Inhibítory proteáz

Inhibítory proteáz sú štrukturálne heterogénnou triedou antivírusových látok, ktoré na rozdiel od inhibítorov reverznej transkriptázy pôsobia v konečnej fáze reprodukcie HIV.

Vírusová proteáza sa aktivuje v štádiu reprodukcie viriónu. Aspartátová proteáza funguje ako nožnice, strihá proteínové prúžky na zrelé vírusové častice, ktoré sa potom uvoľňujú z infikovanej bunky reprodukujúcej HIV. Inhibítory proteázy sa viažu na aktívne miesto enzýmu a zabraňujú tvorbe plnohodnotných vírusových častíc schopných infikovať iné bunky.

Táto trieda antiretrovírusových látok sa v súčasnosti považuje za najúčinnejšiu proti HIV infekcii. Liečba týmito liekmi vedie k pozitívnej dynamike náhradných markerov infekcie (zvýšenie počtu buniek CO4+ a zníženie koncentrácie vírusu v krvi, t. j. vírusovej záťaže), okrem toho ich použitie prináša pacientom klinické výhody - znižuje úmrtnosť a frekvenciu klinických stavov, ktoré určujú diagnózu AIDS. Inhibítory proteáz vykazujú antivírusovú aktivitu v lymfocytoch aj v monocytových bunkách. Ich výhodou je ich aktivita proti izolátom HIV rezistentným na zidovudín. Na dosiahnutie antivírusového účinku inhibítory proteáz, na rozdiel od nukleozidových analógov, nevyžadujú intracelulárny metabolizmus, takže si zachovávajú dlhodobý účinok v chronicky infikovaných bunkách.

V súčasnosti sa vo svetovej praxi používajú 4 inhibítory HIV proteázy: sachinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept) a ritonavir (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Sachinavir

Sachinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) bol prvým inhibítorom proteázy schváleným na použitie pri HIV infekcii a je z nich najúčinnejším, inhibuje tvorbu syncytia in vitro a zlepšuje funkciu dendritických buniek nesúcich antigén, čo naznačuje, že liek môže obnoviť imunitný stav.

Sachinavir sa metabolizuje enzýmovým systémom cytochrómu P450. Induktory enzýmov tohto systému, ako aj rifampicín, inhibujú aktivitu. Sachinavir vykazuje výraznú antivírusovú aktivitu v kombinácii s AZT, zalcitabínom (ddC), ako aj s lamivudínom a stavudínom. Je účinný a dobre tolerovaný pacientmi začínajúcimi liečbu aj tými, ktorí už dostávali nukleozidové analógy. Bolo preukázané, že kombinácia sachinaviru, zidovudínu a zalcitabínu má synergickú aktivitu in vitro, znižuje rozvoj rezistencie na každý z týchto liekov.

Štúdia účinnosti tohto inhibítora proteázy u 97 pacientov s trojitou terapiou: retrovir 200 mg x3-krát denne, zalcitabín 750 mg x3-krát denne, sachinavir 600 mg x3-krát denne preukázala najpriaznivejšiu dynamiku trojiterapie v porovnaní s mono- a biterapiou. Zároveň sa zaznamenal nárast počtu CD4 buniek, významný pokles vírusovej záťaže a absencia viditeľných príznakov toxicity. Treba vziať do úvahy, že na rozdiel od retroviru, inhibítory proteázy, ako aj väčšina ostatných inhibítorov reverznej transkriptázy, zle prenikajú hematoencefalickou bariérou, a preto je predpísanie retroviru povinné.

Sachinavir v gélovej forme (SYC), vyrábaný pod názvom Fortovase, má v porovnaní s pevnou formou lieku (HGC) vysokú biologickú dostupnosť. Používa sa v dávke 1200 mg x 3-krát denne alebo 1600 mg 2-krát denne v kombinácii s ritonavirom 400 mg 2-krát denne. Súčasné užívanie kombinácie sachinavir/ritonavir (400 mg/400 mg) umožňuje jednoduché dávkovanie - 2-krát denne, odporúčané pre liečbu prvej línie. Špeciálne štúdie ukázali, že pri užívaní Retroviru, Epiviru a Fortovase sa vírusová záťaž znižuje výrazne rýchlejšie ako pri užívaní Crixivanu.

