Antiretrovírusové lieky

Antiretrovírusové lieky by mal pacient začať podávať na základe klinických a laboratórnych indikácií.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Aká je úloha hydroxymočoviny?

Hydroxymočovina je veľmi zaujímavá a výskum bude naďalej hodnotiť jej potenciálnu úlohu ako adjuvans v antivírusovej terapii. Hydroxymočovina sa používa ako zložka rôznych vysoko účinných antiretrovírusových terapií (HAART), najmä tých, ktoré obsahujú didanozín (ddl), s ktorým má synergickú anti-HIV aktivitu.

Tento nový prístup k antiretrovírusovej terapii prináša selektívnu inhibíciu bunkovej ribonukleotidovej reduktázy pomocou hydroxymočoviny. Inhibícia ribonukleozidovej reduktázy významne znižuje intracelulárne zásoby DNTP. Napríklad, hoci hydroxymočovina nie je primárnym antiretrovírusovým činidlom, nepriamo inhibuje replikáciu HIV blokovaním reverznej transkriptázy, ktorá je závislá od intracelulárneho DNTP ako substrátu.

Niekoľko klinických štúdií preukazuje účinnosť hydroxyurey pri potlačovaní replikácie HIV in vitro a in vivo pri použití v kombinácii s ddl a inými nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Štúdie tiež naznačujú, že schopnosť hydroxyurey obmedziť počet cieľových buniek CD4+ T-lymfocytov môže tiež prispievať k jej aktivite in vivo v kombinácii s antiretrovírusovými liekmi.

Predbežné štúdie naznačujú, že režimy obsahujúce hydroxyureu silne inhibujú replikáciu vírusu, keď sa začnú počas primárnej sérokonverzie HIV (pozri nižšie). Najmenej jeden pacient v malej sérii mal veľmi nízky provírusový rezervoár v periférnej krvi pri liečbe hydroxyureou, DDL a inhibítormi proteázy a po ukončení liečby HAART si udržal nedetekovateľnú vírusovú záťaž. Ďalšia séria uviedla, že dvaja pacienti užívajúci iba DDL a hydroxyureu mali po ukončení liečby abstinenčný syndróm. Tretia séria však zistila, že plazmatická HIV RNA sa po ukončení liečby s hydroxyureou alebo bez nej počas primárnej infekcie HIV rýchlo vrátila na vysoké hladiny. Jeden pacient v tejto štúdii však mal 46 týždňov po ukončení liečby HAART menej ako 50 kópií HIV RNA na ml plazmy. Tento prípad naznačuje, že včasná terapia môže občas vyvolať „remisiu“ replikácie HIV.

Bolo by tiež užitočné preskúmať potenciálne účinky hydroxymočoviny na rezervoár HIV u pacientov, ktorí dosiahli nedetekovateľné hladiny plazmatickej RNA pomocou HAART. Hydroxymočovina je relatívne malá molekula, ktorá dokáže preniknúť hematoencefalickou bariérou, a teda je schopná prekonať aj hematoencefalickú bariéru.

Okrem toho môžu tieto antiretrovírusové lieky významne inhibovať proces čiastočnej reverznej transkripcie v rámci reverznej transkriptázy plnej dĺžky, čo je krok nevyhnutný pre integráciu vírusu do genómu hostiteľa. Ak je reverzná transkriptáza normálne zadržiavaná v niektorých bunkových rezervoároch reprodukčného traktu, rovnako ako v iných bunkových pooloch, hydroxymočovina môže ďalej oddialiť reverznú transkripciu a znížiť integráciu provírusu v bunkách reprodukčného traktu. Táto hypotéza naznačuje, že hydroxymočovina môže byť hlavným kandidátom na redukciu alebo elimináciu rezervoárov provírusu HIV a replikujúceho sa vírusu.

Nedávne štúdie hodnotili hydroxyureu, DDL a inhibítory proteázy počas akútnej HIV infekcie. Tento režim viedol k nedetekovateľnej virémii (v klinických štúdiách) a u niektorých z týchto pacientov k významnému zníženiu latentne infikovaných CD4+ T buniek. Iné štúdie však ukázali, že HAART bez hydroxyurey pri HIV infekcii tiež umožňuje väčšiemu podielu pacientov dosiahnuť nedetekovateľnú vírusovú RNA v plazme a môže znížiť rezervoár latentných T buniek. Podobný prístup s použitím nukleozidového analógu abakaviru a inhibítora proliferácie lymfocytov kyseliny mykofenolovej môže tiež modifikovať reziduálnu replikáciu HIV.

Jednou z metód imunoterapie počas prerušenia HAART je metóda PANDA, ktorá zahŕňa hydroxyúriu, ktorá nespôsobuje mutáciu HIV, a kompenzačnú ddl, ktorá ju spôsobuje. Intermitentná HAART terapia je teda kontrolovaná. Autori (Lor F. a kol., 2002) zaznamenali zvýšenie hladiny interferónu. Túto metódu účinku možno porovnať s „terapeutickou“ vakcínou, ktorá ako špecifický antigén indukuje T-bunky.

