Chronická hepatitída B: patogenéza

Samotný vírus hepatitídy B nie je pre hepatocyty cytopatogénny. Vývoj choroby závisí od zmien vo fáze vírusovej replikácie; povaha a závažnosť imunitnej odpovede; závažnosť autoimunitných mechanizmov; aktivácia spojivového tkaniva v pečeni a procesy aktivácie lipidovej peroxidácie.

1. Zmeny v hepatocytoch. Vyskytujúce sa vo fáze vírusovej replikácie

Po vstupe vírusu hepatitídy B do krvného obehu preniká do hepatocytov pomocou proteínov pre-Sl a S2, kde dochádza k replikácii vírusovej fázy, t.j. V hepatocytoch sa produkuje veľké množstvo nových vírusových častíc.

Počas replikačnej fázy vírusu dochádza k zmenám v hepatocytoch, v mnohých prípadoch sa objavujú "mutantné hepatocyty", t.j. Vírusové aj vírusom indukované neoantigény sa objavujú na povrchu hepatocytov.

Ako odpoveď sa imunitná odpoveď organizmu vyvíja s poškodením hepatocytov, čo určuje formu chronickej hepatitídy.

2. Povaha a závažnosť imunitnej odpovede organizmu

Pri chronickej hepatitíde vírusovej etiológie sa objavujú imunitné reakcie, ktorých stupeň expresie závisí vo veľkej miere od genetických vlastností imunitnej odpovede, ako aj od charakteristík systému HLA; najmä v prítomnosti HLA ₈ predurčuje k výraznejšej imunitnej odpovede.

V hepatológii existuje dlhá diskusia o hlavnom vírusovom antigéne exprimovanom na membráne hepatocytov a slúži ako cieľ pre cytotoxické efektorové T lymfocyty. Kandidátom na túto úlohu môže byť akýkoľvek antigén vírusu hepatitídy B. Tento antigén bol dlho považovaný za HBsAg.

V súčasnosti je hlavným cieľom imunitnej agresie pri chronickej vírusovej hepatitíde HBcAg, ktorému sú zamerané cytotoxicita T lymfocytov a protilátka závislá bunková cytotoxicita. Spolu s tým má obrovskú úlohu aj druhý antigén HBeAg, ktorý je vlastne podzložkou HBcAg.

Hlavným typom imunopatologickej reakcie, vyvíjajúcej sa s ohľadom na hepatocyty, je oneskorený typ hypersenzitivity (HRT) na HBeAg, HBcAg.

Vývoj tohto alebo jedného variantu chronickej hepatitídy závisí od závažnosti HRT, ako aj od pomeru subpopulácií T-lymfocytov zúčastňujúcich sa tejto reakcie.

Chronická perzistentné hepatitída (CPH), vyznačujúci sa tým, slabou imunitnej reakcie hostiteľa na antigény vírusu hepatitídy B KhPG Keď je nejaká strata funkcie T-pomocných buniek, zachovanie T-supresormi, nízke imunocyty zvýšená citlivosť na antigény vírusu a pečeňové lipoproteín, hypofunkcia T-zabíjač, normálne funkcie natural killer (NK). To vytvorí podmienky pre pretrvávanie vírusom hepatitídy B (nedostatočná tvorba antivírusových protilátok), bez výraznej autoimunitné procesy (nízke a prechodné senzibilizácie na určité pečeňové lipoproteínu uložené funkcie T-supresormi) vyjadrili cytolýze syndróm (funkcia zabíjačské T lymfocyty a NK nie lepší ).

Pri chronickej aktívnej hepatitídy B (CAH) je zníženie T-supresor, vysokej citlivosti T lymfocytov proti vírusovým antigénom a špecifickou poruchou lipoproteínu, zvýšenú produkciu protilátok na ne, čím sa zvyšuje funkciu zabíječských T lymfocytov a NK. Tieto okolnosti vytvárajú podmienky na rozvoj aktívneho imunitne zápalového procesu v pečeni, výrazný syndróm cytolýzy. Pri CAG s vysokou aktivitou je imunitná odpoveď napätá, RGZT je veľmi výrazná, významná nekróza hepatického tkaniva sa vyvíja.