V roku 1999 bol zavedený nový dávkovací režim pre liek Fortovase. Nový liečebný režim, v ktorom sa inhibítor proteázy Fortovase (sachinavir) podáva jedenkrát denne v kombinácii s minimálnymi dávkami ritonaviru (ďalší inhibítor proteázy), umožňuje udržiavať terapeutické koncentrácie sachinaviru počas celého 24-hodinového dávkovacieho intervalu. Fortovase sa podáva v dávke 1600 mg denne + ritonavir 100 mg denne.

Podľa AV Kravchenka a kol., 2002, kombinovaná terapia s antiretrovírusovými liekmi Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx u HIV-infikovaných pacientov počas 24 týždňov bola účinná: dosiahol sa pokles hladín HIV RNA o 2,01 log/l a u 63 % pacientov bola pod úrovňou detekcie testovacieho systému (400 kópií na ml), medián počtu CD4 lymfocytov sa zvýšil o 220 buniek na 1 mm% a imunoregulačný koeficient (pomer CD4/8) sa významne zvýšil. Autori preukázali, že použitie zosilneného inhibítora HIV proteázy (kombinácia Fortovaza/Norvir) v minimálnych denných dávkach v terapeutickom režime počas 6 mesiacov prakticky nemá vplyv na ukazovatele metabolizmu lipidov. Užívanie lieku Fortovase spolu s jednou kapsulou lieku Norvir denne umožňuje znížiť dennú dávku lieku Fortovase na 8 kapsúl (namiesto 18), znížiť frekvenciu užívania inhibítora HIV proteázy na 1-krát denne (namiesto 3) a znížiť mesačné náklady na inhibítor proteázy takmer zdvojnásobiť. Schému zahŕňajúcu Fortovase/Norvir, Nikavir a Videx možno odporučiť ako terapiu 1. úrovne na liečbu pacientov infikovaných HIV.

Nelfinavir

Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) je antiretrovírusový liek odporúčaný na liečbu HIV infekcie u dospelých aj detí. Je účinný proti HIV-1 aj HIV-2.

Tieto antiretrovírusové lieky sú dostupné v nasledujúcich dávkových formách: tablety 250 mg, filmom obalené tablety 250 mg, perorálny prášok 50 mg/1 g.

Odporúčané dávky pre dospelých sú 750 mg x 3-krát denne alebo 1250 mg 2-krát denne, pre deti - 20-30 mg/kg telesnej hmotnosti x 3-krát denne. Biologická dostupnosť nelfinaviru pri perorálnom užívaní je až 80 %.

Vysoký terapeutický účinok sa dosiahol kombináciou nelfinaviru so zidovudínom, lamivudínom a stavudínom; skúma sa kombinované použitie s inými nukleozidovými inhibítormi RT, najmä s abakavirom, inhibítormi proteázy - sachinavirom, indinavirom, ritonavirom, amprenamirom a NNIO'G - delavirdínom, nevirapínom, lorividom, efavirenzom.

Kontrolované klinické štúdie s nelfinavirom (Viraceptom) v kombinácii s inými antivírusovými látkami trvajúce najmenej 1 rok preukázali trvalé zníženie plazmatických hladín HIV-1 RNA a zvýšenie počtu CD4 buniek u predtým neliečených aj predtým liečených pacientov infikovaných HIV-1.

Nelfinavir inhibuje systém cytochrómu P450, preto sa neodporúča užívať iné bežné lieky, ktoré na metabolizmus využívajú systém cytochrómu, vrátane terfenadínu, cipradínu, triazolamu, rifampicínu atď. Karbamazepín, fenobarbital, fenitión môžu znižovať koncentráciu nelfinaviru v plazme, naopak indinavir, sachinavir, rigonavir ju môžu zvyšovať. Pri súbežnom užívaní s didanozínom sa má nelfinavir užívať dve hodiny pred alebo jednu hodinu po didanozíne.

Ak sa nelfinavir používa samostatne, vírusová rezistencia sa vyvíja pomerne rýchlo; avšak pri kombinácii s nukleozidovými analógmi sa rezistencia môže oneskoriť. Napríklad z 55 pacientov, ktorí dostávali nelfinavir samostatne alebo v kombinácii s AZT a ZTS, sa rezistencia vyvinula u 56 % pacientov užívajúcich nelfinavir samostatne a u 6 % pacientov užívajúcich kombinovanú liečbu. Rezistencia na nelfinavir nemusí spôsobiť skríženú rezistenciu s inými inhibítormi proteáz.

