Antihypoxanty

Antihypoxanty - lieky, ktoré môžu zabrániť, znížiť alebo eliminovať prejavy hypoxie v dôsledku udržania energetického metabolizmu v režime dostatočnom na zachovanie štruktúry a funkčnej aktivity bunky, dokonca aj na úrovni prípustného minima.

Jedným z univerzálnych patologických procesov na úrovni buniek pre všetky kritické stavy je hypoxický syndróm. V klinických podmienkach "čistý" hypoxia je zriedkavé, najčastejšie komplikuje priebeh základného ochorenia (šok, masívne straty krvi, respiračné zlyhanie rôzneho charakteru, srdcové zlyhanie, bezvedomie, kolaptoidnye reakcií, hypoxia plodu počas tehotenstva, pôrodu, anémia, chirurgických zákrokov a a kol.).

Výraz "hypoxia" označuje podmienky, za ktorých príjem alebo použitie O2 v bunke nie je dostatočné na udržanie optimálnej produkcie energie.

Energia deficit, základný tvar akéhokoľvek hypoxia, vedie ku kvalitatívne rovnaký typ metabolických a štrukturálnych zmien v rôznych orgánoch a tkanivách. Nezvratné zmeny a bunkovú smrť v hypoxie v dôsledku porušenia mnohých metabolických dráh v cytoplazme a v mitochondriách, výskytu acidózy aktiváciou poškodením voľnými radikálmi oxidačný na biologické membrány, ktoré sa týkajú tak lipidovej dvojvrstvy a membránových proteínov, vrátane enzýmov. Tak nedostatočná produkcia energie v mitochondriách za hypoxie vyvoláva rozmanité vývoj nepriaznivých zmien čo narušuje funkciu mitochondrií a výsledok ešte väčšiu deficit energie, čo v konečnom dôsledku môže viesť k nevratnému poškodeniu a bunkovú smrť.

Porušenie energetickej homeostázy bunky ako kľúčového spoja pri tvorbe hypoxického syndrómu prináša úlohu farmakológie, aby vyvinula prostriedky, ktoré normalizujú energetický metabolizmus.

[1], [2], [3], [4]

Čo sú antihypoxanty?

Prvé vysoko účinné antihypoxanty boli vytvorené v 60. Rokoch. Prvým liekom tohto typu bol gutimín (guanyltiomočovina). Pri modifikácii molekuly guatimínu bola preukázaná osobitná dôležitosť prítomnosti síry v jej zložení, pretože jej nahradenie O2 alebo selínom úplne odstránilo ochranný účinok guatimínu počas hypoxie. Preto ďalšie vyhľadávanie sledovalo cestu tvorby zlúčenín obsahujúcich síru a viedlo k syntéze ešte účinnejšieho antihypoxantu amtisolu (3,5-diamino-l, 2,4-tiadiazolu).

Účel amtizol v prvých 15 - 20 minút po masívne straty krvi, čo vedie k pokusu znížiť veľkosť dlhu kyslíka a dostatočne účinné začlenenie ochranných kompenzačných mechanizmov, ktoré prispievajú k lepšej tolerancii voči pozadí strata krvi kritického zníženiu objemu cirkulujúcej krvi.

Použitie amtisolu v klinických podmienkach umožnilo vyvodiť podobný záver o význame jeho skorého podania na zvýšenie účinnosti transfúznej terapie v prípade masívnej straty krvi a prevencie ťažkých porúch v životne dôležitých orgánoch. U týchto pacientov sa po podaní amtisolu zvýšila motorická aktivita včas, znížila sa dyspnoe a tachykardia a prietok krvi sa vrátil do normálu. Treba poznamenať, že žiaden z pacientov nemal hnisavé komplikácie po chirurgických zákrokoch. Je to spôsobené schopnosťou amtizolu obmedziť tvorbu pogumovej imunosupresie a znížiť riziko infekčných komplikácií závažných mechanických poranení.

Amtizol a guthimín spôsobujú výrazné ochranné účinky aspiračnej hypoxie. Amtizol znižuje prívod kyslíka do tkanív a tým zlepšuje stav prevádzkovaných pacientov, zvyšuje ich motorickú aktivitu v počiatočných časoch pooperačného obdobia.

Gutimin má jasný nefroprotektívny účinok na ischémiu obličiek v experimente a klinike.

Experimentálny a klinický materiál teda poskytne základ pre nasledujúce zovšeobecňujúce závery.

1. Lieky ako gutimine amtizol a majú skutočný ochranný účinok v podmienkach nedostatku kyslíka rôzneho pôvodu, ktorá tvorí základ pre úspech iných procedúr, ktorých účinnosť proti prihláške antihypoxants zvyšuje, ktoré sú často rozhodujúce pre záchranu života pacienta v prípade núdze.
2. Antihypoxanty pôsobia na bunkovú a nie na systémovú úroveň. To je vyjadrené v schopnosti udržiavať funkcie a štruktúru rôznych orgánov v podmienkach regionálnej hypoxie, ktoré postihujú iba jednotlivé orgány.
3. Klinické použitie antihypoxantov vyžaduje dôkladné preskúmanie mechanizmov ich ochranných účinkov s cieľom objasniť a rozšíriť indikácie na použitie, vývoj nových aktívnejších liekov a možných kombinácií.

