Antiretrovírusové lieky

Antiretrovírusové lieky má pacient začať na základe klinických a laboratórnych indikácií.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Aká je úloha hydroxymočoviny?

Hydroxymočovina má veľký záujem, takže štúdie budú aj naďalej hodnotiť svoju potenciálnu úlohu ako asistent protivírusovej terapie. Hydroxymočovina sa používa ako zložka rôznych režimov vysoko aktívnej antiretrovírusovej terapie (HAART), najmä tých, ktoré obsahujú didanozín (ddl), s ktorým má synergický anti-HIV účinok.

Tento nový prístup k antiretrovírusovej terapii vyvíja selektívnu inhibíciu hydroxymočovinovej bunkovej ribonukleotidovej reduktázy. Inhibícia ribonukleázovej reduktázy významne znižuje intracelulárne bazény dioxyribonukleozid trifosfátu. Ako taký, keď nie je primárna hydroxymočovina antiretrovírusové činidlo, že inhibuje replikáciu HIV nepriamo tým, že blokuje reverznej transkriptázy, ktorá závisí na intracelulárne dioksiribonukleozidnogo trifosfátu ako substrátu.

Niektoré klinické štúdie preukazujú in vitro a in vivo účinnosť hydroxymočoviny na potlačenie replikácie HIV, ak sa používa v kombinácii s ddl a inými inhibítormi nukleozidovej reverznej transkriptázy. Štúdie tiež naznačujú, že schopnosť hydroxymočoviny obmedziť počet CD4 + T-lymfocytov cieľových buniek môže tiež prispieť k aktivite tohto liečiva in vivo v kombinácii s antiretrovírusovými liekmi.

Predbežné štúdie ukazujú, že režimy obsahujúce hydroxymočovinu v podstate inhibujú vírusovú replikáciu, ak začnú počas primárnej sérokonverzie HIV (pozri nižšie). Aspoň jeden pacient mal malú skupinu veľmi nízku provirové zásobníka v periférnej krvi pri podávaní hydroxymočoviny, DDL a inhibítory proteázy a udržiava nezistiteľné VN po prerušení tejto liečby. V inej skupine bolo hlásené, že dvaja pacienti užívajúci len ddl a hydroxymočovinu mali po vysadení liečby abstinenčný syndróm. Tretia skupina však zistila, že HIV RNA v plazme sa rýchlo vrátila na vysokú úroveň po ukončení liečby HAART s alebo bez hydroxymočoviny počas primárnej infekcie HIV. Avšak jeden pacient v tejto štúdii mal menej ako 50 kópií HIV RNA v ml plazmy počas 46 týždňov po ukončení liečby HAART. Tento prípad naznačuje, že včasná liečba môže príležitostne vyvolať "odpustenie" replikácie HIV.

Dáva tiež zmysel skúmať potenciálny účinok hydroxymočoviny na zásobník HIV u pacientov, ktorí dosiahli na HAART nedetekovateľnú hladinu RNA v plazme. Hydroxymočovina je relatívne malá molekula, ktorá môže preniknúť cez hematoencefalickú bariéru, a tak je tiež schopná prekonať bariéru krv-testes.

Navyše tieto antiretrovírusové môže významne inhibovať čiastočné procesom reverzná transkripcia v plnej dĺžke reverznej transkripcie, krok potrebný pre vírusové integráciu do hostiteľského genómu. Ak je reverznej transkriptázy je normálne udržiava v niektorých bunkových nádržiach reprodukčného systému, ako aj v iných bunkových bazénoch, hydroxymočovina môže ďalej oneskoriť reverznej transkripcii a nižšie provirální integráciu v bunkách reprodukčného systému. Táto hypotéza naznačuje, že hydroxymočovina môže byť hlavným kandidátom na zníženie alebo zastavenie vývoja rezervoárov províru HIV a replikačného vírusu.

Nedávne štúdie hodnotili hydroxyureu, ddl a inhibítory proteázy počas akútnej HIV infekcie. Tento režim viedol k nedetegovateľnej viremii (v klinických štúdiách) a významne znížil latentne infikované CD4 + T-lymfocyty u niektorých z týchto pacientov. Ďalšie štúdie však ukázali, že HAART bez hydroxymočoviny pri infekcii HIV tiež umožňuje väčšine pacientov dosiahnuť nedetekovateľnú vírusovú RNA v plazme a môže znížiť latentný zásobník T lymfocytov. Tento prístup, pri použití nukleozidového analógu abakaviru a inhibítora proliferácie lymfocytov mykofenolovej kyseliny, môže tiež zmeniť zvyškovú replikáciu HIV.

Jednou z metód imunoterapie pri prerušení liečby HAART je metóda PANDA, ktorá zahŕňa hydroxyuriu, ktorá nespôsobuje mutáciu HIV a je kompenzačným faktorom, ktorý spôsobuje jej vznik. Preto sa monitoruje prerušovaná terapia HAART. Autori (Lor F. A kol., 2002) zaznamenali zvýšenie hladiny interferónu. Táto metóda účinku sa môže porovnať s "terapeutickou" vakcínou, ktorá ako špecifický antigén indukuje T bunky.