V tomto prípade je pozorovaná výrazná bunková reakcia makrofágov, zameraná na zvýšenú resorpciu nekrotických hepatocytov. Neexistuje však úplné odstránenie vírusu.

Keď XAG s vysokou aktivitou, tiež vyvíjajú rozsiahle imunokomplexné reakcie: vaskulitída (venuly, capillaritída, arteriolitída, artritída). Tieto vaskulitídy sa vyvinú v rôznych orgánoch a tkanivách v dôsledku extrahepatálnej replikácie vírusu hepatitídy B a vaskulárnych lézií imunokomplexu. Odrazom týchto reakcií je vývoj artritídy, polymyozitídy, Sjogrenovho syndrómu, myokarditídy, fibrotizujúcej alveolitídy s CAG.

Tak, keď CAG-B spôsobuje patologické poškodenie imunitnú odpoveď hepatocytov (vyjadrené syndróm cytolýze), vedie k HBV mutácií (tj, pokiaľ ide o vzhľad mutantního vírusu, ktorý nemôže byť odstránená, a preto podporuje deštrukciu hepatocytov) a vývoj imunokomplexu patológiou príčin extrahepatic prejavy CAH-B.

3. Závažnosť autoimunitných mechanizmov

Autoimunitné reakcie majú najväčší patologický význam pri chronickej autoimunitnej hepatitíde, ale zohrávajú veľkú úlohu pri chronickej vírusovej hepatitíde B.

Spúšťací mechanizmus na rozvoj autoimunitných mechanizmov je deficit funkcie T-supresora, ktorý môže byť kongenitálny (častejšie) alebo získaný defekt. Obzvlášť často dochádza k deficiencii T-supresorovej aktivity s HIABg.

Pri použití XAG-B je najdôležitejší vývoj autoimunitných reakcií na pečeňové špecifické lipoproteínové (LSP) a pečeňové membránové antigény. Po prvýkrát bol v roku 1971 Meyer, Buschenfeld izolovaný hepatický špecifický lipoproteín

LSP je heterogénny materiál z hepatocytárnych membrán obsahujúcich 7-8 antigénnych determinantov, z ktorých niektoré sú pečeňovo špecifické, iné sú nešpecifické. Normálne LSP nie je k dispozícii pre lymfocyty, je dostupný pri cytolýze. Protilátky proti LSP spôsobujú autoimunitnú reakciu s vývojom protilátkovo závislej bunkovej cytolýzy hepatocytov.

Pri chronických vírusových ochoreniach pečene je frekvencia senzibilizácie na LSP v rozmedzí 48-97%.

Iné protilátky (proti jadru, hladké svaly, mitochondriá) s XAG-B sú menej časté, zohrávajú veľkú úlohu v autoimunitnom charaktere CAG.

Takže s XAG-B, T-lymfocyty citlivé na vírusové antigény vnímajú vírusom modifikované hepatocyty so špecifickými antigénnymi determinantami LSP, ako sú cudzie osoby. Spolu s imunitnou T-bunkovou cytolýzou hepatocytov sa rozvíja aj citlivosť na LSP, ktorá podporuje zápalový proces v pečeni.

4. Aktivácia spojivového tkaniva v pečeni

Pri chronickej hepatitíde sa aktivuje spojivové tkanivo v pečeni. Príčina aktivácie nie je jasná, ale predpokladá sa, že je spôsobená smrťou hepatocytov, pečeňovým parenchýmom.

Aktivované spojivové tkanivo má poškodzujúci účinok na neporušené hepatocyty, čo prispieva k rozvoju nekrotického kroku a autoregulácie aktívnej hepatitídy.