Mechanizmus účinku guatimínu a amtizolu je zložitý a nie je úplne pochopený. Pri zavádzaní antihypoxického účinku týchto liekov je dôležitý rad otázok:

1. Zníženie potreby kyslíka v tele (orgán), ktoré je zrejme založené na ekonomickom využití kyslíka. Môže to byť výsledok potláčania nefosforylovaných oxidačných druhov; predovšetkým sa zistilo, že gutimín a amtisol môžu potláčať procesy mikrozomálnej oxidácie v pečeni. Tieto antihypoxické lieky tiež inhibujú reakcie oxidácie voľných radikálov v rôznych orgánoch a tkanivách. O2 sa dá tiež šetriť vďaka celkovému zníženiu kontroly dýchania vo všetkých bunkách.
2. Udržiavanie glykolýzy v podmienkach rýchleho samo-obmedzenia počas hypoxie v dôsledku akumulácie prebytočného laktátu, vývoja acidózy a vyčerpania rezervy NAD.
3. Udržiavanie štruktúry a funkcie mitochondrií počas hypoxie.
4. Ochrana biologických membrán.

Všetky antihypoxanty do určitej miery ovplyvňujú procesy oxidácie voľných radikálov a endogénneho antioxidačného systému. Tento účinok je priamy alebo nepriamy antioxidačný účinok. Nepriama akcia je vlastná všetkým antihypoxantom, priamka môže chýbať. Nepriamy sekundárne antioxidačný účinok vyplýva z hlavnej akčnej antigipoksantov - vedenie dostatočne vysoký energetický potenciál bunky pri nedostatkom O2, čo zabraňuje nežiaduce metabolické zmeny, ktoré v konečnom dôsledku viesť k aktivácii radikálov inhibícia bez oxidácie a antioxidačného systému. Amtizol má nepriamy aj priamy antioxidačný účinok, v guatimine je priama akcia omnoho slabšia.

Určitým prínosom k antioxidačnému účinku prispieva aj schopnosť gutimínu a amtizolu inhibovať lipolýzu a tým znížiť množstvo voľných mastných kyselín, ktoré by mohli podstúpiť oxidáciu peroxidov.

Celkový antioxidačný účinok týchto antihypoxantov sa prejavuje znížením akumulácie hydroperoxidov lipidov, diénových konjugátov, malónového dialdehydu v tkanivách; Zníženie obsahu zníženého glutatiónu a aktivity superoxiddismutázy a katalázy je inhibované.

To znamená, že výsledky experimentálnych a klinických štúdií ukázali sľubné vývojových antihypoxants. V súčasnej dobe, nová formulácia amtizol forme lyofilizovaného drog fľaštičiek. Kým po celom svete sú známe len niekoľko liekov používaných v lekárskej praxi, s anti-hypoxické akciu. Napríklad, príprava trimetazidínu (preduktal «Servier» spoločnosti) je opísaný ako jeden antihypoxant stabilne vykazuje ochranné vlastnosti pre všetky formy ischemickej choroby srdca, ktorá je porovnateľná alebo lepšia ako účinok z najúčinnejších známych antiginalnye prostredníctvom prvého stupňa (dusičnany, p-blokátory a antagonistov vápnika) ,

Ďalším známym antihypoxantom je prirodzený nosič elektrónov v cytochróme c respiračného reťazca. Exogénny cytochróm c je schopný interagovať s mitochondriami s deficitom cytochróm-c a stimulovať ich funkčnú aktivitu. Schopnosť cytochrómu c preniknúť cez poškodené biologické membrány a stimulovať procesy produkcie energie v bunke je pevne stanovenou skutočnosťou.

Je dôležité poznamenať, že za normálnych fyziologických podmienok sú biologické membrány slabo priepustné pre exogénny cytochróm c.

V lekárskej praxi sa používa ďalšia prírodná zložka respiračného mitochondriálneho reťazca, ubichinónu (ubinón).

V praxi sa tiež zavádza antihypoxantný olipén, čo je syntetický polychinón. Oliphen je účinný pri patologických stavoch s hypoxickým syndrómom, ale porovnávacia štúdia olipénu a amtizolu preukázala veľkú terapeutickú aktivitu a bezpečnosť amtizolu. Vytvoril antihypoxantný mexidol, ktorý je sukcinátový antioxidant emoxipín.

Vyjadrená antihypoxická aktivita má individuálnych zástupcov skupiny takzvaných energeticky účinných zlúčenín, najmä kreatínfosfátu, ktorá poskytuje anaeróbnu resyntézu ATP počas hypoxie. Kreatínu prípravky (Neoton) vo vysokých dávkach (10-15 g na 1 infúzie) ukázali ako užitočné pri infarkte myokardu, srdcová arytmia, kritické ischemickej mŕtvice.

ATP a iné fosforylovanej zlúčeniny (fruktóza-1, 6-difosfát, glukóza-1-fosfát), vykazujú nízku antihypoxic účinnosť v dôsledku takmer úplného defosforylácii v krvi a dodatky k bunkám v podobe energeticky zvýhodnenej.

Antihypoxická aktivita samozrejme prispieva k terapeutickým účinkom pyracetamu (nootropilu), ktorý sa používa ako prostriedok metabolickej liečby, prakticky nie je toxický.

Počet nových antihypoxantov ponúkaných na štúdium sa rýchlo zvyšuje. NY Semigolovsky (1998) vykonali porovnávaciu štúdiu o účinnosti 12 antihypoxants tuzemskej i zahraničnej výroby v kombinácii s intenzívnu terapiu infarktu myokardu.