Autovaktsinatsiya

• pacienti bez liečby v dôsledku vysokého vírusového zaťaženia bez imunitnej odpovede HIV
• na pozadí HAART pod hranicou hladiny HIV nemôže stimulovať špecifickú imunitu HIV
• pacienti počas prerušenia HAART môžu v dôsledku posilňujúceho účinku zvýšiť imunitnú odpoveď
• Panda spôsobuje špecifickú imunitnú odpoveď, pretože počet HIV je nad prahovou úrovňou, ktorá môže zvýšiť bunkovú imunitnú odpoveď, ale vírusová záťaž je pod prahovou úrovňou.

Inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy

(NNRTI) je najnovšia trieda látok, ktoré zastavujú replikáciu HIV. Tieto antiretrovírusové lieky pôsobia v rovnakých štádiách procesu ako nukleozidové inhibítory RT, ale iným spôsobom. Neintegrujú sa do rastúceho reťazca DNA, ale priamo sa pripájajú k reverznej transkriptáze blízko svojho katalytického miesta, čím zabraňujú konverzii HIV RNA na DNA. Každé z liečiv v tejto triede má jedinečnú štruktúru, ale všetky inhibujú replikáciu samotného HIV-1, ale nie sú účinné proti HIV-2.

Hlavné obmedzenia MPIOT monoterapiu v dôsledku rýchleho rozvoja vírusovej rezistencie, môžu tvoriť krížovú rezistenciu k rôznym vírusu NNRTI (ale nie nukleozidových inhibítorov RT), ktorá je spojená s výskytom mutácie v RT. NNRTI sú synergické s väčšinou nukleozidových analógov a inhibítorov proteázy. čo umožňuje ich rýchlejšie používanie v kombinovanej terapii.

V súčasnosti sa na liečbu HIV infekcie používajú tri NMIOT-delavirdín, peviapín, efavirep (stokryp).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovírusové lieky sa vydávajú v tabletách s dávkou 100 mg, denná dávka je 1200 mg (400 mg x 3); 51% lieku sa vylučuje močom, 44% - s výkalmi.

Delavirdín sa metabolizuje enzýmami P450 potláčať to. Vzhľadom k tomu, metabolizmus mnoho z najbežnejších liekov je tiež spojená s cytochróm, delavirdín má výrazný liekovej interakcii, napríklad fenobarbital, cimetidín, ranitidín, tsizanrinom et al., Súčasný príjem delavirdín a DDL zníženie plazmatických koncentrácií ako látky a ďalšie, tak delavirdín potrebné vziať jednu hodinu pred alebo po prijatí DDL. Naproti tomu súčasné podávanie delavirdínu, indinavirom alebo saquinavirom a tiež zvyšuje hladiny protsazy inhibítorov, sa odporúča znížiť dávky týchto látok pri použití spoločne s delavirdipom. Neodporúča sa používať v spojení s delavirdinom rifabutínom a rifampiiin.

Najtypickejším prejavom toxicity delavirdinu je vyrážka.

Nevirapín (Viramune, Behringer Ingelheim) - dávková forma - tablety 200 mg a suspenzia na perorálne podanie. Nevirapín sa priamo spája s reverznou trapskriptázou, čo spôsobuje deštrukciu katalytického miesta enzýmu a blokuje RNA a DNA-dependentnú polymerázovú aktivitu. Nevirapín nesúťaží s nukleozidovými trifosfátmi. Antiretrovírusové lieky prenikajú do všetkých orgánov a tkanív vrátane placenty a centrálneho nervového systému. Užíva sa podľa schémy: prvých 14 dní - 200 mg x raz denne, potom 200 mg dvakrát denne. Metabolizovaný systémom cytochrómu P450. Indukovať jeho enzýmy; 80% látky sa vylučuje močom. 10% s výkalmi.

Je známe, že s iono terapiou voči nevirapínu sa rýchlo vytvárajú rezistentné kmene HIV, preto sa odporúča použiť tieto antiretrovírusové lieky iba v komplexnej terapii s antiretrovírusovými liekmi. Existuje dôkaz o kombinovanom použití nevirapínu ddl alebo AZT / ddl u detí so symptomatickou HIV infekciou. Výsledky štúdie ukázali, že celková kombinačná liečba bola celkom dobre deformovaná, avšak niekedy pacienti, ktorí dostávali nevirapín, museli prerušiť liečbu kvôli závažným kožným vyrážkam. V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie, ale ďalšie štúdie účinnosti nevirapínu na prevenciu perinatálnej infekcie HIV.

Viramune (nevirapín) je vysoko účinný v primárnej aj v podpornej kombinovanej antiretrovírusovej liečbe. Je veľmi dôležité, aby bol viramune vysoko účinný tak u pacientov s rozvinutou rezistenciou na inhibítory proteáz, ako aj u pacientov s neznášanlivosťou tejto skupiny liečiv. Treba poznamenať, že tieto antiretrovírusové lieky normalizujú metabolizmus tukov, znižujú vedľajšie účinky inhibítorov proteázy.