5. Aktivácia procesov lipidovej peroxidácie

Lipidová peroxidácia (LPO) je významne aktivovaná pri chronickej hepatitíde B, najmä pri chronickej autoimunitnej hepatitíde.

Výsledkom aktivácie LPO sú tvorba voľných radikálov a peroxidov, ktoré stimulujú procesy fibrózy v pečeni a podporujú cytolýzu hepatocytov.

Patogenéza extrahepatálnych prejavov chronickej hepatitídy B je nasledujúca:

• replikácia vírusu hepatitídy B nielen v hepatocytoch, ale aj v periférnych mononukleároch, pankreatických bunkách, endotelu, leukocytoch a iných tkanivách;
• mikrotrombóza rôznej lokalizácie, ktorá sa vyvíja v dôsledku cirkulácie imunitných komplexov;
• imunitný komplex HBsAg-anti-HBs má veľký význam ako najväčší. Imunitný komplex HBeAg-anti-HBe a ďalšie majú menšiu hodnotu, a preto majú menej škodlivý účinok;
• priamy inhibičný účinok HBV na funkciu niektorých orgánov a systémov.

Chronizačné mechanizmy

Progresia závisí od pokračujúcej replikácie vírusu v pečeni a stavu pacienta (najmä z imunitného systému). Vírus nemá priamy cytopatický účinok a lýza infikovaných hepatocytov je určená imunitnou odpoveďou hostiteľa. Perzistencia vírusu môže súvisieť so špecifickou poruchou T buniek, ktorá bráni rozpoznaniu HBV antigénov.

U pacientov s rozvinutou chronickou hepatitídou je zistená neprimeraná bunková imunitná odpoveď na vírus. Ak je odpoveď príliš slabá, poškodenie pečene je zanedbateľné alebo chýba, a vírus sa naďalej replikuje na pozadí normálnej funkcie pečene. Takíto pacienti sa stávajú hlavne zdravými nosičmi. V pečeni sa zistí významné množstvo HBsAg v neprítomnosti hepatocelulárnej nekrózy. U pacientov s výraznejšou bunkovou sprostredkovanou imunitnou odpoveďou sa objavuje hepatocelulárna nekróza, ale reakcia nie je dostatočná na elimináciu vírusu a v dôsledku toho sa vyvíja chronická hepatitída.

Porušenie humorálnej a bunkovej imunity, čím sa určuje výsledok hepatitídy B. Keď je porucha na pozadí prebiehajúcej replikácie vírusu, vyvinúť chronický nosič stáť s chronickou hepatitídou B alebo nie. To je dôležité najmä u pacientov s leukémiou, zlyhanie obličiek alebo prekonal transplantácii orgánov, ako aj u pacientov liečených imunosupresívnu liečbu pre homosexuálov s AIDS, a novorodenca.

Nedostatok lýzy vírusov infikovaných hepatocytmi je vysvetlený rôznymi mechanizmami. Môže byť spojená so zvýšenou funkciou supresorových (regulačných) T-buniek, s defektom cytotoxických (zabíjačských) lymfocytov alebo s prítomnosťou blokujúcich protilátok na bunkovej membráne. U novorodencov môže byť infekcia spôsobená vnútromaternicovými anti-HBs maternice získanými in utero, ktoré blokujú expresiu vírusového nukleárneho antigénu na membráne hepatocytov.

Niektorí ľudia, ktorí ochorejú s chronickou hepatitídou B u dospelých, charakterizovaná poklesom schopnosti produkovať interferón (IFN), ktorá narúša expresiu HLA triedy I antigénu na membráne hepatocytov.

Nedostatok IFN-a však nebol preukázaný. Vírusová Ag na membráne hepatocytov môže byť HBc, HBe alebo HBs.

Možné zapojenie cytokínov. IFN-a, interleukín-1 (IL-1) a faktor nekrózy nádorov a (TNF-a) sa lokálne produkujú v pečeni s aktívnou infekciou HBV. To však môže byť jednoducho nešpecifickou odrazom zápalu.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]