Antihypoxický účinok liekov

Tkanivové procesy náročné na kyslík sú považované za cieľ pôsobenia antihypoxantov. Autor uvádza, že moderné metódy drogovej prevencii a liečbe primárnej aj sekundárnej hypoxia na základe antihypoxants použitie stimulujúcich transport kyslíka do tkanív a vyrovnávacích negatívne metabolické zmeny vyplývajúce z nedostatku kyslíka. Sľubný prístup je založený na použití farmakologických činidiel schopných meniť intenzitu oxidačného metabolizmu, čo umožňuje riadenie procesu recyklácie tkanív kyslíkom. Antihypoxanty - benzopomin a azamopín nevyvolávajú represívne účinky na systémy mitochondriálnej fosforylácie. Prítomnosť inhibičného účinku testovaných látok na LPO procesy rôznej povahy umožňuje preukázať účinok zlúčenín tejto skupiny na všeobecné väzby v reťazci tvorby radikálov. Nie je vylúčená možnosť, že antioxidačný účinok súvisí s priamou reakciou testovaných látok s voľnými radikálmi. V koncepcii farmakologickej ochrany membrán pri hypoxii a ischémii hrá inhibícia LPO procesov nepochybne pozitívnu úlohu. Po prvé, zachovanie antioxidačnej rezervy v bunke bráni rozpadu membránových štruktúr. Dôsledkom toho je, aby funkčné aktivitu mitochondriálnej prístroja, ktorý je jedným z najdôležitejších podmienok pre zachovanie životaschopnosti buniek a tkanív v tvrdej, deenergiziruyuschih účinky. Uloženie organizácie membránu vytvoria priaznivé podmienky na šírenie prúdu kyslíka k intersticiálna tekutina - cytoplazme buniek - mitochondrie, je nevyhnutný pre udržanie optimálnej koncentrácie O2 v zóne interakcie s tsigohromom. Použitie antihypoxických látok benzomopínu a guatimínu zvýšilo mieru prežitia zvierat po klinickej smrti o 50% a 30%. Lieky poskytovali stabilnejšiu hemodynamiku v postresuscitačnom období, čo prispelo k poklesu kyseliny mliečnej v krvi. Gutimin mal pozitívny vplyv na základnú líniu a dynamiku sledovaných parametrov v období obnovy, ale menej výrazný ako v prípade benzomopínu. Tieto výsledky ukazujú, že benzomopin gutimine a poskytovať preventívne ochranný účinok na umieranie kvôli strate krvi a prispieť k prežitiu zvierat po 8 minútach klinickej smrti. Pri štúdiu teratogénny a embryotoxický aktivitu syntetického antihypoxant - benzomopina - dávke 208,9 mg / kg telesnej hmotnosti s 1 až 17 dní gravidity bola čiastočne letálna pre tehotné ženy. Oneskorenie embryonálneho vývoja je zjavne spojené so všeobecným toxickým účinkom na matku vysokej dávky antihypoxantu. Teda, keď sa podávajú benzomopin do brehoch potkanov v dávke 209,0 mg / kg, od 1. Do 17. Alebo 7. Do 15. Dňa gravidity vedie k teratogénnemu pôsobenie, ale má slabý vplyv embryotoxický potenciál ,

Antihypoxický účinok agonistov benzodiazepínových receptorov je uvedený v dielach. Následné klinické použitie benzodiazepínov potvrdilo ich vysokú účinnosť ako antihypoxické látky, hoci mechanizmus tohto účinku nie je jasný. V experimente je uvedená prítomnosť receptorov pre exogénne benzodiazepíny v mozgu av niektorých periférnych orgánoch. V pokusoch na myšiach diazepam jasne oddeľuje rytmu porúch doba vývoja dýchania, kŕče a hypoxické vzhľad zvyšuje dĺžku života zvierat (v dávkach 3, 5, 10 mg / kg - dĺžka života vo študijnej skupiny bola v tomto poradí - 32 ± 4,2, 58 ± 7 , 1 a 65 ± 8,2 min, v kontrolnej skupine 20 ± 1,2 min). Predpokladá sa, že anti-hypoxické účinok súvisiace s receptorového systému benzodiazepín benzodiazepinového nie je závislá na GABA-ergný kontroly aspoň typy GABA receptorov.

V niekoľkých nedávnych prác presvedčivo vysoké antihypoxants účinnosť v liečbe hypoxických-ischemické poškodenie mozgu v rade komplikácií tehotenstva (závažnú preeklampsiou, fetoplacentárnu nedostatočnosť a podobne), rovnako ako v neurologické praxi.

Regulátory s výrazným antihapoxickým účinkom zahŕňajú látky ako: 

• inhibítory fosfolipáz (mekaprín, chloroquín, batametazón, ATP, indometacín);
• inhibítory cyklooxygenáz (konverziu kyseliny arachidónovej na medziprodukty) - ketoprofén;
• inhibítor syntézy tromboxánu - imidazol;
• aktivátor syntézy prostaglandínov PC12-cinnarizín.

Korekcia hypoxických porúch by mala byť komplexná, zahŕňajúce antigipoksangov, ktoré majú vplyv na rôzne odkazy na patologického procesu, a to najmä v počiatočných fázach oxidatívny fosforylácie, veľmi trpí deficitom vysokých substrátov, ako je ATP.

Zachováva sa koncentrácia ATP na úrovni neurónov v podmienkach hypoxie, ktorá sa stáva mimoriadne významnou.

Procesy, na ktorých sa zúčastňuje ATP, sa dajú rozdeliť do troch po sebe idúcich etáp:

1. depolarizácia membrán spolu s inaktiváciou Na, K-ATPázy a miestnym zvýšením obsahu ATP;
2. sekrécia mediátorov, pri ktorých sa pozoruje aktivácia ATPázy a zvýšený výdaj ATP;
3. výdaj ATP kompenzačne zahŕňa systém jeho resyntézy, ktorý je potrebný na repolarizáciu membrán, odstránenie Ca z terminálov neurónov a procesy regenerácie v synapsiách.

