Chronická hepatitída C: príčiny

Príčina chronickej hepatitídy C - vírus hepatitídy C (HCV) je malý vírus s veľkosťou 30-38 nm, má obal a vnútornú časť - jadro. Obal obsahuje glykoproteíny E1 a E2, NS1. Vnútorná časť obsahuje genóm vírusu - dlhú jednovláknovú lineárnu RNA a proteín C-antigén (proteín C-jadro).

Vírusový genóm má oblasti kódujúce syntézu štrukturálnych a neštrukturálnych proteínov. Medzi štrukturálne proteíny patrí C-proteín jadra a membránové glykoproteíny E1 a E2. Medzi neštrukturálne proteíny patria enzýmy, ktoré hrajú úlohu v replikácii vírusu, RNA-dependentná RNA polymeráza, proteíny NS2, NS4, NS3 helikáza (metaloproteináza). Kľúčovú úlohu v replikácii vírusu C zohráva NS3 proteináza - enzým, ktorý katalyzuje záverečnú fázu syntézy vírusového polyproteínu. Protilátky cirkulujúce v krvi sa vytvárajú pre každý zo štrukturálnych aj neštrukturálnych proteínov. Tieto protilátky nemajú vlastnosti neutralizujúce vírus.

Existuje 6 genotypov vírusu hepatitídy C, ktorých klasifikácia je založená na analýze 5'-terminálnej oblasti neštrukturálnej oblasti NS5 (genotypy la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

V severnej Afrike sú bežné 4 genotypy, v severnej a juhovýchodnej Ázii a na Ďalekom východe - 1, 2, 6, v USA - 1.

Na celom svete existuje viac ako 500 000 000 nosičov vírusu hepatitídy C. Genotyp 1b je spojený so závažnejším priebehom ochorenia, vyššími hladinami HCV RNA v sére, horšou odpoveďou na antivírusovú liečbu a vyššou pravdepodobnosťou závažného relapsu hepatitídy C po transplantácii pečene. Genotyp 4 je spojený so slabou odpoveďou na liečbu interferónom.

Chronická infekcia HCV zvyčajne začína v miernej forme, ale u 50 % pacientov ochorenie postupuje viac ako 10 rokov, u 10 – 20 % sa vyvinie cirhóza pečene, menej často rakovina pečene.

Vírus hepatitídy C je RNA vírus. Sérové markery vírusu hepatitídy C sú RNA vírusu a protilátky proti HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ako sa prenáša hepatitída C?

Chronická hepatitída C sa prenáša niekoľkými spôsobmi:

• parenterálne, najmä transfúzne (transfúzia krvi, jej zložiek - kryoprecipitát, fibrinogén, faktory VIII a IX; parenterálne podávanie rôznych liekov; hemodialýza); HCV je hlavnou príčinou posttransfúznej hepatitídy (85 – 95 % všetkých prípadov);
• pohlavný trakt;
• z matky na plod (cez placentu).

Histologické prejavy chronickej hepatitídy C sa líšia od chronickej hepatitídy P (CPH) po chronickú hepatitídu P (CAH) s cirhózou alebo bez nej. Šírenie hepatitídy C závisí vo veľkej miere od faktorov prostredia.

Existujú dva hlavné mechanizmy poškodenia pečene vírusom hepatitídy C:

• priamy cytopatický (cytotoxický) účinok vírusu na hepatocyty;
• imunitne sprostredkované poškodenie pečene, čo podporujú údaje, že vírusová hepatitída C môže byť spojená s autoimunitnými ochoreniami (Sjögrenov syndróm, kryoglobulinémia atď.), ako aj detekcia infiltrácie lymfoidných buniek pozostávajúcej z B- a T-lymfocytov v biopsiách pečene pacientov s vírusovou hepatitídou C.

Markery vírusu hepatitídy C sa detegujú u zdravotníckeho personálu hematologických oddelení u 12,8 %, u pacientov s krvnými ochoreniami u 22,6 %, u pacientov s chronickou hepatitídou u 31,8 %, u pacientov s cirhózou pečene u 35,1 % prípadov a u obyvateľov Ruska u 1,5 – 5 % obyvateľov.