Autovakcinácia

• pacienti bez liečby kvôli vysokej vírusovej záťaži bez imunitnej odpovede na HIV
• na pozadí HAART nemôže hladina HIV pod prahovou hodnotou stimulovať HIV-špecifickú imunitu
• U pacientov počas prestávky v liečbe HAART sa môže zvýšiť imunitná odpoveď v dôsledku posilňovacieho účinku.
• Panda vyvoláva špecifickú imunitnú odpoveď, pretože počet HIV je nad prahovou úrovňou, ktorá môže vyvolať bunkovú imunitnú odpoveď, ale vírusová záťaž je pod prahovou úrovňou.

Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy

(NNRTI) sú novou triedou liekov, ktoré zastavujú replikáciu HIV. Tieto antiretrovírusové lieky pôsobia v rovnakých fázach procesu ako nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ale odlišným spôsobom. Nevkladajú sa do rastúceho reťazca DNA, ale pripájajú sa priamo k reverznej transkriptáze, blízko jej katalytického miesta, čím zabraňujú premene HIV RNA na DNA. Každý liek v tejto triede má jedinečnú štruktúru, ale všetky inhibujú replikáciu iba HIV-1, ale nie sú účinné proti HIV-2.

Zásadné obmedzenie používania multifunkčných imunosupresívnych liekov (MPIOT) ako monoterapie je spojené s rýchlym rozvojom vírusovej rezistencie; je možný vznik skríženej rezistencie vírusu na rôzne NNRTI (ale nie na nukleozidové inhibítory RT), čo je spojené s výskytom mutácií v RT. NNRTI sú synergické s väčšinou nukleozidových analógov a inhibítorov proteáz, čo umožňuje ich efektívnejšie použitie v kombinovanej terapii.

V súčasnosti sa v celosvetovej praxi na liečbu HIV infekcie používajú tri NMIOT: delavirdín, pevirapín, efavirep (stocrip).

Delavirdín (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovírusové liečivo, dostupné v tabletách po 100 mg, denná dávka je 1200 mg (400 mg x 3); 51 % lieku sa vylučuje močom, 44 % stolicou.

Delavirdín sa metabolizuje systémom cytochrómu P450, ktorý inhibuje jeho enzýmy. Keďže metabolizmus mnohých bežných liekov je tiež spojený s cytochrómovým systémom, delavirdín má výraznú liekovú interakciu, napríklad s fenobarbitalom, cimetidínom, ranitidínom, cizanrínom atď. Pri súčasnom užívaní delavirdínu a ddl sa plazmatické koncentrácie oboch látok znižujú, preto sa delavirdín má užívať jednu hodinu pred alebo po užití ddl. Naopak, súčasné podávanie delavirdínu a indinaviru alebo sachinaviru zvyšuje plazmatickú hladinu inhibítorov proteázy, preto sa odporúča znížiť dávky týchto liekov pri súčasnom užívaní s delavirdipom. Neodporúča sa užívať rifabutín a rifampicín spolu s delavirdipom.

Najcharakteristickejším prejavom toxicity delavirdínu je vyrážka.

Nevirapín (Viramune, Boehringer Ingelheim) - dávková forma - 200 mg tablety a perorálna suspenzia. Nevirapín sa priamo viaže na reverznú transkriptázu, čo spôsobuje deštrukciu katalytického miesta enzýmu a blokuje aktivitu RNA a DNA-dependentnej polymerázy. Nevirapín nekonkuruje nukleozidtrifosfátom. Antiretrovírusové lieky prenikajú do všetkých orgánov a tkanív vrátane placenty a centrálneho nervového systému. Užíva sa podľa schémy: prvých 14 dní - 200 mg x 1-krát denne, potom 200 mg 2-krát denne. Metabolizuje sa systémom cytochrómu P450, indukuje jeho enzýmy; 80 % látky sa vylučuje močom. 10 % - stolicou.

Je známe, že ionoterapia nevirapínom rýchlo vytvára rezistentné kmene HIV, preto sa odporúča používať tieto antiretrovírusové lieky iba v kombinovanej liečbe s antiretrovírusovými liekmi. Existujú údaje o kombinovanom použití nevirapínu ddl alebo s AZT/ddl u detí so symptomatickou infekciou HIV. Výsledky štúdie ukázali, že kombinovaná liečba bola vo všeobecnosti dobre tolerovaná, avšak niekedy boli pacienti užívajúci nevirapín nútení liečbu prerušiť kvôli závažným kožným vyrážkam. Vykonávajú sa klinické štúdie na ďalšie štúdium účinnosti nevirapínu v prevencii perinatálnej infekcie HIV.

Viramune (nevirapín) je vysoko účinný v počiatočnej aj udržiavacej antiretrovírusovej kombinovanej terapii. Je veľmi dôležité, že viramune je vysoko účinný u pacientov s rozvinutou rezistenciou na inhibítory proteáz, ako aj u pacientov s intoleranciou na túto skupinu liekov. Treba poznamenať, že tieto antiretrovírusové lieky normalizujú metabolizmus tukov a znižujú vedľajšie účinky inhibítorov proteáz.

Viramun je u pacientov s dlhodobým užívaním dobre tolerovaný, existujú skúsenosti s jeho používaním viac ako 7 rokov:

• Spektrum nežiaducich účinkov je predvídateľné.
• Neovplyvňuje duševný stav a nespôsobuje lipodystrofiu.
• Denná dávka pri udržiavacej kombinovanej liečbe je 2 tablety jedenkrát alebo 2-krát jedna tableta denne.
• Príjem nezávisí od príjmu a povahy potravy.
• Viramune je vysoko účinný v počiatočnej a udržiavacej antiretrovírusovej kombinovanej terapii u detí a dospelých, s nízkou aj vysokou vírusovou záťažou; je vysoko účinný a nákladovo najefektívnejší v prevencii perinatálneho prenosu infekcie HIV-1; účinný u pacientov s rozvinutou rezistenciou na inhibítory proteázy; nemá skríženú rezistenciu na inhibítory proteázy a nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy.