Väčšina vedľajších účinkov pozorovaných v klinických štúdiách bola mierna. Najčastejším vedľajším účinkom nelfinaviru v odporúčaných dávkach bola hnačka. Medzi ďalšie možné vedľajšie účinky patrí vyrážka, plynatosť, nevoľnosť, znížený počet neutrofilov, zvýšená kreatinínkináza a ALT/AST.

Nelfinavir sa metabolizuje a vylučuje primárne pečeňou. Preto je pri predpisovaní lieku pacientom s poruchou funkcie pečene potrebná opatrnosť.

Výhody použitia Viraceptu (Nelfinavir) v režimoch HAART prvej línie:

• mutácia v kodóne D30N
• hlavný v liečbe nelfinavirom,
• D30N vedie k zníženej životaschopnosti vírusu a nespôsobuje skríženú rezistenciu s inými PI.
• U pacientov predtým liečených nelfinavirom je použitie iných PI v režimoch druhej línie účinné.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) preukázal najlepšiu účinnosť pri použití v dávke 600 mg dvakrát denne. Tieto antiretrovírusové lieky sa môžu používať v monoterapii alebo v kombinácii s nukleozidovými analógmi. Štúdie Dannera a kol., 1995, preukázali zníženie vírusovej záťaže závislé od dávky a zvýšenie počtu buniek CD4+ pri liečbe ritonavirom počas 16 – 32 týždňov. Cameron a kol., 1996, prezentovali výsledky rozsiahlych klinických štúdií preukazujúcich spomalenie progresie ochorenia a zníženie úmrtnosti u pacientov s AIDS, ktorým bol okrem štandardnej liečby nukleozidovými analógmi podávaný ritonavir. Predbežné údaje ukázali, že ritonavir sa môže použiť na počiatočnú liečbu súbežne s Norvirom a zalcitabínom (ddC) alebo lamivudínom. Mellors a kol., Molla a kol. preukázali vysokú účinnosť kombinovaného použitia ritonaviru a sachinaviru s významným znížením vírusovej záťaže a zvýšením počtu buniek CD4.

Ritonavir inhibuje enzýmy cytochrómu P450 a mení plazmatické koncentrácie mnohých liekov, preto sa niektoré lieky musia vylúčiť a dávky iných sa musia upraviť, ak sa užívajú súbežne s ritonavirom.

Podávanie ritonaviru môže byť spojené s nežiaducimi účinkami, ako sú alergické reakcie, nevoľnosť, vracanie, hnačka, anorexia, parestézia, asténia, zmeny pečeňových testov a cukrovka, ktoré sú spoločné pre všetky schválené inhibítory proteáz.

Rezistencia na ritonavir často vedie k rezistencii na indinavir a menej často na nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (crixivan; Merck) má oproti sachinaviru a iritonaviru výhodu: vďaka nízkej väzbe na bielkoviny dosahuje vyššie koncentrácie v plazme, tkanivách a preniká do centrálneho nervového systému. Odporúčaná dávka je 2400 mg/deň (800 mg x 3-krát), indinavir sa užíva nalačno 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle, perorálna biologická dostupnosť je 65 %. Možnosť použitia lieku u detí sa skúma.

Indinavir významne znižuje vírusovú záťaž a zvyšuje počet buniek CD4+, ak sa používa samostatne alebo v kombinácii s nukleozidovými analógmi. Mnohé štúdie však potvrdzujú najväčší účinok crixivanu v kombinovanej terapii.

Rezistencia na indinavir sa vyvíja pomerne rýchlo, ale v menšej miere u pacientov, ktorí začali užívať indinavir v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami a predtým nedostávali anti-HIV liečbu. Kmene HIV-1 rezistentné na indinavir sú schopné prejavovať výraznú rezistenciu na iné inhibítory proteázy - ritonavir, nelfinavir a v menšej miere na sachinavir.

Indinavir inhibuje cytochróm P450, preto je potrebné vyhnúť sa jeho kombinovanému užívaniu s inými liekmi, ktoré na metabolizmus využívajú systém cytochrómu P450. Didanozín znižuje absorpciu indinaviru, preto sa odporúča užívať tieto dva lieky samostatne v intervale 1 hodiny. Ketokonazol inhibuje metabolizmus indinaviru, a preto sa má dávka indinaviru znížiť na 600 mg x 3-krát denne. Indinavir zase inhibuje metabolizmus rifabutínu, čo si vyžaduje 50 % zníženie dávky rifabutínu.