Viramune je dobre tolerovaný pacientmi s dlhodobým užívaním, existuje skúsenosť s užívaním viac ako 7 rokov:

• Rozsah nežiaducich účinkov je predvídateľný.
• Neovplyvňuje mentálny stav a nespôsobuje lipodystrofiu.
• Denná dávka na udržanie kombinovanej liečby je 2 tablety raz alebo dvakrát denne, jedna tableta.
• Recepcia nezávisí od príjmu a charakteru jedla.
• Viramune je vysoko účinný pri počiatočnej a podpornej kombinovanej antiretrovírusovej terapii u detí a dospelých, obe s nízkym a vysokým vírusovým zaťažením; je vysoko účinný a najhospodárnejší pri prevencii perinatálneho prenosu infekcie HIV-1; Je účinná u pacientov s vyvinutou rezistenciou na inhibítory proteáz; nemá krížovú rezistenciu voči inhibítorom proteáz a inhibítorom nukleozidovej reverznej transkriptázy.

Viramune® má jedinečnú biologickú dostupnosť - viac ako 90%; rýchlo preniká do všetkých orgánov a tkanív vrátane placenty, nervového systému a materského mlieka.

Široké možnosti kombinácie v schémach s takmer všetkými antiretrovírusovými liekmi a prípravkami na liečbu oportúnnych infekcií.

V štúdiách P.Barreiro et al., 2000, hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z inhibítorov proteázy nevirapínu u pacientov s vírusovou záťaže menšej ako 50 buniek na ml. Zo 138 sledovaných pacientov, ktorí mali na vírusovú záťaž a sú prijímané do 6 mesiacov od liečebných režimov, ktoré zahŕňajú inhibítory proteázy, 104 boli zmenené na nevirapín, a 34 naďalej dostáva liečbu prvej. Autori dospeli k záveru, že nahradenie inhibítory proteázy nevirapínu je bezpečné v virologických hľadiska, a imunologicky, poskytuje významné zlepšenie kvality života a polovica pacientov zlepšuje tvar tela zmeny spojené s lipodystrofiou v 6 mesiaci príjmu, aj keď hladina porúch lipidov v sére zostáva nezmenená , V inej štúdii, ktorú vykonal RuizL. Et al., 2001, zistili, že PI-súvisiace liečebné režimy vrátane nevirapínu sa ukázali ako účinná alternatíva pre pacientov. Neurosuskulárna triterapia založená na neuropatiách dosiahla kontrolované hladiny HIV RNA a zlepšila imunologickú odpoveď po 48 týždňoch sledovania u pacientov. Prechod na nevirapín významne zlepšil lipidový profil v skupine A, aj keď medzi skupinami na konci štúdie nebol žiadny rozdiel.

Nevirapín je vysoko účinný a hospodárny pri prevencii vertikálneho prenosu HIV z matky na plod. Náklady na liečbu sú približne 100-krát lacnejšie ako iné liečebné režimy (pozri nižšie). Zároveň sa frekvencia prenosu HIV znižuje o 3 až 4 krát. Tieto antiretrovírusové lieky nemajú krížovú rezistenciu s inhibítormi proteáz a nukleozidovými analógmi a sú dobre dlhodobo tolerované.

Interakcia s nevirapínom nukleozidových analógov (AZT, didanozín alebo hividom) a inhibítory proteázy (sakvinaviru a indinaviru) nevyžaduje korekciu dávkovacieho režimu.

Pri kombinovanom používaní nevirapínu s inhibítormi proteázy, perorálnymi kontraceptívami, rifabutínom, rifampicínom sa plazmatické koncentrácie týchto látok znižujú a preto sa vyžaduje starostlivé monitorovanie.

Na 7. Konferencii o retrovírusoch a oportúnnych infekciách (San Francisco, 2000) bolo hlásené, že je vhodná kombinácia nevirapínu s kombinujúcim. Ukázalo sa, že kombivir / nevirapín má významne vyššiu účinnosť ako režim obsahujúci kombinovane a nelfinavir. U pacientov, ktorí dostali kombináciu kombinácie virovir a nevirapínu 6 mesiacov po začiatku liečby, sa úroveň vírusovej záťaže podstatne znížila až na úroveň nezistiteľnú a úroveň CD buniek sa zvýšila. V tomto prípade boli pacienti pred liečbou AIDS predpísaní liečba s počiatočnou vírusovou záťažou vyššou ako 1500 kópií RNA v ml. Treba poznamenať, že 39% liečených pacientov injekčne užívalo drogy a pred touto liečbou nedostalo antiretrovírusovú terapiu. V porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali nelfinavir kombináciou, u pacientov kombinácia nevirapínu + kombivir menej často poskytovala vedľajšie účinky a zriedkavo sa musel zrušiť kvôli jeho lepšej znášanlivosti. Avšak podľa všeobecne akceptovaných údajov má nelfinavir na rozdiel od nevirapínu menej výrazné vedľajšie účinky účinku. Vzhľadom na to je možné odporučiť 2 schémy alternatívne alebo postupne.

Ďalšie NNRTI sú v klinických štúdií nihlovirid - antiretrovirotikami nesúťažných inhibítory HIV-1, sú jedinečné v štruktúre, majú rovnaké pre všetky NNRTI mechanizmom účinku, vyznačujúci sa tým rýchly rozvoj vírusovej rezistencie.

DuPont-Merk Company vyvinul nový inhibítorom nenukleozidovej reverznej transkriptázy, efavirenzu (efavirenz, SUSTIVA, DMP-266, SUSTIVA), ktorý má dlhý polčas (40-55 hodín) v súvislosti s tým, čo je možné v jednom sacom dávke 600 p / CYT ( AIDS Clinical Care, 1998). V súčasnej dobe, efavirenz je schválený pre použitie v Rusku.

