Syndróm imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie, enteropatia (IPEX)

Dysfunkcie imunitného systému syndróm X-viazaná, malabsorpcia a poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, polyendokrinopatie a enteropatie, X-viazaná - IPEX) je vzácna ťažké ochorenia. Po prvýkrát to bolo opísané pred viac ako dvadsiatimi rokmi vo veľkej rodine, kde sa odhalilo sexuálne dedičstvo.

Patogenéza X-viazaného syndrómu imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie a enteropatie

Bolo ukázané, že IPEX sa vyvíja ako výsledok dysreguláciou CD4 + buniek funguje ako zvýšenie aktivity T-buniek a nadprodukcia tsitokinon. Model IPEX je myš "Scurfy" (sf). Choroba v nich je X-viazaná a je charakterizovaný tým, kožných lézií, oneskoreným vývojom, progresívna anémia, trombocytopénia, leukocytóza, lymfadenopatia, hypogonadizmu, infekcie, hnačka, krvácanie do gastrointestinálneho traktu, kachexia, a predčasnej smrti. Pri imunologické štúdie odhalili zvýšenú aktivitu CD4 + buniek, ktoré hyperproduction cytokínov (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-y a TNF-a). V roku 2001 boli myši génu f0xp3 detegované u myší. Tento gén kóduje proteín - korytnačku, ktorý sa podieľa na regulácii transkripcie génov.

Gén f0xp3 zodpovedný za vývoj IPEX je mapovaný na Xp11.23-Xq13.3 v blízkosti génu WASP. Je špecificky exprimovaný CD4 + CD25 + regulačnými T bunkami. U pacientov s IPEX boli identifikované mutácie tohto génu.

Bežne autoreaktívne T a B bunky sa počas dozrievania podrobia eliminácii zvlnenia. Spolu s pasívnymi mechanizmami autotolerancie regulačné CD4 + T bunky (Tia bunky), ktoré podporujú periférnu autotoleranciu, potlačujú aktiváciu a expanziu autoreaktívnych T-lymfocytov v tomto procese. Väčšina buniek CD4 + Tr formálne exprimuje CD25.

Gén f0xp3 kódujúci krátky protein, ktorý inhibuje transkripciu, je špecificky exprimovaný na CD25 + CD4 + r bunkách v týmuse a periférii. CD25 + CD4 + Tr bunky sú populáciou funkčne zrelých lymfocytov, ktoré rozpoznávajú široké spektrum "vlastných" a "cudzích" antigénov. Neprítomnosť Tr v týmuse vedie k vzniku autoimunitných ochorení. Ukazuje sa, že T bunky periférnej krvi CD25 + CD4 + exprimujú f0xp3 a sú schopné potlačiť aktiváciu a expanziu iných T buniek. Aktivácia CD25-CD4 + T buniek prostredníctvom TCR stimulácie indukuje expresiu f0xp3, si f0xp3 + CD25 CD4 + T bunky majú rovnaký-supresívnu aktivitu ako CD25 + CD4 + TrCD25-Tr bunky sa môžu stať CD25 + po stimulácii antigénom.

Symptómy X-viazaného syndrómu imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie a enteropatie

Hlavnými symptómami syndrómu X-viazaná je dysfunkcia imunitného systému, a poliendokrinopatii sú edokrinopatii enteropatie, celiakia-negatívne enteropatie, ekzém, autoimunitné hemolytická anémia. Klinické prejavy sa spravidla rozvíjajú v perinatálnom období alebo prvých mesiacoch života. Jednotlivé prípady "oneskoreného nástupu" IPEX (po prvom roku života a dokonca aj u dospelých) sú opísané.

Zvyčajne prvé symptómy syndrómu X-viazaná je dysfunkcia imunitného systému, poliendokrinopatii a malabsorpcia sú diabetes typu 1, a za predpokladu, enteropatie, sekrečnú hnačku alebo ileus. U pacientov s cukrovkou je napriek používaniu inzulínu ťažké dosiahnuť euglykémiu. Príčinou cukrovky v IPEX je deštrukcia buniek ostrovčekov v dôsledku zápalu a nie ich agenézie, ako sa predtým uvažovalo. Hnačka sa niekedy rozvíja pred začiatkom kŕmenia a vždy sa zvyšuje na pozadí kŕmenia, čo často vedie k neschopnosti používať enterálnu výživu. Používanie aglyadínovej stravy je vo väčšine prípadov neúčinné. Často hnačka sprevádza črevné krvácanie.