Pri užívaní indinaviru sa môžu vyskytnúť nežiaduce komplikácie, ako je cukrovka, hemolytická anémia, ako aj nefrolitiáza a dyzúria, ktoré sú spojené so schopnosťou indinaviru tvoriť kryštály v moči.

Nové potenciálne inhibítory proteáz HIV-1 a HIV-2

Amprenavir (141W94) - antiretrovírusové liečivo, najnovšie potenciálne inhibítory proteázy HIV-1 a HIV-2, vyvinuté spoločnosťou GlaxoSmithKline, schválené na použitie v RP. Má dobrú perorálnu biologickú dostupnosť (> 70 %), vyznačuje sa dlhým polčasom rozpadu (približne 7 hodín), predpisuje sa v dávke 1200 mg 2-krát denne bez ohľadu na príjem potravy. Metabolizuje sa, podobne ako iné inhibítory proteázy, systémom cytochrómu P450. Má dobrý terapeutický účinok v trojitej terapii s AZT a ZTS. Boli študované kombinácie s inými inhibítormi proteázy (fortovase, indinavir, nelfinavir) - vo všetkých prípadoch bol zaznamenaný významný pokles vírusovej záťaže (AIDS Clinical Care). Režim amprenaviru a ritonaviru: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg dvakrát denne u pacientov s neúspešnou 3-liekovou kombináciou. Amprenavir a ritonavir sa podávali s dvoma alebo tromi ďalšími antivírusovými liekmi. Zníženie dávok amprenaviru a ritonaviru v dôsledku ich kombinácie znížilo toxický účinok každého lieku a bolo účinné podľa klinických a laboratórnych údajov (vírusová záťaž sa po 2,5 mesiaci znížila dvojnásobne v porovnaní s východiskovým stavom zo 4,86 x 1010 log10 na 2,95 x 1010 log10, počet CD4 sa zvýšil zo 187 na 365 x 106 log/l). Medzi mierne vedľajšie účinky patrila hnačka, zvýšené hladiny cholesterolu a triglyceridov.

Spoločnosť Boehringer Ingelheim predstavuje nový inhibítor proteázy tapranavir. Tipranavir je v súčasnosti vo fáze II vývoja. Je to prvý antiretrovírusový liek z novej triedy nepeptidových inhibítorov proteázy. Klinické štúdie ukazujú, že hlavnými vedľajšími účinkami lieku sú gastrointestinálne prejavy, najmä hnačka, ktorá sa zvyčajne úspešne lieči.

Boli navrhnuté nové antiretrovírusové lieky - lopinavir, ktorý je inhibítorom proteázy a významne znižuje hladinu vírusovej záťaže. Lopinavir v kombinácii s ďalším inhibítorom proteázy - ritonavirom sa nazýva Kaletra. Kaletra je prvý kombinovaný liek z triedy inhibítorov HIV proteázy, ktorý vyrába spoločnosť Abbott Laboratories. Kombinácia 133,3 mg lopinaviru a 33,3 mg ritonaviru v jednej kapsule Kaletry (80 mg lopinaviru a 20 mg ritonaviru v 1 ml perorálneho roztoku) umožňuje dosiahnuť vysoké, dlhotrvajúce koncentrácie lopinaviru v krvnej plazme, ktoré poskytujú silný antivírusový účinok lieku pri užívaní v dávke 400/100 mg 2-krát denne.

Keď sa Kaletra podávala v kombinácii s 2 nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (d4T a 3TC) pacientom, ktorí ešte neboli liečení antiretrovírusovou liečbou, po 144 týždňoch liečby sa u 98 % pacientov pozorovalo zníženie hladín HIV RNA na menej ako 400 kópií na ml plazmy (RT analýza). Okrem toho bol nárast počtu CD4 buniek u pacientov s pôvodne nízkym počtom CD4 lymfocytov (menej ako 50 buniek na mm1) významný v skupine s Kaletrou – 265 buniek (skupina s nelfinavirom – 198 buniek).