Tieto antiretrovírusové lieky boli zavedené v roku 1998. V kombinácii s dvomi inhibítormi reverznej transkriptázy bol efavirenz účinnejší ako inhibítory proteáz a nevirapín. Efavirenz je rýchlejší a dlhšie inhibuje HIV až do 144 týždňov.

Výhoda užívania efavirenzu pred inými liekmi je jeho dlhý polčas (48 hodín). Efavirenz je dobre tolerovaný. Počiatočný vedľajší účinok na CNS sa výrazne zníži po prvých týždňoch liečby. J.van Lunzen (2002) ponúka novú formu lieku - 600 mg v jednej tablete, ktorá sa užíva jedenkrát denne namiesto 3 tabliet s dávkou 200 mg. To uľahčuje príjem a znižuje faktor zábudlivosti, čím sa zlepšuje dodržiavanie terapie.

V špeciálnej štúdii (štúdia Montana, ANRS 091) sa v kombinácii navrhuje nový liek - emitricitabín (emitricitabín) 200 mg, ddl -400 mg a efavirenz 600 mg raz. Všetky lieky sa podávajú pred spaním. U 95% pacientov sa po 48 týždňoch znížila hladina vírusovej záťaže a hladina CD4 T-lymfocytov sa zvýšila o 209 buniek.

Domáce antiretrovírusové lieky

Domáce azidothymidin (timazid) získané v kapsliach 0,1 g a je vhodný pre použitie v situáciách, kedy je aplikácia znázornené regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Jedným z najúčinnejších liekov je domáci phosphazide, ktorý vydáva "Association AZT", pod obchodným názvom Nikavir (5'-H-fosfonáty sodná soľ azidothymidin), 0,2 g tablety Nikavir sa týka skupiny inhibítorov reverznej transkriptázy HIV. Antiretrovírusové lieky sú chránené nielen ruskými, ale aj zahraničnými patentmi.

Nikavir podobný široko používané pre liečenie HIV infekcie azidothymidin (Timazid, Retrovir) v ich chemickej štruktúry, mechanizmu účinku, antivírusové aktivity však oveľa menej toxické pre telo (6-8 krát), a má predĺžený účinok, tj. Dlhšie pretrváva v krvi v terapeutickej koncentrácii, čo umožňuje, aby sa podstúpila vzorka podávania raz denne.

V štádiu predklinických štúdií sa tiež ukázalo, že biologická dostupnosť a bioekvivalencia nikaviru sú porovnateľné s azidotymidínom: nemajú mutagénne účinky. Poškodenie DNA, karcinogénny a alergický účinok. Nežiaduci účinok na vývoj plodu počas tehotenstva bol zaznamenaný iba pri použití 20-násobných terapeutických vínov (neboli pozorované 10-násobné terapeutické dávky).

Výsledky testov ukázali vysokú terapeutickú účinnosť nikaviru u pacientov, ktorí užívali antiretrovírusové lieky ako v monoterapii, tak v kombinovanej terapii. Zvýšené CD4 lymfocytov v priemerné zníženie 2-3 násobnému strednej plazmatickej HIV RNA (vírusová záťaž) v priemere 3-4 krát (viac ako 0,5 log / L. Boli pozorované u väčšiny pacientov (73,2% ), ktorí užívali nicavir. Pozitívny terapeutický účinok (obnovenie imunitného stavu a zníženie hrozby rozvoja oportunistických ochorení) bol stabilný vo všetkých sledovaných denných dávkach: od 0,4 g do 1,2 g v 2-3 dávkach.

Štandardne sa odporúča režim podávania niakaviru na 0,4 g dvakrát denne. Pre deti: 0,01-0,02 g na kilogram hmotnosti v dvoch rozdelených dávkach. Odporúča sa užívať antiretrovírusové lieky pred jedlom a piť pohárom vody. V systéme lézií centrálneho nervového retrovirálne liek podávaný v dennej dávke 1,2 g Vyjadrené vedľajšie účinky (nepravdepodobné), denná dávka znížiť na 0,4 g pre dospelých a až 0,005 gramov na kilogram telesnej hmotnosti u detí. Priebeh liečby - neobmedzené, prípadne prerušované kurzy po dobu najmenej troch mesiacov.

Nicavir je dobre tolerovaný nielen dospelými, ale aj deťmi. Spoločný s ostatnými antiretrovirálnych liekov vedľajších účinkov, ako je nevoľnosť, vracanie, bolesti hlavy, hnačka, bolesti svalov, anémia, trombocytopénia, neutropénia ťažko pozorované u pacientov po celú dobu aplikačného Nikavir. Okrem toho výsledky štúdií poukazujú na možnosť použitia nikavíru u pacientov, ktorí počas predchádzajúcej liečby vyvinuli neznášanlivosť na azidothymidín (retrovir, thymazid). Počas dlhého (viac ako ročného) prijatia nedošlo k žiadnemu vývoju rezistencie na nikavir. Nízka toxicita lieku otvára vyhliadku na použitie ako preventívneho činidla pri riziku infekcie HIV.

S ohľadom na vyššie uvedené, tam je každý dôvod veriť Nikavir sľubný liek na liečbu HIV infekcie, ktoré majú významné výhody oproti podobným liekov používaných v súčasnej dobe vo svete klinickej praxe a vytváranie Nikavir - nepochybnú dosiahnutie národnej vedy a techniky.

