Autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm

Autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm (ALPS) je ochorenie založené na vrodených chybách apoptózy sprostredkovanej Fas. Bolo opísané v roku 1995, ale od 60. Rokov 20. Storočia bola choroba s podobným fenotypom známa ako CanaLe-Smithov syndróm.

Ochorenie je charakterizované chronickou nemalígnou lymfoproliferáciou a hypergamaglobulinulémiou, ktorá sa môže kombinovať s rôznymi autoimunitnými poruchami.

[1], [2],

Patogenézy

Apoptóza alebo fyziologická smrť bunky je jedným z integrálnych mechanizmov udržania homeostázy tela. Apoptóza sa rozvíja v dôsledku aktivácie rôznych signalizačných mechanizmov. Osobitnú úlohu v regulácii hematopoetického systému a imunitného systému hrá apoptosu sprostredkovanú aktiváciu Fas-receptora (CD95) na ich interakciu s príslušným ligandom (Fas ligand, FasL). Fas je reprezentovaný na rôznych krvotvorných bunkách, vysoká expresia Fas receptora je charakteristická pre aktivované lymfocyty. Fasl je exprimovaný hlavne CD8 + T-lymfocytmi.

Aktivácia Fas receptor zahŕňa rad po sebe idúcich intracelulárnych procesov, ktorého výsledkom je narušenie bunkového jadra DNA denaturácia, zmeny v bunkovej membráne, čo vedie k jeho rozpadu na niekoľko fragmentov, bez uvedenia do extracelulárneho média lyzozomálnych enzýmov a bez indukcie zápalu. Prenos apoptotického signálu do jadra zahŕňa rad enzýmov nazývaných kaspázy, vrátane kaspázy 8 a kaspázy 10.

Fas-sprostredkované apoptosy hrá dôležitú úlohu pri eliminácii buniek somatických mutácií autoreamtivnyh lymfocytov a lymfocytov, plniť svoju úlohu pri normálnej imunitnej odpovede. Porušenie apoptotických T lymfocytov vedie k expanzii aktivovaných T-buniek, ako aj takzvané dvojité negatívne T-lymfocyty, ktoré exprimujú receptory T buniek, a / b pripojenie (TCRa / B), ale nemajú CD4, alebo molekúl CD8. Defekt naprogramované smrti B buniek v spojení so zvýšenými hladinami interleukínu-10 (IL-10) vedú k hypergammaglobulinemia a zvýšenej prežitie autoreaktívnych B lymfocytov. Klinické dôsledky sú nadmerné hromadenie lymfocytov v krvi a lymfatických orgánov, čím sa zvyšuje riziko autoimunitnej reakcie a rast nádorov.

Doteraz bolo identifikovaných niekoľko molekulových defektov, čo vedie k poruche apoptózy a rozvoju ALLS. Ide o mutácie v génoch Fas, FasL, Caspase 8 a Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Príznaky autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm

ALPS líšia veľkú variabilitu rad klinických prejavov a závažnosti a veku klinické manifestácie sa môže líšiť aj v závislosti od závažnosti symptómov. Existujú prípady debutu autoimunitných prejavov v dospelosti, keď bol diagnostikovaný ALPS. Prejavy lymfoproliferatívne syndróm pri narodení vo forme zvýšených lymfatických uzlín zo všetkých skupín (periférne, vnútrohrudný, vnútri), zväčšené veľkosti sleziny, a často aj pečeň. Veľkosť lymfatických orgánov sa môže meniť v priebehu života, niekedy je ich rast zaznamenaný u interkurentných infekcií. Lymfatické uzliny majú zvyčajnú konzistenciu, niekedy hustú; bezbolestné. Existujú prípady, ostro výrazné manifestáciu hyperplastickú syndróm napodobňovanie lymfómu, s nárastom v periférnych lymfatických uzlín, čo vedie k deformácii krku, lymfatických uzlín hyperplázia vnútrohrudný až do vývoja kompresnej syndrómu a respiračné zlyhanie. Sú opísané lymfoidné infiltráty v pľúcach. V mnohých prípadoch však prejavy hyperplastického syndrómu nie sú tak dramatické a zostávajú bez povšimnutia lekárov a rodičov. Stupeň závažnosti splenomegálie je tiež veľmi variabilný.