Tak, zodpovedajúci obsah ATP v neurónových štruktúr poskytuje nielen zodpovedajúci tok všetkých fázach oxidatívny fosforylácie, čo umožňuje energetickej bilancie buniek a riadne fungovanie receptora, prípadne umožňuje uložiť integračného neuro-trofický mozgovú činnosť, čo je vysoká priorita pre každú kritickú stavy.

Za akýchkoľvek kritických stavov pôsobia účinky hypoxie, ischémie, poruchy mikrocirkulácie a endotoxémie na všetky sféry života podporujúce organizmus. Každá fyziologická funkcia organizmu alebo patologický proces je výsledkom integračných procesov, počas ktorých je rozhodujúca nervová regulácia. Udržanie homeostázy vyššia kortikálnej a autonómnych centier kmeňových retikulárne formácie, thalame špecifické a nešpecifické jadier hypotalamu, neurohypofýza.

Tieto neurónové štruktúra riadiť činnosti hlavnej "prevádzkovej jednotky" v tele, ako sú napríklad dýchací systém, krvný obeh, trávenie, a tak ďalej. G., a to prostredníctvom zariadenia na receptor-synaptický.

Na homeostatické procesy zo strany centrálneho nervového systému, ktorých udržiavanie je obzvlášť dôležité v patologických podmienkach, sú koordinované adaptačné reakcie.

Adaptívna-trofická úloha nervového systému sa v tomto prípade prejavuje zmenami v neurónovej aktivite, neurochemickými procesmi, metabolickými posunmi. Sympatický nervový systém v patologických podmienkach mení funkčnú pripravenosť orgánov a tkanív.

V samotnom nervovom tkanive sa môžu v patologických podmienkach uskutočňovať procesy, ktoré sú do určitej miery analogické s adaptívno-trofickými zmenami na periférii. Sú realizované pomocou monominergických systémov mozgu, ktoré pochádzajú z buniek mozgového kmeňa.

V mnohých ohľadoch je to fungovanie autonómnych centier, ktoré určujú priebeh patologických procesov v kritických situáciách v postresuscitačnom období. Udržiavanie adekvátneho metabolizmu mozgu umožňuje zachovať adaptívne-trofické účinky nervového systému a zabrániť vzniku a progresii syndrómu zlyhania viacerých orgánov.

[5], [6], [7]

Aktovegin a inštitút

V súvislosti s vyššie uvedeným v rade antihypoxants aktívne ovplyvňovať obsah cyklických nukleotidov v bunke, a preto, cerebrálnej metabolizmus, integračné činnosť nervového systému, sú viaczložkové drogy "Aktovegin" a "Instenon".

Možnosť farmakologickej korekcie hypoxie s Actoveginom bola dlhodobo skúmaná, ale z mnohých dôvodov jej použitie ako priameho antihypoxantu v terapii terminálnych a kritických stavov zjavne nestačí.

Actomgin-deproteinizovaný gemoderivát zo séra mladých teliat obsahuje komplex nízkomolekulárnych oligopeptidov a derivátov aminokyselín.

Actovegin stimuluje energetické procesy funkčného metabolizmu a anabolizmu na bunkovej úrovni bez ohľadu na stav organizmu, najmä v podmienkach hypoxie a ischémie v dôsledku zvýšenia akumulácie glukózy a kyslíka. Zvýšenie transportu glukózy a kyslíka do bunky a zvýšenie intracelulárneho využitia urýchli metabolizmus ATP. V podmienkach aplikácie actoveginu sa najaktívnejšia oxidácia, typická pre hypoxiu, ktorá vedie k tvorbe len dvoch ATP molekúl, nahradí aeróbnym spôsobom, počas ktorého sa tvoria 36 molekúl ATP. Použitie aktovigínu teda umožňuje 18-násobné zvýšenie účinnosti oxidačnej fosforylácie a zvýšenie výťažku ATP, čím sa zabezpečí jeho adekvátny obsah.

Všetky mechanizmy účinku antihypoxic substráty oxidatívny fosforylácie, a najmä ATP, sú realizované v podmienkach aplikácie aktovegina, a to najmä vo veľkých dávkach.

Použitie aktovegina veľké dávky (až do 4 g sušiny za deň intravenózne) umožňuje, aby sa dosiahlo zlepšenie u pacientov, znižujú dĺžku mechanickej ventilácie, zníženie výskytu syndrómu multiorgánového zlyhania po utrpení kritickej podmienky, zníženie úmrtnosti, zníženie dĺžku pobytu na jednotkách intenzívnej starostlivosti.

Za podmienok hypoxie a ischémie, najmä mozgu, veľmi účinne a kombinovaným použitím aktovegina instenona (viaczložkové aktivátor neyrometabolizma), ktoré majú vlastnosti stimulátor limbický-retikulárne komplex vzhľadom k aktivácii anaeróbne oxidácie a pentosového cyklu. Stimulácia anaeróbne oxidácia poskytne energie substrát pre syntézu a metabolizmus neurotransmiterov a obnoviť synaptickú transmisiu, depresia je popredný patogenéze mechanizmus porúch vedomia a neurologického deficitu pri hypoxii a ischémii.

Keď je komplexná aplikácia aktovegina a instenon podarí dosiahnuť vedomie a aktiváciu pacientov po akútnej ťažkej hypoxie, čo ukazuje zachovanie integračné a regulačných a trofických mechanizmov CNS.

Dôkazom toho je aj zníženie výskytu mozgových porúch a syndrómu zlyhania viacerých orgánov pri komplexnej antihypoxickej liečbe.