Viramun® má jedinečnú biologickú dostupnosť - viac ako 90 %; rýchlo preniká do všetkých orgánov a tkanív vrátane placenty, nervového systému a materského mlieka.

Široké možnosti kombinácií v režimoch s takmer všetkými antiretrovírusovými liekmi a liekmi na liečbu oportúnnych infekcií.

V štúdiách, ktoré v roku 2000 vykonali P. Barreiro a kol., sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z inhibítorov proteázy na nevirapín u pacientov s vírusovou záťažou menšou ako 50 buniek na ml. Zo 138 pozorovaných pacientov, ktorí mali takúto vírusovú záťaž a ktorí dostávali liečebné režimy zahŕňajúce inhibítory proteázy počas 6 mesiacov, bolo 104 prevedených na nevirapín a 34 pokračovalo v predchádzajúcej liečbe. Autori dospeli k záveru, že nahradenie inhibítorov proteázy nevirapínom je bezpečné virologicky aj imunologicky, poskytuje významné zlepšenie kvality života a zlepšuje zmeny tvaru tela spojené s lipodystrofiou u polovice pacientov po 6 mesiacoch od prijatia, hoci úroveň porúch sérových lipidov zostáva nezmenená. V inej štúdii, ktorú v roku 2001 vykonali RuizL. a kol., sa zistilo, že režim spojený s PI zahŕňajúci nevirapín bol pre pacientov účinnou alternatívou. Trojliečba založená na nevirapíne dosiahla po 48 týždňoch pozorovania pacientov trvalú kontrolu hladín HIV RNA a zlepšenie imunologickej odpovede. Prechod na nevirapín významne zlepšil lipidový profil v skupine A, hoci na konci štúdie neboli medzi skupinami žiadne rozdiely.

Nevirapín je vysoko účinný a nákladovo efektívny v prevencii vertikálneho prenosu HIV z matky na plod. Náklady na liečebný cyklus sú približne 100-krát lacnejšie ako pri iných liečebných režimoch (pozri nižšie). Zároveň sa frekvencia prenosu HIV znižuje 3-4-krát. Tieto antiretrovírusové lieky nemajú skríženú rezistenciu s inhibítormi proteáz a nukleozidovými analógmi a sú dobre tolerované pri dlhodobom užívaní.

Interakcia nevirapínu s nukleozidovými analógmi (azidotymidín, videx alebo HIV), ako aj s inhibítormi proteáz (sachinavir a indinavir) si nevyžaduje úpravu dávkovania.

Ak sa nevirapín používa v kombinácii s inhibítormi proteázy, perorálnymi kontraceptívami, rifabutínom, rifampicínom, plazmatické koncentrácie týchto látok sa znižujú, preto je potrebné starostlivé sledovanie.

Na 7. konferencii o retrovírusoch a oportúnnych infekciách (San Francisco, 2000) bola hlásená vhodnosť kombinácie nevirapínu a combiviru. Ukázalo sa, že kombinácia combivir/nevirapín má výrazne vyššiu aktivitu ako režim obsahujúci combivir a nelfinavir. U pacientov užívajúcich kombináciu combivir a nevirapín sa po 6 mesiacoch od začiatku liečby hladina vírusovej záťaže výrazne znížila až na nedetekovateľnú úroveň a hladina CD buniek sa zvýšila. V tomto prípade bola liečba predpísaná pacientom s počiatočnou vírusovou záťažou viac ako 1500 kópií RNA na ml ešte pred rozvojom AIDS. Treba poznamenať, že 39 % liečených boli závislí od injekčných drog a pred touto liečbou nedostali antiretrovírusovú liečbu. V porovnaní s pacientmi užívajúcimi nelfinavir s combivirom mala kombinácia nevirapín+combivir menej vedľajších účinkov a bolo menej často potrebné ju zrušiť kvôli jej lepšej znášanlivosti. Avšak podľa všeobecne uznávaných údajov má nelfinavir, na rozdiel od nevirapínu, menej výrazné vedľajšie účinky. Vzhľadom na to je možné odporučiť 2 schémy striedavo alebo postupne.

Ostatné NNRTI sú v štádiu klinických skúšok, medzi nimi sú nikloviridy, nekompetitívne antiretrovírusové lieky, inhibítory HIV-1, jedinečné svojou štruktúrou, majú rovnaký mechanizmus účinku ako všetky NNRTI a vyznačujú sa rýchlym rozvojom vírusovej rezistencie.

Spoločnosť DuPont-Merk vyvinula nový nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), ktorý má dlhý polčas rozpadu (40 – 55 hodín), čo umožňuje podanie jednorazovej dávky 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz je v súčasnosti schválený na použitie v Rusku.

Tieto antiretrovírusové lieky boli uvedené na trh v roku 1998. V kombinácii s dvoma inhibítormi reverznej transkriptázy sa ukázalo, že efavirenz je účinnejší ako inhibítory proteázy a nevirapín. Efavirenz inhibuje HIV rýchlejšie a dlhšie, až 144 týždňov.