Závažnosť priebehu ochorenia je určená najmä autoimunitnými prejavmi, ktoré sa môžu vyvinúť v akomkoľvek veku. Najčastejšie sa vyskytujú rôzne imunitné hemopatii - neutropénia, trombocytopénia, hemolytická anémia, ktoré sa môžu kombinovať vo forme dvojstupňovej a trojstupňovej cytopénie. Môže sa vyskytnúť jedna epizóda imunitnej cytopénie, ale často sú chronické alebo opakujúce sa.

V iných môže byť viac vzácnych autoimunitné prejavy vidieť autoimunitná hepatitída, artritída, zápal slinných žliaz, zápalové ochorenie čriev, erythema nodosum, panikulitída, uveitída, Guiltain-Barrého syndrómu. Okrem toho môžu existovať  rôzne kožné  vyrážky, najmä urtikária, subfebrila alebo horúčka bez toho, aby boli spojené s infekčným procesom.

U pacientov s autoimunitným lymfoproliferatívnym syndrómom sa výskyt malígnych nádorov zvýšil v porovnaní s populáciou. Sú opísané prípady hemoblastózy, lymfómov a pevných nádorov (karcinóm pečene, žalúdka).

[8]

Formuláre

V roku 1999 bola navrhnutá pracovná klasifikácia autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu založeného na type defektu apoptózy:

• ALP50 je úplný nedostatok CD95, ktorý je výsledkom homozygotnej mutácie nuLl v géne Fas / CD95;
• ALPS I - porucha prenosu signálu cez Fas-receptor.
  • ALPS la je dôsledkom defektu Fas-receptora (heterozygotná mutácia v géne Fas);
  • ALPS lb je dôsledkom defektu ligandu Fas (FasL), ktorý je spojený s mutáciou v zodpovedajúcom géne - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic je dôsledkom novoidentifikovanej homozygotnej mutácie v géne FA5LG / CD178;
• ALPS II - defekt intracelulárnej signalizácie (mutácia v géne kaspáze 10 - ALPS IIa, v kaspázovom géne 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - chyba molekuly nie je stanovená.

Typ dedičnosti

ALPS typu 0  - kompletné deficit CD95 - popísaný iba u niekoľkých pacientov ako heterozygotnou rodinní príslušníci nemajú ALPS fenotyp bola vyslovená hypotéza, autozomálne recesívny typ dedičnosti. Avšak nepublikované údaje o sledovaní rodiny, v ktorých bol identifikovaný pacient s ALPS 0, s týmto tvrdením úplne nesúhlasia. Vedci zistili, že mnohé, ak nie všetky, mutácie sú dominantné a že ak sú homozygotné, vedie k výraznejšiemu fenotypu choroby.

Pri  type ALPS je  typ dedičstva autozomálny dominantný, s neúplnou penetráciou a variabilnou expresivitou. Najmä s ALPS1a sú opísané prípady homozygotnosti alebo kombinovanej heterozygotnosti, v ktorých sú v obidvoch alelách stanovené rôzne mutácie génu Fas. Tieto prípady boli charakterizované s ťažkým prenatálnom alebo neonatálnu prejav (hydrops plodu, hepatosplenomegália, anémia, trombocytopénia). Ďalej sa zistila korelácia medzi závažnosťou klinickej symptomatológie a typom mutácie v géne Fas; pre mutáciu v intracelulárnej doméne je charakteristický závažnejší priebeh. Celkovo je vo svete popísaných viac ako 70 pacientov s ALPS la. FasL mutácia bola prvýkrát opísaná u pacienta s klinickými prejavmi systémového lupus erythematosus a chronickej lymfoproliferácie. To bolo kvalifikované ako ALPS lb, hoci fenotyp úplne nespĺňa kritériá klasická autoimunitné lymfoproliferatívne syndróm (double-negatívne T-buniek a chýbajúce splenomegália). Prvá homozygotná mutácia A247E v géne FasL (extracelulárna doména) bola nedávno popísaná v roku 2006 Del-Rey M et al. U pacienta s neletálnym ALPS, čo naznačuje dôležitú úlohu terminálnej domény FasL C0OH v interakcii Fas / FasL. Autori navrhujú podskupinu ALPS Ic na súčasnú klasifikáciu autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu.

