie). To sa dá dosiahnuť napríklad aktiváciou glukoneogenézy v pečeni a obličkách. Týmto spôsobom sa udržiava zásobovanie týchto tkanív hlavným a najprospešnejším energetickým substrátom počas hypoxie - glukózou -, znižuje sa množstvo laktátu, pyruvátu a ďalších metabolických produktov spôsobujúcich acidózu a intoxikáciu a znižuje sa autoinhibícia glykolýzy;
• stabilizácia štruktúry a vlastností bunkových membrán a subcelulárnych organel (schopnosť mitochondrií využívať kyslík a vykonávať oxidačnú fosforyláciu je zachovaná, javy disharmonity sú znížené a respiračná kontrola je obnovená).

Stabilizácia membrány udržiava schopnosť buniek využívať energiu makroergov - najdôležitejší faktor pri udržiavaní aktívneho transportu elektrónov (K/Na-ATPáza) membrán a kontrakcií svalových proteínov (ATPáza myozínu, udržiavanie konformačných prechodov aktomyozínu). Uvedené mechanizmy sa do istej miery realizujú v ochrannom pôsobení antihypoxantov.

Podľa výskumných údajov sa pod vplyvom gutimínu spotreba kyslíka znižuje o 25 – 30 % a telesná teplota sa znižuje o 1,5 – 2 °C bez ovplyvnenia vyššej nervovej aktivity a fyzickej vytrvalosti. Liek v dávke 100 mg/kg telesnej hmotnosti znížil percento úmrtí u potkanov po bilaterálnej ligácii karotických artérií na polovicu a v 60 % prípadov zabezpečil obnovenie dýchania u králikov vystavených 15-minútovej mozgovej anoxii. V posthypoxickom období zvieratá vykazovali nižšiu spotrebu kyslíka, zníženie obsahu voľných mastných kyselín v krvnom sére a laktacidémiu. Mechanizmus účinku gutimínu a jeho analógov je komplexný na bunkovej aj systémovej úrovni. Pri realizácii antihypoxického účinku antihypoxantov je dôležitých niekoľko bodov:

• zníženie spotreby kyslíka v tele (orgáne), ktoré je zrejme založené na ekonomizácii spotreby kyslíka s prerozdelením jeho toku do intenzívne pracujúcich orgánov;
• aktivácia aeróbnej a anaeróbnej glykolýzy „pod“ úrovňou jej regulácie fosforylázou a cAMP;
• významné zrýchlenie využitia laktátu;
• inhibícia lipolýzy v tukovom tkanive, ktorá je za hypoxických podmienok ekonomicky nerentabilná, čo vedie k zníženiu obsahu neesterifikovaných mastných kyselín v krvi, znižuje ich podiel na energetickom metabolizme a škodlivý účinok na membránové štruktúry;
• priamy stabilizačný a antioxidačný účinok na bunkové membrány, mitochondrie a lyzozómy, ktorý je sprevádzaný zachovaním ich bariérovej úlohy, ako aj funkcií spojených s tvorbou a využitím makroergov.

Antihypoxanty a postup ich použitia

Antihypoxické látky, postup ich použitia u pacientov v akútnom období infarktu myokardu.

Antihypoxant	Formulár uvoľnenia	Úvod	Dávka mg/kg za deň.	Počet použití za deň.
Amtizol	Ampulky, 1,5 % 5 ml	Intravenózne, kvapkovo	2 – 4 (do 15)	1-2
Oliphen	Ampulky, 7 % 2 ml	Intravenózne, kvapkovo	2-4	1-2
Riboxín	Ampulky, 2 % 10 ml	Intravenózne, kvapkaním, prúdom	3-6	1-2
Cytochróm C	4 ml (10 mg)	Intravenózne, kvapkové, intramuskulárne	0,15 – 0,6	1-2
Midronát	Ampulky, 10 % 5 ml	Intravenózne, prúdové	5-10	1
Pirocetam	Ampulky, 20 % 5 ml	Intravenózne, kvapkovo	10 – 15 (až 150)	1-2
	Tableta, 200 mg	Orálne	5-10	3
Oxybutyrát sodný	Ampulky, 20 % 2 ml	Intramuskulárne	10 – 15	2-3
Aspisol	Ampulky, 1 g	Intravenózne, prúdové	10 – 15	1
Solkoseryl	Ampulky, 2 ml	Intramuskulárne	50 – 300	3
Actovegin	10% tekutý roztok 250 ml	Intravenózne, kvapkovo	0,30	1
Ubichinón (koenzým Q-10)	Tableta, 10 mg	Orálne	0,8 – 1,2	2-4
Bemithyl	Tableta, 250 mg	Orálne	5-7	2
Trimetazidín	Tableta, 20 mg	Orálne	0,8 – 1,2	3

Podľa N. Yu. Semigolovského (1998) sú antihypoxanciá účinným prostriedkom metabolickej korekcie u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Ich použitie popri tradičných metódach intenzívnej terapie je sprevádzané zlepšením klinického priebehu, znížením frekvencie komplikácií a úmrtnosti a normalizáciou laboratórnych parametrov.