Probucol

Probucol je v súčasnosti jedným z mála dostupných a lacných domácich antihypoxantov, ktoré spôsobujú mierne a v niektorých prípadoch aj výrazné zníženie obsahu cholesterolu (CS) v sére. Zníženie hladiny probukolu s vysokou hustotou lipoproteínov (HDL) je spôsobené reverznou cestou cholesterolu. O zmene obrátený transport a probukol terapia považovaná najmä cholesterolu aktivita ester transfer (PEHS) z HDL na lipoproteíny o veľmi nízke a lipoproteínov s nízkou hustotou (VLDL a A PN P v tomto poradí). Existuje aj ďalší faktor - apoprotin E. Ukazuje sa, že keď sa probukol užíva počas 3 mesiacov, hladina cholesterolu sa zníži o 14,3% a po 6 mesiacoch - o 19,7%. Podľa názoru MG Gribogorova a kol. (1998), keď sa použije probucol, účinnosť zníženia lipidov závisí hlavne na vlastnostiach metabolizmu lipoproteínov u pacienta a nie je určená koncentráciou probucolu v krvi; zvýšenie dávky probucolu vo väčšine prípadov neprispieva k ďalšiemu poklesu cholesterolu. Vyskytli sa výrazné antioxidačné vlastnosti probukolu, zatiaľ čo stabilita erytrocytových membrán (pokles LPO) bola zvýšená a mierny pokles lipidov, ktorý po liečbe postupne zmizol. Keď sa probucol používa, u niektorých pacientov sa znižuje chuť do jedla, nafúkne sa.

Sľubné je použitie antioxidačného koenzýmu Q10, ktorý ovplyvňuje oxidáciu lipoproteínov v krvnej plazme a antiepoxidovú plazmu u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Množstvo moderných štúdií ukázalo, že užívanie veľkých dávok vitamínu E a C vedie k zlepšeniu klinického výkonu, zníženiu rizika vzniku ochorenia koronárnych artérií a úmrtnosti na túto chorobu.

Je dôležité poznamenať, že štúdia dynamiky LPO a AOS počas liečby s rôznymi CHD antianginóznymi liečiv ukázali, že výsledok liečby je v priamej úmere k úrovní LPO: čím vyšší je obsah LPO výrobkov a pod aktívny AOS, tým menšia je účinok liečby. Avšak antioxidanty ešte nie sú široko používané v každodennej terapii a prevencii mnohých chorôb. 

Melatonín

Je dôležité poznamenať, že antioxidačné vlastnosti melatonínu nie sú sprostredkované prostredníctvom jeho receptorov. V experimentálnych štúdiách s použitím spôsobu stanovenia prítomnosti v skúmanom prostredí jednej z aktívnych voľných radikálov OH bolo zistené, že melatonín má oveľa výraznejšie aktivitu z hľadiska OH inaktiváciu než také silné intracelulárnej AD, ako glutatión a manitolu. Aj v podmienkach in vitro bolo preukázané, že melatonín má silnejší antioxidačnú aktivitu proti peroxylového radikálnej ROO, než známy antioxidant - vitamín E. Okrem toho je priorita úloha melatonínu ako chránič DNA bola preukázaná v Starak (1996), a identifikovať fenomén preukazujúci prevládajúcu úlohu melatonínu (endogénneho) v mechanizmoch ochrany AO.

Úloha melatonínu pri ochrane makromolekúl pred oxidačným stresom nie je obmedzená na samotnú jadrovú DNA. Proteínové ochranné účinky melatonínu sú porovnateľné s účinkami glutatiónu (jeden z najsilnejších endogénnych antioxidantov).

V dôsledku toho melatonín má ochranné vlastnosti na poškodenie proteínov voľnými radikálmi. Samozrejme, skúmanie úlohy melatonínu pri prerušení LPO je veľmi zaujímavé. Až donedávna bol jeden z najsilnejších lipidov AO považovaný za vitamín E (a-tokoferol). Pri pokusoch in vitro a in vivo porovnávajúcej účinnosť vitamínu E a melatonínu bolo preukázané, že melatonín je 2 krát aktívnejší, pokiaľ ide o inaktiváciu radikálnej ROO než vitamín E. Tieto vysokej účinnosti AO melatonínu nemôže byť vysvetlená iba schopnosťou melatonínu prerušiť proces peroxidácie lipidov inaktivácie ROO, a zahŕňa stále a inaktivácie OH radikálov, ktorý je jedným z iniciátorov LPO procesu. Okrem vysokej AO aktivitou melatonínu v experimentoch in vitro sa zistilo, že jej metabolit 6-gidroksimelatonin vzniká pri metabolizme melatonínu v pečeni výrazne produkuje viac výrazný vplyv na peroxidáciu lipidov. Z tohto dôvodu, v mechanizmoch telo obrana proti poškodeniu voľnými radikálmi zahŕňajú nielen účinky melatonínu, ale aspoň jeden z jeho metabolitov.

Pre pôrodnícku prax je tiež dôležité uviesť, že jedným z faktorov, ktoré vedú k toxickým účinkom baktérií na ľudské telo, je stimulácia LPO procesov bakteriálnymi lipopolysacharidmi.

Pri pokusoch na zvieratách bola preukázaná vysoká účinnosť melatonínu vzhľadom na ochranu pred oxidačným stresom spôsobeným bakteriálnymi lipopolysacharidmi.

Autori štúdie zdôrazňujú, že AO účinok melatonínu nie je obmedzený na akýkoľvek druh bunky alebo tkaniva, ale má organizmus.

Okrem skutočnosti, že samotný melatonín má vlastnosti AO, je schopný stimulovať glutatiónperoxidázu, ktorá sa podieľa na premene redukovaného glutatiónu na jeho oxidovanú formu. Počas tejto reakcie molekula H2O2 aktívna z hľadiska produkcie extrémne toxického radikálu OH sa zmení na molekulu vody a kyslíkový ión spája glutatión za vzniku oxidovaného glutathiónu. Ukazuje sa tiež, že melatonín môže inaktivovať enzým (nitrikoksidsintetazu), ktorý aktivuje proces výroby oxidu dusnatého.