Výhodou užívania efavirenzu oproti iným liekom je jeho dlhý polčas rozpadu (48 hodín). Efavirenz je dobre tolerovaný. Počiatočný vedľajší účinok na centrálny nervový systém sa po prvých týždňoch liečby výrazne zníži. J. van Lunzen (2002) navrhuje novú formu lieku - 600 mg v jednej tablete, ktorá sa užíva raz denne, namiesto 3 tabliet po 200 mg. To uľahčuje príjem a znižuje faktor zábudlivosti, čím sa zlepšuje dodržiavanie liečby.

Špeciálna štúdia (Montana trial, ANRS 091) navrhuje kombináciu nového lieku - emitricitabínu (emitricitabín) 200 mg, DDL -400 mg a efavirenzu 600 mg jednorazovo. Všetky lieky sa podávajú pred spaním. V tomto prípade sa u 95 % pacientov po 48 týždňoch znížila hladina vírusovej záťaže a hladina CD4 T-lymfocytov sa zvýšila o 209 buniek.

Domáce antiretrovírusové lieky

Domáci azidotymidín (timazid) sa vyrába v kapsulách s hmotnosťou 0,1 g a odporúča sa na použitie v situáciách, keď je indikované použitie regroviru, zidovudínu (Glaxo Wellcome). Jedným z najúčinnejších domácich liekov je fosfazid, ktorý vyrába „AZT Association“ pod obchodným názvom nikavir (5'-H-fosfonát sodná soľ azidotymidínu), tablety s hmotnosťou 0,2 g. Nikavir patrí do triedy inhibítorov reverznej transkriptázy HIV. Antiretrovírusové lieky sú chránené nielen ruskými, ale aj zahraničnými patentmi.

Nikavir je svojou chemickou štruktúrou, mechanizmom účinku a antivírusovou aktivitou podobný azidotymidínu (Thimazid, Retrovir), ktorý sa široko používa na liečbu HIV infekcie, je však pre organizmus výrazne menej toxický (6-8-krát) a má tiež predĺžený účinok, to znamená, že v krvi zostáva dlhšie pri terapeutickej koncentrácii, čo umožňuje predpokladať režim jedenkrát denne.

V štádiu predklinických testov sa tiež preukázalo, že biologická dostupnosť a bioekvivalencia nikaviru sú porovnateľné s azidotymidínom: nemá mutagénny, poškodzujúci DNA, karcinogénny ani alergénny účinok. Nežiaduce účinky na priebeh tehotenstva boli zaznamenané iba pri použití 20-násobných terapeutických dávok (pri použití 10-násobných terapeutických dávok sa nezaznamenali).

Výsledky štúdií preukázali vysokú terapeutickú účinnosť nikaviru u pacientov užívajúcich antiretrovírusové lieky ako monoterapiu, tak aj ako súčasť kombinovanej liečby. U prevažnej väčšiny pacientov (73,2 %) užívajúcich nikavir sa pozorovalo zvýšenie hladiny CD4 lymfocytov v priemere 2-3-násobne a zníženie mediánovej hladiny HIV RNA (vírusovej záťaže) v priemere 3-4-násobne (viac ako 0,5 log/l). Pozitívny terapeutický účinok (obnovenie imunitného stavu a zníženie rizika vzniku oportúnnych ochorení) bol stabilný pri všetkých skúmaných denných dávkach: od 0,4 g do 1,2 g v 2-3 dávkach.

Štandardná odporúčaná dávka je užívať Nikavir 0,4 g dvakrát denne. Pre deti: 0,01-0,02 g na kilogram hmotnosti v 2 dávkach. Antiretrovírusové lieky sa odporúča užívať pred jedlom a zapiť pohárom vody. V prípade lézií centrálneho nervového systému retrovírusom sa liek predpisuje v dennej dávke 1,2 g. V prípade závažných vedľajších účinkov (málo pravdepodobné) sa denná dávka znižuje na 0,4 g u dospelých a na 0,005 g na kilogram hmotnosti u detí. Priebeh liečby je neobmedzený, v prípade potreby v prerušovaných kúrach po dobu najmenej troch mesiacov.

Nikavir je dobre tolerovaný nielen dospelými, ale aj deťmi. Vedľajšie účinky spoločné pre iné antiretrovírusové lieky, ako je nevoľnosť, vracanie, bolesti hlavy, hnačka, myalgia, anémia, trombocytopénia, neutropénia, sa u pacientov počas celého obdobia užívania Nikaviru prakticky nepozorovali. Okrem toho výsledky štúdií ukazujú možnosť použitia Nikaviru u pacientov, u ktorých sa počas predchádzajúcej liečby vyvinula intolerancia na azidotymidín (retrovir, tymazid). Pri dlhodobom užívaní (viac ako rok) sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na Nikavir. Nízka toxicita lieku otvára možnosti jeho použitia ako preventívneho opatrenia proti riziku infekcie HIV.

Vzhľadom na uvedené existuje každý dôvod považovať Nikavir za sľubný liek na liečbu HIV infekcie, ktorý má významné výhody oproti podobným liekom, ktoré sa v súčasnosti používajú v globálnej klinickej praxi, a vytvorenie Nikaviru je nepochybným úspechom domácej vedy a techniky.