U pacientov predtým liečených aspoň jedným inhibítorom HIV proteázy (štúdia 765) sa po 144 týždňoch liečby Kaletrou v kombinácii s nevirapínom a 1 NRTI u 86 % a 73 % prípadov preukázalo zníženie HIV RNA na menej ako 400 a 40 kópií na 1 ml plazmy (RT analýza).

Interakcia s inými liekmi:

• U pacientov, u ktorých je klinicky predvídateľný pokles citlivosti vírusu na lopinavir (na základe výsledkov liečby alebo laboratórnych údajov), sa dávka Kaletry zvyšuje na 533 mg/133 mg (4 kapsuly alebo 6,5 ml) 2-krát denne počas jedla, ak sa užíva s nevirapínom alebo efavirenzom.
• Dávkovanie iných PI sa má znížiť, ak sa užívajú s Kaletrou. Na základe obmedzeného počtu pozorovaní je dávka amprenaviru 750 mg dvakrát denne, indinaviru 600 mg dvakrát denne a sachinaviru 800 mg dvakrát denne, ak sa užívajú s Kaletrou. Optimálne dávky iných PI v kombinácii s Kaletrou neboli stanovené s ohľadom na ich bezpečnosť a účinnosť.
• Odporúča sa znížiť dennú dávku rifabutínu (300 mg denne) na 75 % (maximálna dávka 150 mg každý druhý deň alebo 150 mg 3-krát týždenne). Pri predpisovaní takejto kombinácie je potrebné starostlivé sledovanie vzniku nežiaducich účinkov. Môže byť potrebné ďalšie zníženie dávky rifabutínu.
• Pri súbežnom podávaní Kaletry s inhibítormi HMG-CoA reduktázy: pravastatínom, fluvastatínom alebo minimálnymi dávkami atorvastatínu a cerivastatínu je potrebné starostlivé sledovanie.

V štúdii 863 sa u 9 % pacientov liečených Kaletrou vyskytlo zvýšenie cholesterolu (> 300 mg/dl) a triglyceridov (> 750 mg/dl).

U pacientov s HIV infekciou a hepatitídou B alebo C sa má Kaletra predpisovať s opatrnosťou, pretože existujú dôkazy o tom, že po 60 týždňoch liečby sa hladiny ALT zvýšili v 12 % prípadov (u pacientov bez vírusovej hepatitídy - v 3 % prípadov), čo bolo úplne porovnateľné s frekvenciou zvýšenia ALT u pacientov s HIV infekciou a chronickou hepatitídou B a C, ktorí dostávali nelfinavir, najbezpečnejšie antiretrovírusové lieky z triedy inhibítorov HIV proteázy - 17 %.

U pacientov užívajúcich Kaletru sa pozorovala pankreatitída. V niektorých prípadoch sa zvýšili hladiny triglyceridov. Hoci kauzálna súvislosť medzi Kaletrou a pankreatitídou nebola preukázaná, zvýšené hladiny triglyceridov v krvi môžu naznačovať zvýšené riziko pankreatitídy. Ak sa pacient sťažuje na nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha alebo ak sa v sére zistia zvýšené hladiny amylázy alebo lipázy, liečba Kaletrou a/alebo inými antiretrovírusovými liekmi sa má ukončiť. U pacientov užívajúcich PI sa hlásila hyperglykémia, diabetes mellitus a zvýšené krvácanie (u pacientov s hemofíliou).

Kaletra sa má používať s opatrnosťou u pacientov s ochorením pečene vrátane vírusovej hepatitídy B, C a so zvýšenými hladinami aminotransferáz.

Formuláre na uvoľnenie:

• Mäkké želatínové kapsuly: Odporúčaná dávka pre dospelých je 3 kapsuly 2-krát denne s jedlom, každá kapsula Kaletry obsahuje 133,3 mg lopinaviru a 33,3 mg ritopaviru.
• Perorálny roztok: Odporúčaná dávka roztoku Kaletry na perorálne podanie pre dospelých pacientov je 5 ml 2-krát denne počas jedla, odporúčaná dávka pre deti od 6 mesiacov do 12 rokov sa určuje podľa plochy povrchu tela dieťaťa.
• Každých 5 ml obsahuje 400 mg lopinaviru a 100 mg ritonaviru. Užívanie Kaletry je jednoduché: neexistujú žiadne diétne obmedzenia ani požiadavky na množstvo prijatých tekutín.