Vyššie uvedené účinky melatonínu sú jedným z najsilnejších endogénnych antioxidantov.

Antihypoxický účinok nesteroidných protizápalových liekov

V práci Nikolova a kol. (1983) u myší študovali vplyv indometacín, kyselina acetylsalicylová, ibuprofén a ďalšie. Na dobu prežitia zvierat s anoxického a hypobarické hypoxii. Indometacin sa použil v dávke 1 až 10 mg / kg telesnej hmotnosti dovnútra a zvyšné antihypoxanty v dávkach v rozmedzí od 25 do 200 mg / kg. Ukázalo sa, že indometacín zvyšuje dobu prežitia z 9 na 120%, kyselinu acetylsalicylovú 3 až 98% a ibuprofen 3 až 163%. Skúmané látky boli najúčinnejšie pri hypobarickej hypoxii. Autori považujú hľadanie antihypoxantov medzi inhibítory cyklooxygenázy sľubné. Pri štúdiu antihypoxic pôsobení indometacínu, ibuprofénu a Voltaren Bersznyakova AI a W. M. Kuznetsov (1988) zistili, že sa tieto látky v dávkach, v tomto poradí 5 mg / kg; 25 mg / kg a 62 mg / kg majú antihypoxické vlastnosti bez ohľadu na typ hladovania kyslíkom. Mechanizmus antihypoxic pôsobenia indometacínu a Voltaren spojené s lepší prenos kyslíka do tkanív, za podmienok jeho nedostatku, žiadne vykonávacie produkty metabolická acidóza, znížil sa obsah kyseliny mliečnej zvýšená syntéza hemoglobínu. Voltaren navyše dokáže zvýšiť počet červených krviniek.

Ukazuje sa tiež ochranný a obnovujúci účinok antihypoxantov pri posthypoxickej inhibícii uvoľňovania dopamínu. V experimente sa ukázalo, že antihypoxanty prispievajú k zlepšeniu pamäti a použitie gutimínu v komplexe resuscitačnej terapie uľahčuje a urýchľuje priebeh obnovy funkcií tela po miernom závažnosti terminálneho stavu.

[8], [9], [10]

Antihypoxické vlastnosti endorfínov, enkefalínov a ich analógov

Bolo preukázané, že špecifický opioidný antagonista a opioid naloxón skracujú životnosť zvierat v podmienkach hypoxickej hypoxie. Bolo navrhnuté, že endogénne morfínu podobné látky (najmä, enkefalíny a endorfíny) môže hrať ochrannú úlohu pri hypoxii osgroy realizujúci antihypoxic účinok prostredníctvom opioidné receptory. Pri pokusoch na samcoch myší sa ukázalo, že leyenxfalin a endorfín sú endogénne antihypoxanty. Najpravdepodobnejší spôsob, ako chrániť telo pred akútnymi hypoxickými opioidnými peptidmi a morfínom, súvisí s ich schopnosťou znižovať potrebu kyslíka v tkanivách. Okrem toho má protistresová zložka v spektre farmakologickej aktivity endogénnych a exogénnych opioidov určitú hodnotu. Preto mobilizácia endogénnych opioidných peptidov pre silný hypoxický stimul je biologicky výhodná a ochranná. Narkotické analgetiká antagonisti (naloxon, nalorfín, atď.) Blokujú opioidné receptory, a tým zabraňuje ochranný účinok endogénnych a exogénnych opioidov na akútne hypoxické hypoxie.

Ukazuje sa, že vysoké dávky kyseliny askorbovej (500 mg / kg) môžu znížiť účinok nadmernej akumulácie medi v hypotalame, čo je obsah katecholamínov.

Antihypoxický účinok katecholamínov, adenozínu a ich analógov

Je všeobecne známe, že adekvátne regulácia energetického metabolizmu určuje odolnosť organizmu v mnohých ohľadoch v extrémnych podmienkach, a cielené farmakologický účinok na kľúčových súčasťou prirodzeného adaptívneho spôsobu je sľubné pre vývoj účinných látok ochrannými. Pozorované vo stimulácii stresovej odpovedi oxidatívneho metabolizmu (kalórií gén účinok), ktorý je neoddeliteľnou indikátorom intenzity spotreby kyslíka telesa je spojené predovšetkým s aktiváciou sympatického-nadobličky systému a uvoľnenie katecholamínov. Zobrazuje sa dôležitá adaptačná hodnota adenozínu, ktorá pôsobí ako neuromodulátor a "metabolit reakcie" buniek. Ako je uvedené v IA Olkhovskoye (1989), rôzne adrenoagonisty - adenozín a jeho analógy vyvolávajú zníženie v závislosti na dávke spotreby kyslíka v tele. Antikalorigenny účinku klonidínu (klonidín) a adenozín zvyšuje odolnosť proti hypobarické, Krvné, giperkapnichsskoy cytotoxické a zviera ostrý hypoxii; liek klonidín zvyšuje odolnosť pacientov voči pracovnému stresu. Antihypoxická účinnosť zlúčenín je spôsobená relatívne nezávislými mechanizmami: metabolickým a hypotermickým účinkom. Tieto účinky sú sprostredkované, respektíve (a2 adrenergné a A-adenozín receptory. Stimulátory tieto receptory sa líši od gutimine nižšie hodnoty efektívnych dávok a vyššie indexy behúňa.

