Chronická obštrukčná bronchitída - Príčiny a patogenéza

Etiologické faktory chronickej obštrukčnej bronchitídy. Sú to fajčenie (aktívne a pasívne), znečistenie ovzdušia (agresia prostredia), priemyselné (profesionálne) riziká, závažný vrodený deficit α1-antitrypsínu, respiračné vírusové infekcie, bronchiálna hyperreaktivita. Existujú absolútne a pravdepodobné rizikové faktory pre rozvoj chronickej obštrukčnej bronchitídy.

Najdôležitejším etiologickým faktorom je fajčenie. Treba však poznamenať, že samotné fajčenie nestačí na rozvoj CHOCHP. Je známe, že CHOCHP sa vyskytuje iba u 15 % dlhodobých fajčiarov. Podľa „holandskej hypotézy“ je pre rozvoj chronickej obštrukčnej bronchitídy pri fajčení nevyhnutná genetická predispozícia k poškodeniu dýchacích ciest.

Rizikové faktory chronickej obštrukčnej bronchitídy

Hlavným rizikovým faktorom vzniku CHOCHP v 80 – 90 % prípadov je fajčenie tabaku. Medzi „fajčiarmi“ sa chronická obštrukčná choroba pľúc vyvíja 3 – 9-krát častejšie ako u nefajčiarov. Zároveň je úmrtnosť na CHOCHP určená vekom, v ktorom sa začalo fajčiť, počtom vyfajčených cigariet a dĺžkou fajčenia. Treba poznamenať, že problém fajčenia je obzvlášť relevantný pre Ukrajinu, kde prevalencia tohto zlozvyku dosahuje 60 – 70 % u mužov a 17 – 25 % u žien.

V tomto prípade je vplyv tabakového dymu na pľúca dôležitý nielen ako jeden z najdôležitejších faktorov, ktoré narúšajú funkciu mukociliárneho transportného systému, čistiacu a ochrannú funkciu priedušiek, ale aj ako faktor pri vzniku chronického zápalu bronchiálnej sliznice. Dlhodobý dráždivý účinok tabakového dymu na alveolárne tkanivo a systém surfaktantov prispieva k narušeniu elasticity pľúcneho tkaniva a vzniku pľúcneho emfyzému.

Druhým rizikovým faktorom pre rozvoj CHOCHP sú pracovné riziká, najmä práca vo výrobe spojená s vdýchnutím prachu obsahujúceho kadmium, kremík a niektoré ďalšie látky.

Medzi profesijné skupiny so zvýšeným rizikom vzniku chronickej obštrukčnej choroby pľúc patria:

• baníci;
• stavitelia;
• pracovníci hutníckych podnikov;
• železniční pracovníci;
• pracovníci zaoberajúci sa spracovaním obilia, výrobou bavlny a papiera a ďalší.

Tretím rizikovým faktorom sú opakované akútne respiračné vírusové infekcie (ARVI), ktoré tiež prispievajú k narušeniu čistiacej a ochrannej funkcie priedušiek, čím zasievajú bronchiálnu sliznicu patogénnymi a oportúnnymi mikroorganizmami, ktoré iniciujú chronický zápalový proces v prieduškách. U pacientov s už rozvinutou CHOCHP opakované ARVI urýchľujú výskyt porúch pľúcnej ventilácie a vznik bronchoobštrukčného syndrómu a respiračného zlyhania.

Významnú úlohu zohráva aj dedičná predispozícia k chronickej obštrukčnej chorobe pľúc. V súčasnosti je jedinou preukázanou a dobre preskúmanou genetickou patológiou vedúcou k rozvoju CHOCHP deficit α1-antitrypsínu, ktorý vedie k rozvoju pľúcneho emfyzému a chronického obštrukčného syndrómu. Tento genetický deficit sa však u pacientov s chronickou obštrukčnou bronchitídou a CHOCHP vyskytuje v menej ako 1 % prípadov. S najväčšou pravdepodobnosťou existujú aj iné, zatiaľ nepreskúmané genetické defekty, ktoré prispievajú k vzniku bronchoobštrukčného syndrómu, pľúcneho emfyzému a rozvoju respiračného zlyhania. Naznačuje to najmä skutočnosť, že nie všetci fajčiari alebo tí, ktorí sú vystavení rizikám z povolania, vyvinú CHOCHP.