Typ ALPS II  sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom a mnoho pacientov s týmto typom ochorenia bol pozorovaný typický klinický a imunologický ALPS vrátane abnormálne Fas-sprostredkované apoptosy v prevedení, ktoré zahŕňa kaspázy 8 (zapletený v skorých štádiách medzibunkovej signálna transdukcia na úrovni interakcie TCR a BCR), a kaspázy 10 (ktoré sa podieľajú na apoptotické kaskády pri všetkých známych receptorov, ktoré indukujú apoptózu lymfocytov).

Viac ako 30 pacientov boli zistené klinické ALPS strednej intenzity, ktorý zahŕňal hypergammaglobulinemia a zvýšenú hladinu dvojaký negatívne T-buniek v krvi, aktivované lymfocyty pacientov s typu III Álp (takže pomenované tento syndróm) vykazovali normálny aktivácia bol upevňovacie sprostredkovanej dráhe in vitro a neboli nájdené žiadne molekulárne defekty. Pravdepodobne je príčinou ochorenia sú iné poruchy apoptotických dráh sprostredkovaných, napríklad, Trail-R, DR3, alebo DR6. Je zaujímavé, zdá R. Qementi vo N252S mutácie v géne pre detekciu perforinu (PRF1) u pacienta s ALPS typu III, ktorý zaznamenal výrazný pokles v NK aktivity. Autor uvádza, že významný rozdiel medzi frekvenciou detekcie N252S u pacientov s ALPS (2 25) a frekvencia jeho detekcia v kontrolnej skupine (1, 330), naznačuje, jeho spojenie s vývojom Álp v talianskej populácie. Na druhej strane, F. Rieux-Lauč poznamenáva, že táto voľba PRF1 mutácie detekovaná u 18% z nich zdravé a v 10% pacientov s ALPS (nepublikované dáta). A navyše, spolu s N252S polymorfizmus, zistili, že Fas mutácie génu u pacienta s Álp a zdravie jeho otca, ktorý, v súlade s F.Rieux-Lauč, hovorí o nepatogenního heterozygotná N252S mutácie v géne pre perforinu popísaných niekoľko vopred stanovená R. Qementi u pacientov s ALPS (mutácia Fas) a B-lymfóm s veľkými bunkami. Preto je otázka príčin vzniku typu ALPS III ešte stále otvorená.

[9], [10]

Diagnostika autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm

Jedným zo znakov lymfoproliferatívneho syndrómu môže byť absolútna lymfocytóza v periférnej krvi a kostnej dreni. Obsah lymfocytov sa zvyšuje v dôsledku B a T lymfocytov, v niektorých prípadoch len na úkor jednej z subpopulácií,

Charakteristickým znakom je zvýšenie obsahu periférnej krvi dvojitých negatívnych lymfocytov s fenotypom CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Tieto isté bunky sa nachádzajú v kostnej dreni, lymfatických uzlinách, lymfocytárnych infiltrátoch v orgánoch.

Znížená expresia CD95 (Fas receptor) na lymfocytoch nie je diagnostický autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu, pretože jeho hladina môže zostať v normálnom rozmedzí v určitom vád Fas mutácie v intracelulárnej domény, a tiež na ALPS II a typu III.

Typickým znakom autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu je hyperimunoglobulinémia v dôsledku zvýšenia hladiny všetkých aj jednotlivých tried imunoglobulínov. Miera zvýšenia môže byť odlišná.

Existujú izolované prípady autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu s hypoimunoglobulinémiou, ktorá nebola objasnená. Imunodeficiencia je typickejšia u pacientov s ALPS IIb, hoci je tiež opísaná s typom ALPS 1a.

U pacientov sa môžu detegovať rôzne autoprotilátky: protilátky proti krvným bunkám, ANP, protilátky proti natívnej DNA, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, protilátky proti koagulácii s faktorom VIII.

Hlásili zvýšené hladiny triglyceridov v sére u pacientov s autoimunitným lymfoproliferatívnym syndrómom; Sekundárna povaha hypertriglyceridémie sa očakáva v dôsledku zvýšenej produkcie cytokínov ovplyvňujúcich metabolizmus lipidov, najmä faktora nekrózy nádorov (TNF). Významné zvýšenie hladín TNF sa zistilo u väčšiny pacientov s autoimunitným lymfoproliferatívnym syndrómom. U niektorých pacientov hladina hypertriglyceridémie koreluje s priebehom ochorenia a zvyšuje sa exacerbáciou.