Pokles dopytu po kyslíku a rozvoj hypotermie naznačujú možné zvýšenie odolnosti zvierat voči akútnej hypoxii. Antihypoxický účinok klonididu (klonidínu) umožnil autorovi navrhnúť použitie tejto zlúčeniny na chirurgické zákroky. U pacientov dostávajúcich klonidín sa hlavné hemodynamické parametre stabilnejšie udržujú, parametre mikrocirkulácie sa výrazne zlepšujú.

Tak látka schopná stimulovať (a2-adrenoceptorov a A receptory pri parenterálnom podaní, zvyšujú odolnosť proti akútnej hypoxie rôzneho pôvodu, ako aj iných extrémnych situáciách, vrátane vývoja hypoxických podmienok. Pravdepodobne znížiť oxidačný metabolizmus ovplyvnili analógy endogénneho riulyatornyh látky môžu odrážať reprodukciu prirodzených hypobitických adaptačných reakcií tela, ktoré sú užitočné v podmienkach nadmerného pôsobenia škodlivých faktorov.

Preto pri zvyšovaní tolerancie organizmu k akútnej hypoxii pod vplyvom a2-adrenergných receptorov a receptorov A primárnym článkom sú metabolické posuny, ktoré spôsobujú úsporu spotreby kyslíka a zníženie produkcie tepla. To je sprevádzané rozvojom hypotermie, potenciálneho stavu zníženého dopytu po kyslíku. Pravdepodobne metabolické posuny užitočné pri hypoxických podmienkach sú spojené s receptorom indukovanými zmenami v tkanivovej nádrži cAMP a následným regulačným preskupením oxidačných procesov. Receptorová špecifickosť ochranných účinkov umožňuje autorovi použiť nový prístup k receptorom pri hľadaní ochranných látok na základe skríningu agonistov a2-adrenergných receptorov a A receptorov.

V súlade so vznikom porúch bioenergetiky s cieľom zlepšiť metabolizmus a následne zvýšiť odolnosť tela voči hypoxii sa používa: 

• Optimalizácia ochranných adaptačných reakcií tela (je to dosiahnuté napríklad v dôsledku srdcových a vazoaktívnych látok v prípade šoku a mierneho stupňa zriedenia atmosféry);
• Redukcia kyslíka a spotreby energie vyžiadanie organizmu (používa sa vo väčšine prípadov tieto prostriedky - celkové anestetiká, neuroleptiká, centrálne myorelaxanciá, - zvýšená iba pasívny odpor, čo znižuje účinnosť organizmu). Aktívne odolnosť voči hypoxii môže byť iba v prípade formulácii antihypoxant poskytuje ekonomizace oxidačných procesov, v tkanivách s súčasného zvýšenia konjugácia oxidatívny fosforylácie a výroba energie počas glykolýzy, inhibícia non fosforylačných oxidácii;
• zlepšenie metabolizmu interorganického metabolizmu (energie). Môže sa to dosiahnuť napríklad aktiváciou glykoeogenézy v pečeni a obličkách. Tak to podporovať aj poskytovanie týchto tkanív je prevládajúcim a najvýhodnejšie substrát v hypoxii energeticheskym-glukózy znižuje množstvo laktátu, pyruvátu a ďalších produktov látkovej výmeny, čo spôsobuje acidózu a toxicitu, potlačenie rastu autoinhibition;
• Stabilizácia štruktúry a vlastností bunkových membrán a subcelulárnych organelov (schopnosť mitochondrií využívať kyslík a udržiavať oxidatívnu fosforyláciu je zachovaná, aby sa znížili javy roztrúsenia a obnovila sa kontrola dýchania).

Stabilizačný membrány podporuje schopnosť buniek využívať macroergs energie - najdôležitejším faktorom pri zachovaní aktívny transport elektrónov (/ Na ATP-ASE K) membrány a kontrakcie svalových proteínov (ATP-ase myozínových, konzervačných actomyosin konformační prechody). Tieto mechanizmy sa viac alebo menej uplatňujú pri ochrannom účinku antihypoxantov.

Podľa štúdií ovplyvnený gutimine znižuje spotrebu kyslíka o 25 - 30% a znižuje telesnú teplotu 1,5-2 ° C, bez toho aby sa zlomila vyššiu nervovú aktivitu a fyzickej odolnosti. Prípravok v dávke 100 mg / kg telesnej hmotnosti dvakrát znížiť percento smrť krýs po bilaterálnej ligácia karotíd, za predpokladu 60% vratných dýchanie králikov podrobených 15 minút anoxické mozgu. V posthypoxickom období boli zvieratá zaznamenané pri menšej požiadavke na kyslík, čo je zníženie hladiny mastných kyselín bez séra, kyseliny mliečnej. Mechanizmus účinku guatimínu a jeho analógov je komplexný na bunkovej i systémovej úrovni. Pri zavádzaní antihypoxického účinku antihypoxantov je dôležité niekoľko bodov:

• zníženie potreby kyslíka v tele (orgán), ktorý je zrejme založený na ekonomizácii používania kyslíka s redistribúciou jeho prietoku do intenzívne pracujúcich orgánov;
• aktivácia aeróbnej a anaeróbnej glykolýzy "pod" úroveň regulácie fosforylázy a cAMP;
• významné zrýchlenie využitia laktátu;
• inhibícia ekonomicky nevýhodné v hypoxii lipolýzy v tukovom tkanive, čo vedie k zníženiu mastných kyselín v krvi neesterifikovaných znižuje ich frakcie v energetického metabolizmu a škodlivý vplyv na membránové štruktúry;
• priamy stabilizujúci a antioxidačný účinok na bunkové membrány, mitochondriá a lyzozómy, ktorý sprevádza zachovanie ich bariérovej úlohy, ako aj funkcie súvisiace s tvorbou a používaním makroerges.

Antihypoxanty a poradie ich použitia

Antihypoxické lieky, poradie ich použitia u pacientov v akútnom období infarktu myokardu.