Okrem uvedených faktorov sa určitý význam zrejme pripisuje mužskej príslušnosti, veku 40 – 50 rokov, poruchám lokálneho a celkového imunitného systému, hyperreaktivite priedušiek na rôzne dráždivé a škodlivé faktory a niektorým ďalším, hoci úloha mnohých z týchto faktorov pri rozvoji CHOCHP ešte nebola preukázaná.

Zoznam niektorých rizikových faktorov pre rozvoj CHOCHP uvedených v štandardoch Európskej respiračnej spoločnosti (ERS, GOLD, 2000).

Rizikové faktory pre CHOCHP (podľa ERS, GOLD, 2000)

Pravdepodobnosť hodnoty faktorov	Vonkajšie faktory	Vnútorné faktory
Nainštalované	Fajčenie. Pracovné riziká (kadmium, kremík)	Deficit α1-antitrypsínu
Vysoký	Znečistenie okolitého ovzdušia (najmä SO2, NJ2, O3). Iné pracovné riziká, chudoba, nízke socioekonomické postavenie. Pasívne fajčenie v detstve.	Predčasný pôrod. Vysoká hladina IgE. Bronchiálna hyperreaktivita. Familiárna povaha ochorenia.
Možné	Adenovírusová infekcia. Nedostatok vitamínu C.	Genetická predispozícia [krvná skupina A (II), žiadny IgA]

Hlavnými patogenetickými faktormi chronickej obštrukčnej bronchitídy sú dysfunkcia lokálneho bronchopulmonálneho obranného systému, štrukturálna reorganizácia bronchiálnej sliznice (hypertrofia slizničných a seróznych žliaz, nahradenie ciliárneho epitelu pohárikovými bunkami), vývoj klasickej patogenetickej triády (hyperkrinia, dyskrínia, mukostáza) a uvoľňovanie zápalových mediátorov a cytokínov.

Okrem toho sú zahrnuté aj mechanizmy bronchiálnej obštrukcie. Delia sa do dvoch skupín: reverzibilné a ireverzibilné.

Skupina I - reverzibilné mechanizmy bronchiálnej obštrukcie:

• bronchospazmus; je spôsobený excitáciou m-cholinergných receptorov a receptorov neadrenergného, necholinergného nervového systému;
• zápalový edém, infiltrácia slizníc a submukóznych membrán priedušiek;
• obštrukcia dýchacích ciest hlienom v dôsledku zhoršeného vykašliavania. S postupom ochorenia sa tento mechanizmus stáva čoraz výraznejším, pretože riasinkový epitel priedušiek sa transformuje na hlienotvorné (t. j. pohárikové bunky). Počet pohárikových buniek sa počas 5 – 10 rokov ochorenia zvyšuje 10-násobne. Postupne rýchlosť dennej akumulácie hlienu v prieduškovom strome prevyšuje rýchlosť jeho odstraňovania.

Skupina II - ireverzibilné mechanizmy bronchiálnej obštrukcie (tieto mechanizmy sú založené na morfologických poruchách):

• stenóza, deformácia a obliterácia bronchiálneho lúmenu;
• fibroplastické zmeny v bronchiálnej stene;
• exspiračný kolaps malých priedušiek v dôsledku znižovania produkcie povrchovo aktívnej látky a postupne sa rozvíjajúceho pľúcneho emfyzému;
• exspiračný prolaps membránovej časti priedušnice a veľkých priedušiek do ich lúmenu.

Zákernosť obštrukčných ochorení pľúc spočíva v tom, že pri absencii systematickej liečby sú reverzibilné mechanizmy nahradené ireverzibilnými, bez povšimnutia pacienta aj lekára, a ochorenie sa po 12 – 15 rokoch vymkne spod kontroly.

Patomorfológia chronickej obštrukčnej bronchitídy

Vo veľkých prieduškách sa pozorujú charakteristické zmeny:

• zväčšenie submukóznych žliaz;
• hyperplázia pohárikovitých buniek;
• prevaha mononukleárnych buniek a neutrofilov v sliznici;
• atrofické zmeny chrupavky s postupom ochorenia.

Malé priedušky a bronchioly tiež prechádzajú charakteristickými morfologickými zmenami:

• vzhľad a zvýšenie počtu pohárikovitých buniek;
• zvýšené množstvo hlienu v lúmene priedušiek;
• zápal, zväčšenie hmotnosti svalovej membrány, fibróza, obliterácia, zúženie lúmenu.