Domáce antiretrovírusové lieky „Nikavir“ sú 2 až 3-krát lacnejšie ako zahraničné („Retrovir“, „Abakavir“. „Epivir“ Glaxo Wellcome lnc, „Videx“, „Zerit“ Bristol-Myers Squit Corn a ďalšie).

Výsledky použitia nikaviru v trojzložkovej kombinovanej antiretrovírusovej terapii s inhibítormi reverznej transkriptázy: nikavirom, videxom a nenukleozidovým inhibítorom viramunom u 25 dospelých pacientov sa ukázali ako veľmi účinné a neboli sprevádzané žiadnymi vedľajšími účinkami. V posledných rokoch sa počet antiretrovírusových látok neustále zvyšuje, liečba HIV-pozitívnych jedincov sa stala komplexnou a neustále sa zlepšuje. Pri predpisovaní antiretrovírusovej terapie sa rozlišujú pacienti s asymptomatickou a symptomatickou HIV infekciou a medzi nimi aj kategória ľudí s pokročilým štádiom ochorenia. Samostatne sa zvažujú prístupy k predpisovaniu antiretrovírusovej terapie v akútnej fáze ochorenia, ako aj základné princípy zmeny neúčinných režimov alebo ich jednotlivých zložiek.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Inhibítory reverznej transkriptázy - nukleozidové analógy

Nukleozidové analógy majú mierne pozmenené štruktúry prirodzených nukleozidov - tymidínu, cytidínu, adenozínu alebo guanozínu. Intracelulárne sa tieto antiretrovírusové liečivá pôsobením bunkových enzýmov premieňajú na aktívne trifosfátové formy, ktoré reverzná transkriptáza HIV mylne používa namiesto prirodzených nukleozidových trifosfátov na predĺženie reťazca DNA. Rozdiely v štruktúre analógov a prirodzených nukleozidov však znemožňujú pripojenie ďalšieho nukleotidu v rastúcom reťazci vírusovej DNA, čo vedie k jeho ukončeniu.

Najštudovanejším antiretrovírusovým liekom zahrnutým v komplexe antivírusových látok je azidotymidín.

Azidotymidín (3'-azido,2'3'-dideoxytymidín, AZT, zidovudín, retrovir; Glaxo-Smithklein) - syntetické antiretrovírusové liečivo, analógy prírodného nukleozidu tymidínu - bol navrhnutý na liečbu pacientov s HIV infekciou v roku 1985 a dlho bol jedným z najúčinnejších antivírusových látok.

V Rusku sa AZT vyrába pod obchodným názvom timazid. Druhý domáci nukleozidový analóg, fosfazid, je tiež derivátom azidotymidínu a je tiež schválený na široké použitie.

Vo vnútri bunky sa AZT fosforyluje na svoj aktívny metabolit AZT trifosfát, ktorý kompetitívne inhibuje adíciu tymidínu k rastúcemu reťazcu DNA pomocou RT. Nahradením tymidín trifosfátu AZT trifosfát blokuje adíciu ďalšieho nukleotidu k reťazcu DNA, pretože jeho 3'-azido skupina nemôže tvoriť fosfodiesterovú väzbu.

AZT je selektívny inhibítor replikácie HIV-1 a HIV-2 v CD4 T-lymfocytoch, makrofágoch, monocytoch a má schopnosť prenikať do centrálneho nervového systému cez hematoencefalickú bariéru.

AZT sa odporúča na liečbu všetkých HIV-pozitívnych dospelých a dospievajúcich s počtom CD4 lymfocytov nižším ako 500/mm3, ako aj detí s HIV infekciou. V posledných rokoch sa AZT široko používa na chemoprofylaxiu perinatálnej HIV infekcie.

Tieto antiretrovírusové lieky sa pri perorálnom užívaní dobre vstrebávajú (až do 60 %). Polčas rozpadu z bunky je približne 3 hodiny. Nahromadené skúsenosti ukázali, že optimálna dávka pre dospelých je 600 mg denne: 200 mg x 3-krát alebo 300 mg x 2-krát denne, ale v závislosti od štádia HIV infekcie, tolerancie, sa môže znížiť na 300 mg/deň. Podľa väčšiny európskych výskumníkov možno za optimálnu dávku AZT považovať aj 500 mg denne. AZT sa vylučuje obličkami, preto u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek by sa mali dávky znížiť.

Deťom sa antiretrovírusové lieky predpisujú v dávke 90 – 180 mg/m2 telesného povrchu každých 6 hodín.

Štúdie preukázali, že AZT významne spomaľuje replikáciu HIV a progresiu HIV infekcie u pacientov s asymptomatickou a symptomatickou HIV infekciou a zlepšuje kvalitu života znížením závažnosti oportúnnych infekcií a neurologických dysfunkcií. Zároveň sa zvyšuje počet CD4 T buniek v tele a znižuje sa hladina vírusovej záťaže.

Vedľajšie účinky AZT súvisia najmä s potrebou vysokých dávok a toxicitou pre kostnú dreň. Medzi ne patrí anémia, leukopénia a ďalšie príznaky - únava, vyrážky, bolesti hlavy, myopatia, nevoľnosť, nespavosť.