Antihypoxant	Forma vydania	úvod	Dávka mg / kg denne.	Počet žiadostí za deň.
Amtizol	Ampuliek, 1,5% 5 ml	Intravenózne, kvapkajte	2-4 (do 15)	1-2
Olifen	Ampuliek, 7% 2 ml	Intravenózne, kvapkajte	2-4	1-2
Riboksin	Ampuliek, 2% 10 ml	Intravenózne, kvapkanie, sprej	3-6	1-2
Cytochróm C	, 4 ml (10 mg)	Intravenózne, kvapkanie, intramuskulárne	0,15 - 0,6	1-2
Middronat	Ampuliek, 10% 5 ml	Intravenóznu bolus	5-10	1
Pirotsetam	Ampuliek, 20% 5 ml	Intravenózne, kvapkajte	10-15 (do 150)	1-2
	Tabuľka 200 mg	ústne	5-10	3
Sodný oxybutyrát	Ampuliek, 20% 2 ml	Svalu	10-15	2-3
Aspïsol	Ampulka, 1 g	Intravenóznu bolus	10-15	1
Masť obsahuje	Ampulky, 2 ml	Svalu	50-300	3
Aktovegin	10%, 250 ml	Intravenózne, kvapkajte	0.30	1
Ubichinón (koeficient Q-10)	Tab, 10 mg	ústne	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	ústne	5-7	2
Trimetazidínu	Tab., 20 mg	ústne	0,8-1,2	3

Podľa NY Semigolovského (1998) sú antihypoxanty účinnými prostriedkami metabolickej korekcie u pacientov s akútnym infarktom myokardu. Ich použitie spolu s tradičnou intenzívnou starostlivosťou sprevádza zlepšenie klinického priebehu, zníženie výskytu komplikácií a letalita a normalizácia laboratórnych indikátorov.

Najvýraznejší ochranný účinok u pacientov s akútnym infarktom myokardu majú amtizol piracetam, lítiové hydroxybutyrát a ubichinónu o niečo menej aktívne - cytochróm C Riboxinum, mildronat a laky, nie sú aktívne solkoseril, boehmit, a trimetazidínu aspisol. Ochranné schopnosti hyperbarickej oxygenácie, aplikované podľa štandardného postupu, sú mimoriadne bezvýznamné.

Táto klinické údaje bola potvrdená v experimentálnej práci Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) pri štúdiu účinku hydroxybutyrátu sodného a emoxipine na funkčnom stave poškodený myokard adrenalínu v experimente. Zavedenie nátriumoxybutyrátu a emoxipínu priaznivo ovplyvnilo priebeh patologického procesu indukovaného katecholamínom v myokarde. Antigipoksantov podávanie 30 minút po simulácií poškodení bolo najúčinnejšie: oxybutyrate sodný v dávke 200 mg / kg, a emoxipine - 4 mg / kg.

Oxybutyrát sodný a emoxipín majú antihypoxickú a antioxidačnú aktivitu, ktorá je sprevádzaná kardioprotektívnym účinkom zaznamenaným metódami enzymodiagnostiky a elektrokardiografie.

Problém SRO v ľudskom tele pritiahol pozornosť mnohých výskumníkov. To je spôsobené tým, že zlyhanie v antioxidačnom systéme a posilnenie SRO sú považované za dôležitú súvislosť vo vývoji rôznych chorôb. Intenzita procesov SRO je určená aktivitou systémov, ktoré generujú voľné radikály na jednej strane a neenzymatickú ochranu na druhej strane. Primeranosť ochrany je zabezpečená súdržnosťou činnosti všetkých spojení tohto komplexného reťazca. Medzi faktory, ktoré chránia orgánov a tkanív z nadmernej nadmernej oxidácii, schopnosť reagovať priamo s peroxi radikálmi majú iba antioxidant a ich vplyv na celkové miery SRO výrazne prevyšuje účinnosť iných faktorov, ktoré určuje špecifickú úlohu antioxidantov v regulácii CPO procesov.

Jedným z dôležitých bioantioxidants extrémne vysoká antiradikálová aktivita je vitamín E. V súčasnej dobe, termín "vitamín E" sú spojené pomerne veľkú skupinu prírodných a syntetických tokoferolov, iba rozpustné v tukoch a organických rozpúšťadiel a majú rôzne stupne biologickej aktivity. Vitamín E sa podieľa na živote väčšiny orgánov, systémov a tkanív v tele, ktorý je z veľkej časti v dôsledku jeho úlohu ako hlavný regulátor SRO.

Treba poznamenať, že v súčasnosti je nevyhnutnosť zaviesť tzv. Antioxidačný komplex vitamínov (E, A, C), aby sa zvýšila antioxidačná ochrana normálnych buniek v mnohých patologických procesoch.

Významnou úlohou v procesoch oxidácie voľných radikálov je aj selen, ktorý je nevyhnutným oligoelementom. Nedostatok selénu v potravinách vedie k množstvu ochorení, najmä kardiovaskulárnych, znižuje ochranné vlastnosti tela. Vitamíny - antioxidanty zvyšujú absorpciu selénu v čreve a prispievajú k zlepšeniu procesu obrany antioxidantov.

Je dôležité používať množstvo doplnkov výživy. Z nich boli najefektívnejšie rybí olej, olej zo dnešnej škorice, semená čierneho ryže, novozélandské mušle, ženšen, cesnak, med. Osobitným miestom sú vitamíny a mikroelementy, medzi nimi vitamíny E, A a C a mikroelement selénu, čo je spôsobené ich schopnosťou ovplyvňovať procesy oxidácie voľných radikálov v tkanivách.

[11], [12], [13], [14]