Vznik CHOCHP

V počiatočnom štádiu ochorenia vedie vplyv opísaných faktorov, z ktorých niektoré možno pripísať etiologickým faktorom (fajčenie, priemyselný a domáci prach, infekcie atď.), na bronchiálnu sliznicu, intersticiálne tkanivo a alveoly k vzniku chronického zápalového procesu, ktorý postihuje všetky uvedené štruktúry. V tomto prípade sa aktivujú všetky bunkové prvky neutrofilov, makrofágov, mastocytov, krvných doštičiek atď.

Hlavnú úlohu vo vývoji zápalu zohrávajú neutrofily, ktorých koncentrácia v oblasti chronického podráždenia bronchiálnej sliznice sa niekoľkonásobne zvyšuje. Potom, prenikajúc do medzibunkového priestoru, neutrofily vylučujú cytokíny, prostaglandíny, leukotriény a ďalšie prozápalové látky, ktoré prispievajú k vzniku chronického zápalu bronchiálnej sliznice, hyperplázii pohárikovitých buniek, a to aj na miestach, ktoré nie sú typické pre ich lokalizáciu, teda v distálnych (malých) prieduškách. Inými slovami, opísané procesy vedú k vzniku univerzálnej reakcie tela - zápalu na chronické podráždenie bronchiálnej sliznice.

V počiatočných štádiách vývoja ochorenia sa teda jeho patogenetické mechanizmy podobajú mechanizmom vzniku chronickej neobštrukčnej bronchitídy. Základné rozdiely sú v porovnaní s CHOCHP:

1. zápal postihuje priedušky rôznych veľkostí vrátane najmenších bronchiolov a
2. Aktivita zápalu je výrazne vyššia ako pri chronickej neobštrukčnej bronchitíde.

Vznik pľúcneho emfyzému

Vznik pľúcneho emfyzému je kľúčovým momentom vo vývoji CHOCHP a progresii respiračného zlyhania charakteristického pre toto ochorenie. Ako je známe, v tomto procese má rozhodujúci význam deštrukcia elastických vlákien pľúcneho tkaniva, ktorá sa vyvíja najmä v dôsledku patogénneho pôsobenia neutrofilov, ktoré sa vo veľkom množstve hromadia v medzibunkovom priestore.

Na pozadí dlhodobého dráždivého účinku tabakového dymu a iných prchavých znečisťujúcich látok, osievania sliznice vírusmi a/alebo mikróbmi, sa obsah neutrofilov v distálnych častiach dýchacieho systému zvyšuje 10-násobne. Súčasne sa prudko zvyšuje uvoľňovanie proteáz (elastázy) a voľných kyslíkových radikálov neutrofilmi, ktoré majú silný škodlivý (deštruktívny) účinok na všetky molekulárne zložky tkanív a cytopatogénny účinok. Zároveň sa rýchlo vyčerpáva lokálny antiproteázový a antioxidačný potenciál, čo vedie k deštrukcii štrukturálnych prvkov alveol a vzniku pľúcneho emfyzému. Okrem toho rôzne zložky tabakového dymu inaktivujú inhibítor alfa1-antiproteázy, čím ďalej znižujú antiproteázový potenciál tkanív.

Hlavným dôvodom deštrukcie elastickej štruktúry pľúcneho tkaniva je výrazná nerovnováha v proteázovo-antiproteázových a oxidačno-antioxidačných systémoch, spôsobená patogénnym fungovaním neutrofilov, ktoré sa hromadia vo veľkom množstve v distálnych častiach pľúc.

Okrem toho je dôležitý posun vo vzťahu medzi procesmi poškodenia a reparácie, ktoré sú, ako je známe, regulované veľkým množstvom prozápalových a protizápalových mediátorov. Porušenie rovnováhy týchto procesov tiež prispieva k deštrukcii elastickej štruktúry pľúcneho tkaniva.

Nakoniec, zhoršený mukociliárny klírens, hyperkrinia a dyskrinia hlienu vytvárajú podmienky pre kolonizáciu mikroflórou, ktorá ďalej aktivuje neutrofily, makrofágy a lymfocyty, čo tiež zvyšuje deštruktívny potenciál bunkových prvkov zápalu.