Imunita pri hepatitíde C nie je optimálna (nazýva sa suboptimálna), čo neposkytuje spoľahlivú kontrolu nad infekčným procesom. Preto sa akútna vírusová hepatitída C tak často transformuje na chronickú, čo vysvetľuje aj častú reinfekciu vírusom C. Vírus hepatitídy C „vykĺzne“ z imunologického dohľadu. Vysvetľuje to jedinečná schopnosť vírusu hepatitídy C neustále meniť antigénovú štruktúru, obnovovať sa mnohokrát už v priebehu jednej minúty. Takáto neustála variabilita vírusu hepatitídy C vedie k tomu, že do 24 hodín sa objaví ^1010-11 antigénových variantov HCV, ktoré sú si blízke, ale stále imunologicky odlišné. V takejto situácii imunitný systém nemá čas neustále rozpoznávať stále viac a viac nových antigénov a neustále produkovať protilátky, ktoré ich neutralizujú. V štruktúre HCV sa maximálna variabilita pozoruje v membránových antigénoch, proteín C jadra sa mení len málo.

Priebeh infekcie HCV trvá mnoho rokov (ako pomalá vírusová infekcia). Klinicky prejavená chronická hepatitída sa vyvíja v priemere po 14 rokoch, cirhóza pečene po 18 rokoch a hepatokarcinóm po 23 – 18 rokoch.

Charakteristickým znakom akútnej vírusovej hepatitídy C je torpidný, latentný alebo málo symptómový priebeh, ktorý zvyčajne zostáva dlho nerozpoznaný, zároveň postupne progreduje a následne rýchlo vedie k rozvoju cirhózy pečene s hepatocelulárnym karcinómom (vírus hepatitídy C je „tichý zabijak“).

Markermi replikačnej fázy vírusu hepatitídy C sú detekcia anti-HCVcoreIgM a IgG v krvi s koeficientom anti-HCVlgG/IgM v rozmedzí 3-4 U v neprítomnosti aHTH-HCVNS4 a detekcia HCV-RNA v krvi.

Vírus hepatitídy C sa môže replikovať aj extrahepatálne, vrátane monocytov.

Mechanizmy poškodenia pečene pri chronickej hepatitíde C

Predpokladá sa, že vírus má priamy cytopatický účinok. Tento účinok sa líši od poškodenia spôsobeného HBV, o ktorom sa predpokladá, že je sprostredkované imunitným systémom. Existuje stále viac dôkazov o tom, že imunitné mechanizmy zohrávajú úlohu aj v chronickom priebehu infekcie HCV.

Cytotoxické flavivírusy majú tendenciu spôsobovať priame poškodenie hepatocytov bez významného zápalu. Pri chronickej infekcii HCV histológia pečene odhaľuje minimálne poškodenie napriek progresii. Lymfocytová odpoveď je slabá s eozinofíliou cytoplazmy hepatocytov. Na rozdiel od chronickej hepatitídy B je liečba chronickej infekcie HCV pomocou IFN sprevádzaná rýchlym poklesom aktivity ALT a koncentrácie HCV-RNA.

Existuje korelácia medzi závažnosťou ochorenia a úrovňou virémie. U pacientov s chronickou infekciou HCV po transplantácii pečene sa pozorujú veľmi vysoké hladiny virémie a závažné poškodenie pečene.

Imunitná odpoveď na HCV je slabá, o čom svedčí zvýšená aktivita ALT, ktorá je sprevádzaná zvýšením titrov HCV-RNA. Pri inokulácii významného počtu vírusových častíc (krvná transfúzia) prebieha ochorenie pečene závažnejšie ako pri menej masívnom vstupe vírusov do tela (intravenózne užívanie drog).

NositeliaHCV majú pretrvávajúcu virémiu HCV bez klinicky evidentného ochorenia pečene. Neexistuje žiadna korelácia medzi hladinami HCV RNA v tkanive pečene a histologickou aktivitou.

Imunosupresívna liečba znižuje aktivitu sérových transamináz, hoci virémia sa zvyšuje.

Výsledky imunoelektrónovej mikroskopie naznačujú, že intralobulárne cytotoxické T bunky podporujú poškodenie pečene. Cytotoxické lymfocyty rozpoznávajú epitopy jadra a proteínového obalu HCV. In vitro autológne štúdie hepatocytotoxicity presvedčivo preukázali, že toxicita HLA 1-reštriktívnych CD8 ⁺ T buniek je dôležitým patogenetickým mechanizmom pri chronickej infekcii HCV.

Sérologické testy na autoprotilátky (antinukleárne, hladkosvalové a reumatoidný faktor) sú pozitívne. Tieto autoprotilátky však neovplyvňujú závažnosť ochorenia a nemajú patogenetický význam.

Dôkazy o cytotoxicite pečene boli získané pri chronickej infekcii HCV. Imunitná odpoveď na HCV je tiež jasne zdokumentovaná, ale jej úloha ako ochranného faktora a faktora spôsobujúceho chronickú infekciu zostáva nejasná.