Chronická myeloleukémia

Chronická myeloidná leukémia (chronická granulocytová leukémia, chronická myeloidná leukémia) sa vyvíja, keď v dôsledku malígnej transformácie a klonálnej myeloproliferácie pluripotentných kmeňových buniek začne významná hyperprodukcia nezrelých granulocytov.

Ochorenie je spočiatku asymptomatické. Progresia chronickej myeloidnej leukémie je latentná s nešpecifickým, „benígnym“ štádiom ochorenia (malátnost, strata chuti do jedla, úbytok hmotnosti), postupne prechádzajúcim do fázy akcelerácie a krízy s výraznejšími príznakmi ochorenia, ako je splenomegália, bledosť, krvácanie, sklon k subkutánnym krvácaniam, horúčka, lymfadenopatia a kožné zmeny. Na stanovenie diagnózy je potrebné vyšetriť náter periférnej krvi, punkciu kostnej drene a stanoviť Philadelphia chromozóm. Použitie imatinibu významne zlepšilo odpoveď na liečbu a prežívanie pacientov. Schopnosť imatinibu spôsobiť vyliečenie sa v súčasnosti skúma. Na liečbu sa používajú aj myelosupresívne lieky (napr. hydroxyurea), transplantácia kmeňových buniek, interferón a.

Chronická myeloidná leukémia predstavuje približne 15 % všetkých leukémií u dospelých. Vyskytuje sa v akomkoľvek veku, ale zriedkavo sa rozvinie pred 10. rokom života, pričom medián veku pri diagnóze je 45 – 55 rokov. Je rovnako častá u mužov aj žien.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofyziológia chronickej myeloidnej leukémie

Väčšina prípadov chronickej myeloidnej leukémie je zrejme vyvolaná translokáciou známou ako Philadelphia chromozóm, ktorý sa nachádza u 95 % pacientov. Ide o recipročnú translokáciu t(9;22), pri ktorej je časť chromozómu 9 obsahujúca onkogén c-abl translokovaná na chromozóm 22 a fúzovaná s génom BCR. Fúzovaný gén ABL-BCR hrá dôležitú úlohu v patogenéze chronickej myeloidnej leukémie a vedie k produkcii špecifickej tyrozínkinázy. Chronická myeloidná leukémia vzniká hyperprodukciou granulocytov abnormálnou pluripotentnou hematopoetickou bunkou, spočiatku v kostnej dreni a potom extramedulárne (napr. pečeň, slezina). Hoci prevláda produkcia granulocytov, neoplastický klon zahŕňa aj erytrocyty, megakaryocyty, monocyty a dokonca aj niektoré T- a B-lymfocyty. Normálne kmeňové bunky sú zachované a môžu byť aktívne po inhibícii klonu chronickej myeloidnej leukémie liekmi.

Chronická myeloidná leukémia sa spočiatku prejavuje ako neaktívna, chronická fáza, ktorá môže trvať niekoľko mesiacov až niekoľko rokov. V niektorých prípadoch sa potom vyvinie akceleračná fáza, ktorá sa prejavuje nedostatkom účinku liečby, narastajúcou anémiou a progresívnou trombocytopéniou, po ktorej nasleduje terminálna fáza, blastická kríza, keď sa blastové nádorové bunky vyvíjajú v extramedulárnych oblastiach (napr. kosti, centrálny nervový systém, lymfatické uzliny, koža). Progresia ochorenia, rovnako ako pri akútnej leukémii, vedie k rýchlemu rozvoju komplikácií vrátane sepsy a krvácania. U niektorých pacientov chronická fáza priamo prechádza do fázy blastickej krízy.

Príznaky chronickej myeloidnej leukémie

Ochorenie je spočiatku často zákerné, s postupným rozvojom nešpecifických symptómov (napr. únava, slabosť, anorexia, úbytok hmotnosti, horúčka, nočné potenie, pocit plnosti brucha), ktoré môžu viesť k vyšetreniu. Bledosť, krvácanie, ľahké subkutánne krvácania a lymfadenopatia nie sú na začiatku ochorenia typické, ale bežná je stredne ťažká až ťažká splenomegália (vyskytuje sa u 60 – 70 % pacientov). S progresiou ochorenia sa môže splenomegália zvýšiť, môže sa objaviť bledosť a krvácanie. Zlovestnými predzvesťami sú horúčka, nápadná lymfadenopatia a kožná vyrážka.

Diagnóza chronickej myeloidnej leukémie

Chronická myeloidná leukémia sa často diagnostikuje na základe kompletného krvného obrazu získaného náhodne alebo počas vyšetrenia splenomegálie. Počet granulocytov je zvýšený, zvyčajne menej ako 50 000/μl u asymptomatických pacientov a 200 000 – 1 000 000/μl u symptomatických pacientov; počet krvných doštičiek je normálny alebo mierne zvýšený; hladina hemoglobínu je zvyčajne vyššia ako 100 g/l.

Periférny krvný ster môže pomôcť rozlíšiť chronickú myeloidnú leukémiu od leukocytózy iných etiológií. Pri chronickej myeloidnej leukémii ster vykazuje prevažne nezrelé granulocyty, absolútnu eozinofíliu a bazofíliu, hoci u pacientov s počtom leukocytov menším ako 50 000/μl môže byť počet nezrelých granulocytov malý. Leukocytózu u pacientov s myelofibrózou zvyčajne sprevádza prítomnosť jadrových červených krviniek, kvapkovito tvarovaných červených krviniek, anémia a trombocytopénia. Leukemoidné myeloidné reakcie spôsobené rakovinou alebo infekciami sú zriedkavo sprevádzané absolútnou eozinofíliou a bazofíliou.