V pediatrickej praxi sa odporúča, aby sa deťom predpisovala Kaletra (lopinavir a ritonavir) súčasne s nevirapínom.

Štúdia, o ktorej na konferencii v Glasgowe informoval Julio Montaner, aktivuje režim, ktorý zahŕňa dva inhibítory proteázy: indinavir 1200 mg a ritonavir 100 mg alebo indinavir 800 mg + ritonavir 200 mg; alebo sachinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg jedenkrát denne alebo capetru.

Farmakokinetický profil umožnil vývoj prvého IP na podávanie atazanaviru jedenkrát denne (2 kapsuly po 200 mg). Za týchto podmienok podávania zostáva koncentrácia atazanaviru (zrivada) dlhodobo v rozmedzí hodnôt presahujúcich 1C90. Atazanavir má priaznivý profil vedľajších účinkov, zriedkavo spôsobuje tvorbu rezistentných foriem, je bezpečný a účinný dlhšie ako 48 týždňov, nespôsobuje zvýšenie hladín lipidov a triglyceridov (M. Fleip, Siedme európske sympózium o liečbe HIV „Do konca života“, Budapešť, 1. – 3. februára 2002).

Atazanavir teda:

• silný, bezpečný a dobre tolerovaný,
• z hľadiska antivírusovej aktivity sa blíži nelfinaviru,
• možno kombinovať so všetkými základnými režimami NRTI,
• najmenší počet užitých tabliet v porovnaní s inými IP,
• Na rozdiel od iných IP nespôsobuje zvýšenie hladiny lipidov,
• profil odporu nie je identický s profilom iných IP.

Medzi nových kandidátov, ktorí by mohli nahradiť inhibítory proteáz, patria ABT 378 a tipranavir.

Tipranavir je nová trieda nepeptidových inhibítorov proteázy HIV-1. Tieto inhibítory proteázy preukázali vynikajúcu aktivitu proti rôznym laboratórnym kmeňom HIV-1 a izolátom od pacientov, vrátane tých, ktoré sú rezistentné na nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy HIV zidovudín a delavirdín. Predchádzajúce experimenty ukázali, že kombinácia tipranaviru s ritonavirom navyše vykazuje mierny synergický antivírusový účinok proti izolátom HIV citlivým na ritonavir a silnú synergiu proti izolátom rezistentným na ritonavir.

Tipranavir si zachoval konzistentnú antivírusovú aktivitu proti klinickým izolátom HIV rezistentným na inhibítory proteázy a môže byť užitočný v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami v režimoch pre pacientov, u ktorých zlyhala liečba obsahujúca inhibítory proteázy.

Ďalším silným nukleozidom je adefovir, na ktorý je citlivých mnoho kmeňov rezistentných na nukleozid.

Úloha imunostimulantov, ako je interleukín 2, v prestavbe imunitného systému si vyžaduje ďalšie štúdium.

Uskutočnené štúdie preukázali vysokú účinnosť nového nenukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy (NNRTI) – TMS 125. Tieto antiretrovírusové lieky sú deriváty diazylpyrimidínu. Jeho veľkou výhodou je schopnosť ovplyvniť kmene HIV s kľúčovými mutáciami na NNRTI – K103NL1001. TMS 125 má výrazné potlačenie HIV, pričom významne potláča replikáciu vírusu s minimálnymi vedľajšími účinkami. 7-dňová monoterapia bola podaná predtým neliečeným pacientom. Vedľajšie účinky TMS 125:

• Dyspepsia - (8,3 %)
• Bolesť hlavy - (8,3 %)
• Vyrážka - (8,3 %)
• Zvýšená ALT (125 – 250 jednotiek) – (8,3 %)
• Bilirubinémia (22 – 31 µmol/l) – (8,3 %)

Inhibítory fúzie budú potenciálne aktívne. Antiretrovírusové lieky T-20 (enfuvirtid) sú v klinických skúškach. Potenciálne výhody inhibítorov fúzie: účinnosť, bezpečnosť, absencia skríženej rezistencie. Potenciálne nevýhody: parenterálne podávanie, tvorba protilátok, vysoké náklady. T-20 sa fúzuje s gp 41 - povrchovým markerom HIV - a tým znemožňuje HIV väzbu na bunky s receptorom CD4. Je dôležité poznamenať, že T-20 (enfuvirtid) má synergický účinok s nukleozidovými a nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, ako aj s proteázou.