Všetky opísané prvky chronického zápalu vedú k deštrukcii alveolárnych stien a interalveolárnych sept, zvýšeniu vzdušnosti pľúcneho tkaniva a vzniku pľúcneho emfyzému.

Keďže pri CHOCHP zápal postihuje primárne terminálne a respiračné bronchioly, deštrukcia alveol a zvýšená vzdušnosť pľúcneho tkaniva sú často fokálne, lokalizované predovšetkým v centrálnych častiach acinus, ktoré sú obklopené makroskopicky mierne zmeneným pľúcnym parenchýmom. Táto centroacinárna forma emfyzému je typická pre pacientov s bronchitídovým typom chronickej obštrukčnej bronchitídy. V iných prípadoch sa tvorí panacinárna forma emfyzému, typická pre pacientov s emfyzematóznym typom chronickej obštrukčnej bronchitídy.

Bronchoobštrukčný syndróm

Bronchoobštrukčný syndróm, ktorý je charakteristickým a povinným znakom chronickej obštrukčnej bronchitídy a CHOCHP, vzniká, ako je známe, v dôsledku reverzibilných a ireverzibilných zložiek bronchiálnej obštrukcie. V počiatočných štádiách ochorenia prevláda reverzibilná zložka bronchiálnej obštrukcie, ktorá je spôsobená tromi hlavnými mechanizmami:

• zápalový opuch bronchiálnej sliznice;
• hypersekrécia hlienu;
• kŕč hladkých svalov malých priedušiek.

U pacientov s CHOCHP, najmä v akútnej fáze ochorenia, dochádza k výraznému zúženiu lúmenu malých priedušiek a bronchiolov s priemerom menším ako 2 mm, až po oklúziu jednotlivých periférnych dýchacích ciest hlienovými zátkami. Dochádza tiež k hypertrofii hladkých svalov malých priedušiek a ich sklonu k spastickej kontrakcii, čo ďalej znižuje celkový lúmen dýchacích ciest a prispieva k zvýšeniu celkového bronchiálneho odporu.

Príčiny a mechanizmy bronchospazmu pri chronickej obštrukčnej bronchitíde, bronchiálnej astme alebo iných ochoreniach dýchacích ciest sú odlišné. Treba však mať na pamäti, že samotná bakteriálna a vírusovo-bakteriálna infekcia a chronický zápalový proces v prieduškách sú zvyčajne sprevádzané znížením citlivosti a stratou beta2-adrenergných receptorov, ktorých stimulácia je, ako je známe, sprevádzaná bronchodilatačným účinkom.

Okrem toho majú pacienti s CHOCHP zvýšený tonus putujúceho korenia. Tendencia k bronchospazmu je charakteristickejšia pre pacientov s bronchiálnou astmou. Avšak u pacientov s chronickou obštrukčnou bronchitídou má hyperreaktivita malých priedušiek tiež určitý význam v patogenéze bronchoobštrukčného syndrómu, hoci termín „astmoidná“ bronchitída alebo bronchitída s „astmoidnou zložkou“, ktorý sa v minulosti bežne používal, sa v súčasnosti neodporúča používať.

Ďalšia progresia ochorenia vedie k rastúcej prevahe ireverzibilnej zložky bronchiálnej obštrukcie, ktorá je určená vyvíjajúcim sa pľúcnym emfyzémom a štrukturálnymi zmenami v dýchacích cestách, predovšetkým peribronchiálnou fibrózou.

Najdôležitejšou príčinou ireverzibilnej bronchiálnej obštrukcie u pacientov s chronickou obštrukčnou bronchitídou a pľúcnym emfyzémom je skoré expiračné uzavretie priedušiek alebo expiračný kolaps malých priedušiek. Je to primárne spôsobené znížením podpornej funkcie pľúcneho parenchýmu, ktorý stratil svoju elasticitu, pre malé dýchacie cesty - bronchioly. Tie sú akoby ponorené do pľúcneho tkaniva a alveoly tesne priliehajú k ich stenám, ktorých elastický sťah normálne udržiava tieto dýchacie cesty otvorené počas nádychu a výdychu. Preto zníženie elasticity pľúcneho tkaniva u pacientov s pľúcnym emfyzémom vedie ku kolapsu malých priedušiek uprostred alebo dokonca na začiatku výdychu, keď sa objem pľúc znižuje a elastický sťah pľúcneho tkaniva rýchlo klesá.