Domáce Antiretrovirika "Nikavir" 2-3 krát lacnejšie cudzie ( «Retrovir», «Abakavir». «Epivir» Glaxo Wellcome LNC, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit kukurice a ďalšie).

Výsledky aplikácie Nikavir ternárne kombinácie antiretrovírusovej terapie s inhibítormi reverznej transkriptázy: Nikavir, Videx a inhibítorom nenukleozidovej VIRAMUNE u 25 dospelých pacientov sa ukázalo ako veľmi účinné a nie je sprevádzaný akýchkoľvek vedľajších účinkov. V posledných rokoch sa počet antiretrovírusových liekov neustále zvyšuje, liečba HIV-pozitívnych jedincov sa stáva zložitým a naďalej sa zlepšuje. Pri určovaní antiretrovírusovej liečby sú priradení pacienti s asymptomatickou a symptomatickou HIV infekciou a medzi nimi aj kategória osôb s pokročilým ochorením. Oddelene, považovanej prístupy k antiretrovírusovej terapie v akútnej fáze ochorenia, rovnako ako základné princípy pre zmenu režimov alebo neefektívne ich jednotlivých zložiek.

[8], [9], [10], [11], [12],

Inhibítory analógov reverznej transkriptázy nukleozidov

Analógy nukleozidov majú mierne zmenenú štruktúru prírodných nukleozidov - tymidín, cytidín, adenozín alebo guanozín. Intracelulárne bunkovými enzýmy tieto antiretrovírusové sú prevedené na aktívne trifosfát forme, ktorá chybne HIV reverznej transkriptázy je použitý namiesto prirodzených nukleozid trifosfátu pre predlžovanie reťazca DNA. Avšak rozdiely v štruktúre analógov a prírodných nukleozidov znemožňujú pripojenie ďalšieho nukleotidu do rastúceho reťazca vírusovej DNA, čo vedie k jeho ukončeniu.

Najčastejšie skúmané antiretrovírusové liečivá obsiahnuté v komplexe antivírusových látok sú azidotymidín.

AZT (3'-azido-2'3 'dideoksitimidin, AZT, zidovudín, Retrovir, Glaxo-Smithklein) - syntetické protivírusové lieky, analógy prírodné nukleozidové tymidínu - bolo navrhnuté pre liečbu pacientov s HIV infekciou v roku 1985 a po dlhú dobu bol jedným z najúčinnejších antivírusových činidiel.

V Rusku je AZT komerčne dostupný ako tymazid. Druhý domáci nukleozidový analóg fosfazid je tiež derivátom azidotymidínu, je tiež schválený na široké použitie.

Vo vnútri bunky sa AZT fosforyluje a stáva sa aktívnym metabolitom AZT trifosfátu, ktorý kompetitívne inhibuje pridanie tymidínu k rastúcemu reťazcu DNA, ktorý sa uskutočňuje RT. Nahradením thymidíntrifosfátu AZT trifosfát blokuje pridanie ďalšieho nukleotidu k reťazcu DNA, pretože jeho 3'-azidoskupina nemôže tvoriť fosfodiesterovú väzbu.

AZT yavpyaetsya selektívny inhibítor replikácie HIV-1 a HIV-2 v CD4 + T-lymfocyty, makrofágy, monocyty, je schopný prenikať do CNS cez hematoencefalickú bariéru.

AZT sa odporúča na liečbu všetkých HIV-pozitívnych dospelých a dospievajúcich s počtom lymfocytov C04 menším ako 500 / mm3, ako aj detí s infekciou HIV. V posledných rokoch sa AZT široko používa na účely chemoprofylaxie perinatálnej HIV infekcie.

Tieto antiretrovírusové lieky sú dobre absorbované pri perorálnom podaní (až do 60%). Polčas rozpadu bunky je približne 3 hodiny. Skúsenosti ukázali, že optimálna dávka pre dospelých je 600 mg denne: 200 mg x 3 krát alebo 300 mg x 2 krát za deň, ale v závislosti od stupňa infekcie HIV, tolerancia môže byť znížená na 300 mg / d. Podľa väčšiny európskych výskumníkov môže byť dávka AZT 500 mg denne považovaná za optimálnu. AZT sa vylučuje obličkami, a preto u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek je potrebné znížiť dávky.

Deti dostávajú antiretrovírusové lieky rýchlosťou 90-180 mg / m2 telesného povrchu každých 6 hodín.

Naše štúdie preukázali, že AZT je jasne spomaľuje replikácie HIV a progresiu HIV infekcie u pacientov s asymptomatickou a symptomatickej infekcie HIV, a zlepšuje kvalitu života, zníženie závažnosti oportúnnych infekcií, a neurologických porúch. V tomto prípade telo zvyšuje počet CD4 T buniek a znižuje úroveň vírusovej záťaže.

Vedľajšie účinky AZT súvisia najmä s potrebou používať veľké dávky a toxicitu pre kostnú dreň. Medzi nimi je anémia, leukopénia a ďalšie príznaky - únava, vyrážky, bolesti hlavy, myopatia, nauzea, nespavosť.