Hladiny alkalickej fosfatázy sú zvyčajne nízke pri chronickej myeloidnej leukémii a zvýšené pri leukemoidných reakciách. Vyšetrenie kostnej drene by sa malo vykonať na posúdenie karyotypu, celularity (zvyčajne zvýšenej) a rozsahu myelofibrózy.

Diagnóza sa potvrdzuje detekciou chromozómu Ph cytogenetickou alebo molekulárnou analýzou, hoci u 5 % pacientov chýba.

Počas fázy akcelerácie sa zvyčajne vyvíja anémia a trombocytopénia. Môže sa zvýšiť hladina bazofilov a môže byť narušené dozrievanie granulocytov. Zvyšuje sa podiel nezrelých buniek a hladina alkalickej fosfatázy leukocytov. V kostnej dreni sa môže vyvinúť myelofibróza a mikroskopicky sa môžu zobraziť sideroblasty. Vývoj neoplastického klonu môže byť sprevádzaný vývojom nových abnormálnych karyotypov, často sa identifikuje ďalší chromozóm 8 alebo izochromozóm 17.

Ďalšia progresia môže viesť k rozvoju blastickej krízy s výskytom myeloblastov (u 60 % pacientov), lymfoblastov (30 %) a megakaryoblastov (10 %). Ďalšie chromozomálne abnormality sa zistia u 80 % pacientov.

[ 6 ], [ 7 ]

Liečba chronickej myeloidnej leukémie

Okrem niektorých prípadov, keď je transplantácia kmeňových buniek úspešná, liečba nie je kuratívna, ale imatinibom sa môže predĺžiť prežitie.

Imatinib inhibuje špecifickú tyrozínkinázu syntetizovanú génom BCR-ABL. Liek je vysoko účinný pri dosahovaní úplnej klinickej a cytogenetickej remisie pri Ph-pozitívnej chronickej myeloidnej leukémii a je účinnejší ako iné režimy (napr. interferón ± cytozínarabinozid). Imatinib je tiež lepší ako iné typy terapie v akceleračnej fáze a blastickej kríze. Kombinácie chemoterapie s imatinibom v blastickej kríze sa vyznačujú vyššou odpoveďou ako každý liečebný prístup samostatne. Liečba je vynikajúco tolerovaná. Vysoká úroveň trvania úplnej remisie pri liečbe imatinibom nám umožňuje dúfať v možnosť vyliečenia tohto ochorenia.

Staršie chemoterapeutické režimy sa používajú na liečbu pacientov s negatívnym BCR-ABL, u ktorých došlo k relapsu po liečbe imatinibom, a pacientov s energetickou krízou. Základnými piliermi liečby sú busulfán, hydroxyurea a interferón. Liečba hydroxyureou sa najľahšie monitoruje a má málo vedľajších účinkov. Počiatočná dávka je zvyčajne 500 až 1000 mg perorálne dvakrát denne. Kompletný krvný obraz sa monitoruje každé 1 alebo 2 týždne a dávka sa podľa toho upravuje. Busulfán často spôsobuje nepredvídateľnú systémovú myelosupresiu a interferón spôsobuje syndróm podobný chrípke, ktorý pacienti často zle tolerujú. Hlavnými výhodami týchto liekov sú zníženie splenomegálie a adenopatie a kontrola nádorovej záťaže, čo vedie k zníženiu pravdepodobnosti masívnej lýzy nádoru a dny. Žiadny z týchto liekov nezvyšuje medián prežitia po 1 roku v porovnaní s neliečenými pacientmi. Primárnym cieľom liečby je teda zmiernenie symptómov a liečba sa nepokračuje v prítomnosti významnej toxicity.

Hoci sa ožarovanie sleziny používa zriedkavo, môže byť užitočné v prípadoch refraktérnej chronickej myeloidnej leukémie alebo v terminálnych štádiách ochorenia u pacientov s ťažkou splenomegáliou. Celková dávka sa zvyčajne pohybuje od 6 do 10 Gy, rozdelená do frakcií po 0,25 až 2 Gy/deň. Liečba sa má začať veľmi nízkymi dávkami a starostlivo sledovať podľa počtu bielych krviniek. Účinnosť je zvyčajne nízka.

Splenektómia môže zmierniť brušné ťažkosti, znížiť trombocytopéniu a znížiť potrebu krvných transfúzií, keď splenomegáliu nemožno kontrolovať chemoterapiou alebo rádioterapiou. Splenektómia hrá dôležitú úlohu v chronickej fáze chronickej myeloidnej leukémie.

Prognóza chronickej myeloidnej leukémie

Pred liečbou imatinibom zomrelo 5 až 10 % pacientov do 2 rokov od stanovenia diagnózy; 10 až 15 % pacientov zomrelo každý nasledujúci rok. Medián prežitia bol 4 až 7 rokov. Väčšina pacientov zomiera počas blastickej krízy alebo fázy akcelerácie. Medián prežitia po blastickej kríze je 3 až 6 mesiacov, ale po dosiahnutí remisie sa môže predĺžiť na 12 mesiacov.

Ph-negatívna chronická myeloidná leukémia a chronická myelomonocytová leukémia majú menej priaznivú prognózu ako Ph-pozitívna chronická myeloidná leukémia. Ich klinické príznaky sú podobné myelodysplastickému syndrómu.