Najvýraznejšie ochranné vlastnosti u pacientov v akútnom období infarktu myokardu majú amtizol, piracetam, lítiumoxybutyrát a ubichinón, o niečo menej aktívne - cytochróm C, riboxín, mildronát a olifén, neaktívne solkoseryl, bemitil, trimetazidín a aspisol. Ochranné schopnosti hyperbarickej oxygenácie aplikovanej podľa štandardnej metódy sú mimoriadne nevýznamné.

Tieto klinické údaje boli potvrdené v experimentálnej práci N. A. Sysolyatina a V. V. Artamonova (1998) pri štúdiu vplyvu oxybutyrátu sodného a emoxypínu na funkčný stav myokardu poškodeného adrenalínom v experimente. Podanie oxybutyrátu sodného aj emoxypínu malo priaznivý vplyv na charakter priebehu patologického procesu v myokarde vyvolaného katecholamínmi. Najúčinnejšie bolo podanie antihypoxancií 30 minút po modelovaní poranenia: oxybutyrát sodný v dávke 200 mg/kg a emoxypín v dávke 4 mg/kg.

Oxybutarát sodný a emoxypín majú antihypoxickú a antioxidačnú aktivitu, ktorá je sprevádzaná kardioprotektívnym účinkom zaznamenaným enzýmovou diagnostikou a elektrokardiografickými metódami.

Problém oxidácie voľných radikálov v ľudskom tele priťahuje pozornosť mnohých výskumníkov. Je to spôsobené tým, že zlyhanie antioxidačného systému a zvýšenie oxidácie voľných radikálov sa považuje za dôležitý článok vo vývoji rôznych ochorení. Intenzita procesov oxidácie voľných radikálov je určená aktivitou systémov generujúcich voľné radikály na jednej strane a neenzymatickou ochranou na strane druhej. Dostatočná ochrana je zabezpečená koordináciou pôsobenia všetkých článkov v tomto komplexnom reťazci. Spomedzi faktorov, ktoré chránia orgány a tkanivá pred nadmernou peroxidáciou, majú iba antioxidanty schopnosť priamo reagovať s peroxidovými radikálmi a ich vplyv na celkovú rýchlosť oxidácie voľných radikálov výrazne prevyšuje účinnosť iných faktorov, čo určuje osobitnú úlohu antioxidantov pri regulácii procesov oxidácie voľných radikálov.

Jedným z najdôležitejších bioantioxidantov s extrémne vysokou antiradikálovou aktivitou je vitamín E. V súčasnosti termín „vitamín E“ spája pomerne veľkú skupinu prírodných a syntetických tokoferolov, rozpustných iba v tukoch a organických rozpúšťadlách a s rôznym stupňom biologickej aktivity. Vitamín E sa podieľa na životne dôležitej činnosti väčšiny orgánov, systémov a tkanív tela, čo je do značnej miery spôsobené jeho úlohou ako najdôležitejšieho regulátora oxidácie voľných radikálov.

Treba poznamenať, že v súčasnosti sa preukázala potreba zavedenia tzv. antioxidačného komplexu vitamínov (E, A, C) s cieľom zvýšiť antioxidačnú ochranu normálnych buniek pri mnohých patologických procesoch.

Selén, esenciálny oligoelement, zohráva tiež významnú úlohu v procesoch oxidácie voľných radikálov. Nedostatok selénu v potravinách vedie k množstvu ochorení, predovšetkým kardiovaskulárnych, a znižuje ochranné vlastnosti tela. Antioxidačné vitamíny zvyšujú vstrebávanie selénu v črevách a pomáhajú posilňovať proces antioxidačnej ochrany.

Je dôležité užívať početné doplnky stravy. Z najnovších sa najúčinnejšie ukázali rybí olej, pupalkový olej, semená čiernych ríbezlí, novozélandské mušle, ženšen, cesnak, med. Zvláštne miesto zaujímajú vitamíny a mikroelementy, medzi ktorými najmä vitamíny E, A a C a mikroelement selén, čo je spôsobené ich schopnosťou ovplyvňovať procesy oxidácie voľných radikálov v tkanivách.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]