Odolnosť voči AZT sa tvorí u väčšiny pacientov s dlhodobým vstupom (viac ako 6 mesiacov). Na zníženie produkcie rezistentných kmeňov sa odporúča použitie AZT v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

V súčasnej dobe, spolu s AZT na liečbu infekcie HIV použité ďalšie nukleozidové analógy, a anti-retrovirálne lieky - ddl, zalcitabín, stavudín, lamivudín, abacavir a Combivir.

Didanozín (2 ', 3'-dideoxyinosin, ddl, Videx, Bristol-Myers Squibb) - syntetické antiretrovírusová činidlá, nukleozidové analógy purínov deoxyadenosinu bol druhý antiretrovírusovej činidlo schválený na liečbu infekcie HIV v roku 1991 ..

Po preniknutí do bunky sa didanozín konvertuje bunkovými enzýmami na aktívny dideoxyadenozín trifosfát, ktorý vykazuje výraznú aktivitu proti HIV-1 a anti-HIV-2.

Spočiatku sa ddl použil u dospelých pacientov so symptomatickou infekciou HIV v kombinácii s liečbou AZT, ktorá bola zahájená skôr, neskôr bola použitá v kombinácii s inými antivírusovými látkami, ako aj ako monoterapia. Odporúčané dávky pre dospelých: viac ako 60 kg telesnej hmotnosti - 200 mg 2x denne, menej ako 60 kg - 125 mg x 2 krát denne, pre deti od 90 do 150 mg / m2 plochy tela každých 12 hodín.

V súčasnosti sa odporúča ddl (vidix) predpisovať jedenkrát denne pre 400 mg dospelých a 180-240 mg / kg denne pre deti.

Účinnosť iniciovanej ddl-monoterapie na infekciu HIV je približne rovnaká ako pri monoterapii AZT. Avšak podľa Spruance SL et al. U pacientov, ktorí dostávali monoterapiu AZT, bol prechod na monoterapiu s ddl účinnejší ako pokračovanie používania AZT. Podľa Englunda J. A kol., Ddl, buď samostatne, alebo v kombinácii s AZT. Bol účinnejší ako jeden AZT pri liečbe infekcie HIV u detí.

Existujú dôkazy o tom, že sa in vitro didanozínu (a analógy cytidínu - zalcitabín, lamivudín a) viac účinných proti mononukleárnych buniek periférnej krvi neaktivovanú ako v aktivovaných bunkách, na rozdiel od AZT a stavudín, teda efektívne využitie kombinácií.

Najzávažnejšími vedľajšími účinkami ddl sú pankreatitída až do výskytu pankreatickej nekrózy s fatálnym následkom, ako aj periférnych neuropatií, ktorých frekvencia sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou. Medzi ďalšie negatívne prejavy patrí porušenie funkcie obličiek, zmeny v pečeňových testoch. Výskyt symptómov, ako je nauzea, bolesť brucha, zvýšená amyláza alebo lipáza, sú indikáciou na prerušenie terapie ddl pred vylúčením pankreatitídy.

Antiretrovírusové lieky, ako je dapsón, ketokonazol sa majú užívať 2 hodiny pred ddl, pretože tablety ddl môžu inhibovať žalúdočnú absorpciu dapsonu a ketokonazolu. Pri kombinácii perorálneho gancikloviru a ddl je potrebná opatrnosť, pretože sa zvyšuje riziko pankreatitídy.

Pri dlhodobom prijímaní dochádza k rozvoju HIV rezistentných kmeňov HIV. Štúdie ukázali, že kombinácia ddI / AZT nezabránila vzniku vírusovej rezistencie (Scrip World Pharmaceutical News, 1998) asnizhenie citlivosť na AZT vyvíja s rovnakou frekvenciou u pacientov liečených terapiou AZT, alebo kombináciou A3T / ddl.

DDC (2 ', ž'-dideoxycytidin, ddC, hivid, Hoffmann-La Roche) - pyrimidín nukleozidový analóg cytidínu, v ktorej hydroxylová skupina nahradená Do pozície atóm vodíka. Po premenení na aktívny 5'-trifosfát pôsobením bunkových kináz sa stáva kompetitívnym inhibítorom reverznej transkriptázy.

DDC, bol schválený pre použitie v kombinácii s AZT u pacientov predtým liečených antiretrovírusovú terapiu, rovnako ako monoterapiu AZT pre výmenu u pacientov s HIV infekciou, alebo intolerantní k AZT. Štúdie ukázali, že kombinácia zalcitabín a zidovudínu významne zvýšila obsah buniek CD4 + viac ako 50% oproti východiskovej hodnote, znížená frekvencia stavy definovanie diagnózu AIDS a smrť u neliečených pacientov infikovaných HIV a u pacientov užívajúcich antivirotiká terapie. Trvanie liečby bolo priemerne 143 týždňov (skupina študijných skupín pre klinické štúdie AIDS, 1996).

Hoci rozsiahle klinické štúdie preukázali dobrý terapeutický účinok v kombinácii s ddC a AZT, v súčasnosti sa odporúča používať ddC v trojitej terapii vrátane inhibítora proteázy.

Odporúčaná dávka pre dospelých a dospievajúcich je 0,75 mg x 3 krát denne, deti do 13 rokov 0,005-0,01 mg / kg telesnej hmotnosti každých 8 hodín.