Rezistencia na AZT sa u väčšiny pacientov vyvíja pri dlhodobom užívaní (viac ako 6 mesiacov). Na zníženie vývoja rezistentných kmeňov sa odporúča používať AZT v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

V súčasnosti sa spolu s AZT pri liečbe HIV infekcie používajú aj iné nukleozidové antiretrovírusové lieky a analógy - didanozín, zalcitabín, stavudín, lamivudín, abakavir a combivir.

Didanozín (2',3'-dideoxyinozín, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) je syntetický antiretrovírusový liek, analóg purínového nukleozidu deoxyadenozínu, a bol druhým antiretrovírusovým liekom schváleným na liečbu HIV infekcie v roku 1991.

Po preniknutí do bunky sa didanozín bunkovými enzýmami premieňa na aktívny dideoxyadenozíntrifosfát, ktorý vykazuje výraznú anti-HIV-1 a anti-HIV-2 aktivitu.

Spočiatku sa ddl používal u dospelých pacientov so symptomatickou HIV infekciou v kombinácii s predtým začatou liečbou AZT, neskôr sa používal v kombinácii s inými antivírusovými látkami, ako aj v monoterapii. Odporúčané dávky pre dospelých: nad 60 kg telesnej hmotnosti - 200 mg x 2-krát denne, menej ako 60 kg - 125 mg x 2-krát denne, pre deti - 90 - 150 mg/m2 telesného povrchu každých 12 hodín.

V súčasnosti sa navrhuje predpisovať ddl (videx) jedenkrát denne v dávke 400 mg pre dospelých a 180 – 240 mg/kg denne pre deti.

Účinnosť novozačanej monoterapie DDL pri infekcii HIV je približne rovnaká ako monoterapia AZT. Avšak podľa Spruance SL a kol. bol u pacientov dostávajúcich monoterapiu AZT prechod na monoterapiu DDL účinnejší ako pokračovanie v liečbe AZT. Podľa Englunda J. a kol. bol DDL, buď samotný alebo v kombinácii s AZT, účinnejší ako samotný AZT pri liečbe infekcie HIV u detí.

Získané údaje ukazujú, že didanozín (rovnako ako analógy cytidínu - zalcitabín a lamivudín) je in vitro účinnejší proti neaktivovaným mononukleárnym bunkám periférnej krvi ako proti aktivovaným bunkám, na rozdiel od zidovudínu a stavudínu, preto je racionálne používať kombinácie.

Najzávažnejšími vedľajšími účinkami DDL sú pankreatitída až po rozvoj pankreatickej nekrózy s fatálnym koncom, ako aj periférne neuropatie, ktorých frekvencia sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou. Medzi ďalšie negatívne prejavy patrí renálna dysfunkcia, zmeny pečeňových testov. Výskyt symptómov, ako je nevoľnosť, bolesť brucha, zvýšená amyláza alebo lipáza, je indikáciou na prerušenie liečby DDL, kým sa nevylúči pankreatitída.

Antiretrovírusové lieky, ako je dapsón a ketokonazol, sa majú užívať 2 hodiny pred užitím lieku DDL, pretože tablety DDL môžu inhibovať absorpciu dapsónu a ketokonazolu v žalúdku. Pri súbežnom podávaní perorálneho gancikloviru s liekom DDL je potrebná opatrnosť, pretože zvyšuje riziko pankreatitídy.

Pri dlhodobom užívaní dochádza k vývoju kmeňov HIV rezistentných na ddl. Štúdie ukázali, že kombinácia ddI/AZT nezabraňuje rozvoju vírusovej rezistencie (Scrip World Pharmaceutical News, 1998) a znížená citlivosť na AZT sa vyskytuje s rovnakou frekvenciou u pacientov, ktorí dostávajú liečbu AZT alebo kombináciu A3T/ddl.

Zalcitabín (2',3'-dideoxycytidín, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) je pyrimidínový analóg nukleozidu cytidínu, v ktorom je hydroxylová skupina v polohe cytidínu nahradená atómom vodíka. Po premene na aktívny 5'-trifosfát bunkovými kinázami sa stáva kompetitívnym inhibítorom reverznej transkriptázy.

DdC bol schválený na použitie v kombinácii s AZT u pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú liečbu, a ako monoterapia na nahradenie AZT u jedincov s progresívnou HIV infekciou alebo s intoleranciou AZT. Štúdie preukázali, že kombinácia zalcitabínu a zidovudínu významne zvýšila počet CD4+ buniek o viac ako 50 % oproti východiskovej hodnote a znížila výskyt stavov a úmrtí definujúcich AIDS u predtým neliečených HIV-infikovaných pacientov a u pacientov, ktorí dostávali antivírusovú liečbu. Priemerná dĺžka liečby bola 143 týždňov (študijný tím skupiny pre klinické skúšky AIDS, 1996).

Hoci rozsiahle klinické štúdie preukázali dobré terapeutické účinky pri kombinovanom použití ddC a AZT, v súčasnosti sa odporúča používať ddC v trojitej terapii zahŕňajúcej inhibítor proteázy.

Odporúčaná dávka pre dospelých a dospievajúcich je 0,75 mg x 3-krát denne, pre deti do 13 rokov 0,005 – 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti každých 8 hodín.

Medzi časté vedľajšie účinky patrí bolesť hlavy, slabosť a gastrointestinálne poruchy. Tieto antiretrovírusové lieky majú najcharakteristickejšie komplikácie – periférne neuropatie, ktoré sa vyskytujú u pacientov s pokročilou HIV infekciou približne v 1/3 prípadov. Pankreatitída sa vyvíja u 1 % ľudí užívajúcich ddC. Medzi zriedkavé komplikácie patrí steatóza pečene, vredy v ústnej dutine alebo pažeráku a kardiomyopatia.