Iné klinické príznaky X-viazané dysfunkcie imunitného systému syndróm, poliendokrinopatii a vstrebávanie dochádza najmä u pacientov starších ako tri roky. Ako už bolo uvedené vyššie, zahŕňajú ekzém (atopická dermatitída, exfoliatívna alebo), trombocytopénia, Coombs-pozitívne hemolytická anémia, autoimunitná neutropénia, lymfadenopatia, hypotyreóza. U pacientov, ktorí trpia cukrovkou často rozvinie artritída, astma, ulceróznej kolitídy, membranoenaya glomerulonefropatiya a intersticiálna nefritída, sarkoidoe, periférne polyneuropatie.

Infekčné prejavy (sepsa vrátane katétra, peritonitída, pneumónia, septická artritída) nie sú vždy komplikáciou imunosupresívnej liečby. Hlavnými patogénmi infekcií sú Enterococcus a Staphylococcus aureus. Príčinou zvýšenej náchylnosti na infekcie môže byť imunitná dysregulácia a / alebo neutropénia. Prítomnosť enteropatie a kožných lézií prispieva k infekcii.

Spomalenie rastu môže začať prenatálne a kachexia je bežným príznakom syndrómu IPEX. Oka sa vyvíja z viacerých dôvodov: enteropatia, zle kontrolovaný diabetes, zvýšené uvoľňovanie cytokínov.

Medzi najčastejšie príčiny úmrtia pacientov patrí krvácanie, sepsa, nekontrolovaná hnačka a komplikácie diabetu. Smrteľné následky sú často spojené s očkovaním, vírusovými infekciami a inými exogénnymi imunostimulačnými účinkami.

Laboratórne indexy X-viazaného syndrómu imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie a enteropatie

Pomer CD4 + / CD8 + subpopulácie T-lymfocytov v periférnej krvi normálnej u väčšiny pacientov. Množstvo HLA-DR + a CD25 + T buniek sa zvyšuje. Lymfocytov proliferatívnej odpoveď na mitogény mierne znížená alebo normálne. Stimulácia lymfocytov mitogény in vitro vedie k zvýšenej expresiu IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 a znížená expresie INF-y. U väčšiny pacientov sa koncentrácia sérového imunoglobulínu IgA, IgG a IgM-normálne, iba v zriedkavých prípadoch ukázalo, hypogamaglobulinémia, znížená produkcia špecifických protilátok po očkovaní, a znižuje proliferačnú aktivitu T-buniek. Koncentrácia IgE sa zvyšuje. Eoeinofilia je často zistená. Autoprotilátky sú nájdené u väčšiny pacientov, táto protilátka sa buniek ostrovčekov pankreasu, inzulín dekarboksilzze kyseliny glutámovej (glutámová kyselina dekarboxylázy - GAD), hladký sval, erytrocyty, črevný epitel, gliadín, antigény obličky, hormónu štítnej žľazy, keratinocyty.

Histologické vyšetrenie odhaľuje atrofiu črevnej sliznice, infiltráciu vlastnej dosky a submukóznej vrstvy zápalovými bunkami. Zápalová infiltrácia je prítomná v mnohých orgánoch. V pankrease - ohniská zápalu a zníženie počtu alebo neprítomnosti buniek ostrovčekov; v pečeni - cholestáza a mastná degenerácia; v koži - infiltrácia imunitnými bunkami a zmeny charakteristické pre psoriatickú dyspláziu; Obličky - tubulointersticiálna nefritída, fokálna rúrkové aplázia, membranózna glomerulopatie a granulárne imunitný ložiská v glomerulárnej bazálnej membrány a trubičiek.

Liečba X-viazaného syndrómu imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie a enteropatie

Konštantná imunosupresívna liečba vrátane cyklosporínu A, takrolimu, kortikosteroidov, infliximabu a rituximabu má pri niektorých pacientoch pozitívny účinok. Dlhodobé užívanie takrolimu je obmedzené kvôli toxicite. Vo väčšine prípadov, aj napriek liečbe, choroba naďalej neustále rastie.

Transplantácia kmeňových buniek bola vykonaná len u niekoľkých pacientov a dostupné výsledky neumožňujú posúdiť jej účinnosť pri IREH syndróme.