Časté vedľajšie účinky sú bolesť hlavy, slabosť, gastrointestinálne poruchy. Tieto antiretrovírusové lieky majú najcharakteristickejšie komplikácie - periférne neuropatie, ktoré sa vyskytujú u pacientov s pokročilou infekciou HIV približne v 1/3 prípadov. 1% ľudí, ktorí užívajú ddC, vyvoláva pankreatitídu. Zriedkavo sa vyskytli komplikácie - steatóza pečene, vredy dutiny ústnej dutiny alebo pažeráka, kardiomyopatia.

Liekové interakcie: kombinované použitie s niektorých liekov ddC (. Chloramfenikol, dapson, didanozín, izoniazid, metronidazol, ribavirín, vinkristín atď) zvyšuje riziko vzniku periférnej neuropatie. Intravenózne podávanie pentamidínu môže spôsobiť pankreatitídu, preto sa jeho použitie neodporúča súčasne s ddC.

Odolnosť voči ddC sa vyvinie približne za jeden rok liečby. Zdieľanie ddC s AZT nebráni vzniku rezistencie. Krížová rezistencia je možná s inými nukleozidovými analógmi (ddl, d4T, ZTS) (adresár liečby AIDS / HIV v AmFar, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2 ', 3'-deoxytymidín, d4T, Zerit, Bristol-Myers Squibb) - antiretrovirotikami nukleozidatimidina prírodné analógy. Je účinná proti HIV-1 a HIV-2. Stavudín, stavudínu, fosforylovaný na 5'-trifosfát pomocou bunkovej kinázy a inhibujú replikáciu vírusov dvoma spôsobmi: pomocou inhibícia reverznej transkriptázy a DNA vytvorené prerušením obvodu.

Neodporúča sa používať stavudín v kombinácii so zidovudínom (AZT), t. Súťažia o rovnaké bunkové enzýmy. Zerite však možno úspešne použiť v prípadoch, keď nie je indikovaná liečba zidovudínom, alebo sa musí vymeniť. Terapeutický účinok stavudínu sa zvyšuje, keď sa podáva spolu s didanozínom, lamivudínom a inhibítormi proteázy. Zerit má schopnosť preniknúť do centrálneho nervového systému a zabrániť vzniku HIV-demencie.

Dávky pre dospelých a dospievajúcich: viac ako 60 kg hmotnosti -40 mg x 2-krát denne, 30-60 kg hmotnosti-30 mg x 2-krát denne.

Nedávno boli tieto antiretrovírusové lieky schválené na použitie pri infekcii HIV u detí v dávke 1 mg / kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín s dieťaťom s hmotnosťou menej ako 30 kg.

Medzi vedľajšie účinky zeritídy sa vyskytujú poruchy spánku, kožné vyrážky, bolesti hlavy, poruchy trávenia. Zriedkavý, ale najsilnejší prejav toxicity je periférna neuropatia závislá od dávky. Niekedy dochádza k zvýšeniu hladiny pečeňových enzýmov.

Výskyt d4T - rezistencie bol zriedkavý.

Zerit a videix boli schválené FDA ako liečba prvej línie infekcie HIV.

Podľa S. Moreno (2002) sa rezistencia voči d4T vyvíja pomalšie ako AZT. V súčasnosti sú spojené so zhoršeným metabolizmom lipidov tri hlavné vedľajšie účinky: lipoatrofia. Lipodystrofia a lipohypertrofie. Jedna štúdia ukázala významné rozdiely medzi d4T a AZT u pacientov s lipoatrofiou, ale bez hypertrofie, ďalšia štúdia preukázala podobnú frekvenciu lipodystrofie vyskytujúcu sa pri liečbe d4T a AZT. Formulár d4T na podávanie 1 denne (100 mg na tabletu) (zerit PRC) je vhodný a je optimálny na dodržanie a môže zlepšiť klinické výsledky.

Lamivudín (2 ', 3'-dideoxy-3'-taacitidín, ZTS, epivir, GlaxoSmithKline) sa používa pri infekcii HIV od roku 1995. Tieto antiretrovírusové lieky sú intracelulárne fosforylované na aktívny 5'-trifosfát s polčasom rozpadu z bunky 10,5 až 15,5 hodiny. Aktívny L-TP súťaží s prírodným deoxycytidín-trifosfátom na jeho pripojenie k rastúcemu vláknu provirálnej DNA, čím inhibuje HIV OV.

Antiretrovirálne lieky vykazujú vysokú orálny biologickú dostupnosť (86%), obličky zobrazené, dostala 150 mg dvakrát denne (pre dospelých a dospievajúcich nad 50 kg), deti do 13 rokov priradených do 4 mg / kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín.

Bola stanovená synergizácia lamivudínu a retrovíru. Pri kombinovanej liečbe sa oneskorí vznik chemoterapeutických kmeňov HIV. Dobrý antivírusový účinok sa pozoroval aj pri použití ZTS v kombinácii s d4T a inhibítormi proteázy. Lamivudín bol úspešne použitý na liečbu nielen HIV, ale aj chronickej hepatitídy B. Výhodou lamivudínu v porovnaní s inými inhibítormi reverznej transkriptázy je schopnosť použiť 2 krát denne, čo veľmi uľahčuje kombinovanej terapie.

Použitie kombinácií AZT / ZTS a AZT / ZTS / indinaviru pri infekcii HIV u detí sa skúma.

Toxicita lamivudínu je minimálna. Keď je prijatý, môžu byť zaznamenané príznaky ako bolesť hlavy, nevoľnosť, hnačka, neuropatia, neutropénia, anémia.