Liekové interakcie: kombinované užívanie ddC s niektorými liekmi (chloramfenikol, dapsón, didanozín, izoniazid, metronidazol, ribavirín, vinkristín atď.) zvyšuje riziko periférnych neuropatií. Intravenózne podanie pentamidínu môže spôsobiť pankreatitídu, preto sa jeho súčasné užívanie s ddC neodporúča.

Rezistencia na ddC sa vyvíja približne do jedného roka od liečby. Súčasné užívanie ddC s AZT nezabráni vzniku rezistencie. Skrížená rezistencia s inými nukleozidovými analógmi (ddl, d4T, 3TC) je možná (AmFAR's AIDS/HIV treatment directory, 1997).

Stavudín (2'3'-didehydro-2',3'-deoxytymidín, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) je antiretrovírusový liek, analóg prírodného nukleozidu tymidínu. Je účinný proti HIV-1 a HIV-2. Stavudín je fosforylovaný na stavudín-5'-trifosfát bunkovými kinázami a inhibuje replikáciu vírusu dvoma spôsobmi: inhibíciou reverznej transkriptázy a prerušením tvoriacej sa DNA reťazca.

Neodporúča sa užívať stavudín spolu so zidovudínom (AZT), pretože súťažia o rovnaké bunkové enzýmy. Zerit sa však môže úspešne použiť v prípadoch, keď liečba zidovudínom nie je indikovaná alebo je potrebné ju nahradiť. Terapeutický účinok stavudínu sa zvyšuje, keď sa predpisuje spolu s didanozínom, lamivudínom a inhibítormi proteázy. Zerit má vlastnosť prenikať do centrálneho nervového systému, čím zabraňuje vzniku HIV demencie.

Dávky pre dospelých a dospievajúcich: nad 60 kg hmotnosti - 40 mg x 2-krát denne, 30 - 60 kg hmotnosti - 30 mg x 2-krát denne.

Nedávno boli tieto antiretrovírusové lieky schválené na použitie pri HIV infekcii u detí v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín pre deti s hmotnosťou menej ako 30 kg.

Medzi vedľajšie účinky zeritu patria poruchy spánku, kožné vyrážky, bolesti hlavy a gastrointestinálne poruchy. Zriedkavým, ale najzávažnejším prejavom toxicity je periférna neuropatia závislá od dávky. Niekedy sú zvýšené pečeňové enzýmy.

Prípady rezistencie na d4T boli zriedkavé.

Lieky Zerit a Videx boli schválené Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) ako lieky prvej voľby na liečbu HIV infekcie.

Podľa S. Morena (2002) sa rezistencia na d4T vyvíja pomalšie ako na AZT. V súčasnosti sa rozlišujú tri hlavné vedľajšie účinky spojené s poruchami metabolizmu lipidov: lipoatrofia, lipodystrofia a lipohypertrofia. Jedna štúdia preukázala významné rozdiely medzi d4T a AZT u pacientov s lipoatrofiou, ale bez hypertrofie, iná štúdia preukázala podobnú frekvenciu výskytu lipodystrofie počas liečby d4T a AZT. Dávka d4T (100 mg na tabletu) (Zerit PRC) podávaná raz denne je pohodlná a optimálna na dodržiavanie liečby a môže zlepšiť klinické výsledky.

Lamivudín (2',3'-dideoxy-3'-tacitidín, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) sa používa pri HIV infekcii od roku 1995. Intracelulárne sú tieto antiretrovírusové látky fosforylované na aktívny 5'-trifosfát s bunkovým polčasom rozpadu 10,5 až 15,5 hodiny. Aktívny L-TP súťaží s prirodzeným deoxycytidíntrifosfátom o pripojenie k rastúcemu reťazcu provírusovej DNA, čím inhibuje HIV RT.

Antiretrovírusové lieky majú vysokú biologickú dostupnosť pri perorálnom užívaní (86 %), vylučujú sa obličkami, užívajú sa v dávke 150 mg dvakrát denne (u dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou nad 50 kg), deťom do 13 rokov sa predpisuje 4 mg/kg hmotnosti každých 12 hodín.

Bola preukázaná synergia účinku lamivudínu a retroviru. Pri kombinovanej terapii sa oneskoruje vznik kmeňov HIV rezistentných na chemoterapiu. Dobrý antivírusový účinok sa zaznamenal aj pri použití ZTS v kombinácii s d4T a inhibítormi proteázy. Lamivudín sa úspešne používa na liečbu nielen HIV infekcie, ale aj chronickej vírusovej hepatitídy B. Výhodou lamivudínu oproti iným inhibítorom reverznej transkriptázy je možnosť jeho užívania dvakrát denne, čo výrazne uľahčuje vykonávanie kombinovanej terapie.

Použitie kombinácií AZT/ZTS a AZT/ZTS/indinavir pri infekcii HIV u detí sa skúma.

Lamivudín má minimálnu toxicitu. Pri jeho užívaní sa môžu vyskytnúť príznaky ako bolesť hlavy, nevoľnosť, hnačka, neuropatia, neutropénia a anémia.