Potreba diferenciálnej diagnostiky s malígnymi lymfómmi spôsobuje indikáciu pre otvorenú biopsiu lymfatických uzlín. Morfologické a imunohistochemické vyšetrenie lymfatických uzlín ukazuje hyperplázie paracortical oblasti a, v niektorých prípadoch, folikuly, infiltrácia T a B lymfocytov, immunoblast, plazmatické bunky. V niektorých prípadoch sa nájdu histiocyty. Štruktúra lymfatických uzlín je zvyčajne uložený v jednotlivých prípadoch môže byť výraznejší v dôsledku vymastenej zmiešanej bunkovej infiltrácie.

U pacientov, ktorí podstúpili splenektómiu na chronickú imunitnú hemopatiu, bola detegovaná zmiešaná lymfatická infiltrácia vrátane buniek dvojitého negatívneho počtu pacientov.

Špecifický spôsob diagnostikovanie autoimunitného syndrómu lymfoproliferatívne je štúdium apoptózy periférnych mononukleárnych (PMN) v pacienta in vitro po indukcii s monoklonálnymi protilátkami proti Fas-receptoru. Pri ALPS nie je zvýšený počet apoptotických buniek, keď je PMN inkubovaná s anti-FasR protilátkami.

Molekulárna diagnostické techniky zamerané na identifikáciu mutácie v génoch Fas, kaspázy 8 a kaspázy 10. V prípade normálnych výsledkov apoptózu PMN a prítomnosť fenotypové vzoru je znázornené ALPS štúdie génovej FasL

[11], [12]

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu sa uskutočňuje s nasledujúcimi ochoreniami:

• Infekčné choroby (vírusové infekcie, tuberkulóza, leishmanióza atď.)
• Malígne lymfómy.
• Hemofagocytárna lymfohistiocytóza.
• Choroby akumulácie (Gaucherova choroba).
• Sarkoidóza.
• Lymfadenopatia so systémovým dobytím spojivového tkaniva.
• Iné stavy imunodeficiencie (všeobecná variabilná imunitná nedostatočnosť, syndróm Wiskott-Aldrichovho syndrómu).

Liečba autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm

Pri izolovanom lymfoproliferatívnom syndróme sa liečba zvyčajne nevyžaduje, s výnimkou prípadov závažnej hyperplázie s kompresívnym syndrómom mediastínu, vývoj lymfoidných infiltrátov v orgánoch. Súčasne sa používa imunosupresívna liečba (glukokortikoidy, cyklosporín A, cyklofosfamid),

Liečba autoimunitných komplikácií strávi na všeobecné princípy nákazám terapia - keď sú podávané krvné poruchy (metyl) prednizolón v dávke 12 mg / kg, alebo v režime pulzný terapie s následným prechodom na udržiavacích dávok; v prípade, že je nedostatočný alebo nestabilný efekt aplikovaný kortikosteroidov v kombinácii s inými imunosupresívami, ako je mykofenolátmofetil, cyklosporín A, azatioprin, monoklonálne protilátky anti-CD20 (rituximab). Liečba vysokými dávkami intravenózneho imunoglobulínu (IVIG) spravidla poskytuje neuspokojivý alebo nestabilný účinok. V súvislosti s náchylnosťou na chronický alebo opakujúci sa priebeh je potrebná dlhodobá terapia s udržiavacou dávkou, ktorá sa vyberá individuálne. Pri nedostatočnom účinku farmakoterapie, potrebe vysokých dávok liekov, splenektómie sa môže ukázať ako účinná.

V prípade závažného priebehu alebo predvídateľnej progresie ochorenia je indikovaná transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, ale skúsenosti s transplantáciou autoimunitného lymfoproliferatívneho syndrómu sú celosvetovo obmedzené.

Predpoveď

Prognóza závisí od závažnosti priebehu ochorenia, ktorá je najčastejšie určovaná závažnosťou autoimunitných prejavov. Pri závažných, rezistentných na liečbu hemopatií je pravdepodobný nepriaznivý výsledok.

S vekom sa lymfoproliferatívny syndróm môže znížiť, čo však nevylučuje riziko prejavenia závažných autoimunitných komplikácií. V každom prípade primeraná prognóza pomáha rozvinúť optimálny terapeutický prístup pre každého pacienta.

[13],