Je známe, že rezistencia voči ZTS sa vytvorila u pacientov, ktorí užívali antiretrovírusové lieky dlhšie ako 12 týždňov.

GlaxoSmithKline firma vyrába kombinirovannnye antiretrovirotikami - Combivir, tabletu, ktorá sa skladá z dvoch nukleozidový analóg-Retrovir (zidovudín) - 300 mg a Epivir (lamivudín) - 150 mg. Combivir sa užíva na 1 kartu. Dvakrát denne, čo veľmi zjednodušuje priebeh kombinovanej liečby. Antiretrovirálne lieky sú dobre kombinovať s inými liekmi, a vykonávať maximálnu supresívnu vlastnosti v trojitej terapie sa odporúča pre HIV pozitívnych pacientov začatia protivírusové terapia, alebo už sú liečení inými antiretrovirotikami. Combivir jasne spomaľuje progresiu HIV ochorenia a znižuje mortalitu.

Najčastejšie nežiaduce účinky Combivir sú bolesti hlavy (35%), nauzea (33%), únava / nevoľnosť (27%), nosové príznaky a symptómy (20%), rovnako ako príznaky spojené priamo s užívateľom zidovudínom, ako ako neutropénia, anémia s dlhodobým užívaním - myopatia.

Liek Combivir sa neodporúča používať u detí mladších ako 12 rokov, u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 110 kg (približne 50 kg), u pacientov s renálnou insuficienciou.

AZT (Retrovir), hivid (ddC), didanozín (ddl), lamivudín (Epivir), stavudín (Zerit), Combivir, ktorý bol schválený pre použitie v našej krajine.

V súčasnosti bol klinicky testovaný ďalší nový liek zo skupiny nukleozidových analógov abakavir.

Abakavir, alebo Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovirálne lieky, analógy guanozínu prírodné, má jedinečný spôsob intracelulárnu fosforyláciu, ktorý ju odlišuje od predchádzajúcich nukleozidových analógov. Bude sa užívať v dávke 300 mg x 2 krát denne. Má dobrú biologickú dostupnosť pri perorálnom podaní, je schopný preniknúť do centrálneho nervového systému.

Štúdie preukázali, že monoterapia abakavir výrazne znižuje vírusovú záťaž, a v kombinácii s AZT a ZTS, a inhibítora proteázy (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) úrovne stal nedetegovateľné vírusovej nálože. Klinické štúdie preukázali, že pacienti užívajúci lieky na ddl - alebo d4T - starostlivosť lepšie reagovať na pridanie abakaviru než pacienti užívajúci AZT alebo AZT / CCTV.

Tolerabilita abakaviru je vo všeobecnosti dobrá. Pri uplatňovaní to niekedy došlo k alergickým reakciám (2-5%), neutropénia, kožná vyrážka, nevoľnosť, bolesť hlavy a bolesť brucha, hnačka, avšak predčasná určená reakcia precitlivenosti môžu viesť k vážnym následkom či dokonca smrti pacienta. Uvedené klinické štúdie neodhalili žiadnu vzájomnú interakciu abakaviru s inými antiretrovírusovými liekmi.

Pri monoterapii s abakavirom počas 12 až 24 týždňov boli zistené zriedkavé prípady tvorby rezistentných kmeňov HIV, avšak terapia AZT alebo terapia ZTS môže spôsobiť krížovú rezistenciu na abakavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences), - prvý antiretrovírusové nukleotidový analóg, ktorý už obsahuje vo svojom zložení monofosfát skupiny (adenozín monofosfát), čo uľahčuje ďalšie etapy fosforylácie, takže je aktívny proti širokému spektru buniek, a to najmä v pokoji. Adefovir má dlhý polčas v bunke, čo umožňuje použitie antiretrovirálnych liekov raz denne v dávke 1200 mg. Vylučuje sa obličkami. Interakcie adefoviru s inými antivírusovými látkami doposiaľ neboli skúmané. Bolo zistené, že je účinný proti adefovir iných vírusových činidiel, ako je napríklad vírus hepatitídy B a cytomegalovírusu (CMV), vďaka čomu je sľubné pre použitie u HIV infikovaných pacientov s vírusovou hepatitídou B a CMV infekcie.

Nové antiretrovirálne lieky Trizivir firmy GlaxoSmithKline, vyvinuté a pripravené pre klinické testovanie, obsahujúci 300 mgretrovira, Epivir 150 mg a 300 mg abakaviru, odporúčané pre použitie na tabuľke 1. 2 krát denne.

Zavedenie jedného z najsilnejších nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, abakaviru, do zlúčeniny je schopné prekonať tvorbu rezistencie na retrovírus a epivir.

Skúsenosti s použitím kombinácie dvoch nukleozidových analógov ukázali, že celkový kombinovaný nukleozidová terapia (AZT / ddl, AZT / ddC alebo AZT / PTE) je účinnejší ako mono AZT- alebo ddl terapia však nukleozidové analógy majú nevýhody: spätný chod granskriptaza HIV rýchlo mutuje, a stane sa necitlivé na lieky, ktoré sú, v poradí, môže spôsobiť vedľajšie účinky, a preto je nutné použiť NRTI a inhibítorov HIV iných enzýmov, a najmä, inhibítory proteázy.