Je známe, že rezistencia na ART sa vytvorila u pacientov, ktorí užívali antiretrovírusové lieky dlhšie ako 12 týždňov.

Spoločnosť GlaxoSmithKline tiež vyrába kombinované antiretrovírusové lieky - Combivir, z ktorých jedna tableta obsahuje dva nukleozidové analógy - Retrovir (zidovudín) - 300 mg a Epivir (lamivudín) - 150 mg. Combivir sa užíva 1 tableta dvakrát denne, čo výrazne zjednodušuje vykonávanie kombinovanej terapie. Antiretrovírusové lieky sa dobre kombinujú s inými liekmi a vykazujú maximálne supresívne vlastnosti v trojitej terapii, ktorá sa odporúča pre HIV-pozitívnych pacientov, ktorí začínajú antivírusovú liečbu alebo ktorí už dostávali iné antiretrovírusové lieky. Combivir jednoznačne spomaľuje progresiu HIV ochorenia a znižuje úmrtnosť.

Najčastejšie vedľajšie účinky lieku Combivir sú bolesť hlavy (35 %), nevoľnosť (33 %), únava/nevoľnosť (27 %), nosové príznaky a symptómy (20 %), ako aj prejavy priamo súvisiace s jeho zložkou zidovudínom, ako je neutropénia, anémia a pri dlhodobom užívaní myopatia.

Použitie lieku Combivir sa neodporúča u detí mladších ako 12 rokov, pacientov s hmotnosťou menej ako 110 libier (približne 50 kg) alebo pacientov so zlyhaním obličiek.

V našej krajine sú na použitie schválené azidotymidín (retrovir), HIV (zalcitabín), videx (didanozín), lamivudín (epivir), stavudín (zerit) a combivir.

Ďalší nový liek zo skupiny nukleozidových analógov, abakavir, v súčasnosti prechádza klinickými skúškami.

Abakavir alebo Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovírusové lieky, analógy prírodného guanozínu, majú jedinečné intracelulárne fosforylačné dráhy, ktoré ich odlišujú od predchádzajúcich nukleozidových analógov. Užíva sa v dávke 300 mg x 2-krát denne. Má dobrú biologickú dostupnosť pri perorálnom užívaní, je schopný preniknúť do centrálneho nervového systému.

Štúdie ukázali, že abakavir pri samostatnom použití významne znížil hladiny vírusovej záťaže a pri použití v kombinácii s AZT a 3TC, ako aj s inhibítormi proteázy (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), sa hladiny vírusovej záťaže stali nedetekovateľnými. Klinické štúdie ukázali, že pacienti na liečbe ddl alebo d4T reagovali na pridanie abakaviru lepšie ako tí, ktorí dostávali AZT alebo AZT/3TC.

Abakavir je vo všeobecnosti dobre tolerovaný. Pri jeho užívaní sa niekedy vyskytli alergické reakcie (2 – 5 %), neutropénia, kožné vyrážky, nevoľnosť, bolesti hlavy alebo brucha, hnačka, ale včas zistené reakcie z precitlivenosti môžu viesť k závažným následkom alebo dokonca k smrti pacienta. Klinické štúdie neodhalili žiadnu skríženú interakciu abakaviru s inými antiretrovírusovými liekmi.

Pri monoterapii abakavirom počas 12 – 24 týždňov boli hlásené zriedkavé prípady rezistentných kmeňov HIV, avšak liečba AZT alebo 3TC môže spôsobiť skríženú rezistenciu na abakavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) je prvý antiretrovírusový liek nukleotidového analógu, ktorý už obsahuje monofosfátovú skupinu (adenozínmonofosfát), ktorá uľahčuje ďalšie štádiá fosforylácie, vďaka čomu je aktívnejší proti širokému spektru buniek, najmä proti pokojovým. Adefovir má dlhý polčas rozpadu v bunke, čo umožňuje užívanie antiretrovírusových liekov jedenkrát denne v dávke 1200 mg. Vylučuje sa obličkami. Interakcie adefoviru s inými antivírusovými látkami neboli doteraz dostatočne študované. Bolo zistené, že adefovir vykazuje aktivitu proti iným vírusovým agensom, ako je vírus hepatitídy B a cytomegalovírus (CMV), čo ho robí sľubným pre použitie u pacientov s HIV infekciou s vírusovou hepatitídou B a CMV infekciou.

Spoločnosť GlaxoSmithKline vyvinula a pripravila na klinické testovanie nové antiretrovírusové lieky: Trizivir, ktorý obsahuje 300 mg retroviru, 150 mg epiviru a 300 mg abakaviru a odporúča sa užívať 1 tabletu 2-krát denne.

Zavedenie ďalšieho z najsilnejších nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, abakaviru, do lieku Combivir pomôže prekonať rozvoj rezistencie na Retrovir a Epivir.

Skúsenosti s kombináciami dvoch nukleozidových analógov ukázali, že kombinovaná nukleozidová terapia (AZT/ddl, AZT/ddC alebo AZT/3TC) je vo všeobecnosti účinnejšia ako terapia mono-AZT alebo ddl, ale nukleozidové analógy majú nevýhody: reverzná transkriptáza HIV rýchlo mutuje a stáva sa necitlivou na lieky, čo môže následne spôsobiť vedľajšie účinky, preto je potrebné používať nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy s inhibítormi iných enzýmov HIV, najmä s inhibítormi C proteázy.