Okrem toho je dôležitá nedostatočnosť bronchoalveolárneho surfaktantu, ktorého syntéza je u pacientov s CHOCHP, ktorí zneužívajú fajčenie, výrazne znížená. Nedostatok surfaktantu vedie, ako je známe, k zvýšeniu povrchového napätia alveolárneho tkaniva a ešte väčšej „nestabilite“ malých dýchacích ciest.

Napokon, peribronchiálna fibróza, ktorá sa u pacientov s CHOCHP vyvíja v dôsledku chronického zápalu, a ďalšie štrukturálne zmeny v dýchacích cestách (zhrubnutie stien a deformácia priedušiek), majú tiež veľký význam pri vzniku a progresii bronchoobštrukčného syndrómu, ale ich úloha pri tvorbe ireverzibilnej zložky obštrukcie je menšia ako úloha pľúcneho emfyzému.

Vo všeobecnosti významná prevaha ireverzibilnej zložky bronchiálnej obštrukcie u pacientov s CHOCHP spravidla znamená nástup konečného štádia ochorenia, ktoré sa vyznačuje rýchlou progresiou respiračného a pľúcno-srdcového zlyhania.

Respiračné zlyhanie

Pomalá progresia respiračného zlyhania je tretím nevyhnutným príznakom CHOCHP. Chronické obštrukčné respiračné zlyhanie v konečnom dôsledku vedie k závažným poruchám výmeny plynov a je hlavnou príčinou zníženej tolerancie fyzickej záťaže, výkonnosti a úmrtia u pacientov s CHOCHP.

Pripomeňme si, že z praktického hľadiska existujú dve hlavné formy respiračného zlyhania:

Parenchymatózna (hypoxemická), vyvíjajúca sa hlavne v dôsledku ostrého vzťahu ventilácie a perfúzie v pľúcach a zvýšenia intrapulmonálneho posunu krvi z pravej do ľavej komory srdca, čo vedie k arteriálnej hypoxémii (PaO2 < 80 mm Hg).

Ventilačná (hyperkapnická) forma respiračného zlyhania, ktorá vzniká v dôsledku primárneho narušenia účinnej pľúcnej ventilácie (alveolárna hypoventilácia), ktoré je sprevádzané znížením odstraňovania CO2 z tela (hyperkapnia) a narušením okysličenia krvi (hypoxémia).

Pre pacientov s CHOCHP v určitom štádiu ochorenia je najtypickejšia kombinácia arteriálnej hypoxémie a hyperkapnie, teda zmiešaná forma respiračného zlyhania. Možno identifikovať niekoľko hlavných mechanizmov, ktoré určujú poruchy výmeny plynov a ventilácie u pacientov s CHOCHP:

1. Bronchiálna obštrukcia vyplývajúca z edému bronchiálnej sliznice, bronchospazmu, hypersekrécie hlienu a expiračného kolapsu malých priedušiek u pacientov so súbežným pľúcnym emfyzémom. Obštrukcia dýchacích ciest vedie k vzniku hypoventilovaných alebo úplne neventilovaných zón, v dôsledku čoho je krv pretekajúca nimi nedostatočne okysličená, čo má za následok pokles PaO2, teda vzniká arteriálna hypoxémia. Samotný broncho-obštrukčný syndróm teda výrazne komplikuje alveolárnu ventiláciu, ktorú ďalej zhoršuje rozvoj mikroatelektázy v oblastiach kritického zúženia priedušiek.
2. Zníženie celkovej plochy funkčnej alveolárno-kapilárnej membrány u pacientov s ťažkým pľúcnym emfyzémom. V dôsledku deštrukcie interalveolárnych sept sa objem alveol zvyšuje a ich celková plocha sa výrazne znižuje.
3. Znížená ventilácia v dôsledku zníženia rezervného objemu inšpirácie, typického pre pacientov s pľúcnym emfyzémom, ku ktorému dochádza v dôsledku zmeny konfigurácie, zväčšenia objemu hrudníka a zvýšenia jeho tuhosti.
4. Silná únava dýchacích svalov, predovšetkým bránice, ktorá sa vyvíja v dôsledku výrazného zvýšenia zaťaženia dýchacích svalov u pacientov s bronchoobštrukčným syndrómom a pľúcnym emfyzémom.
5. Znížená funkcia bránice v dôsledku jej sploštenia, čo je typické pre pacientov s pľúcnym emfyzémom,
6. Zhoršená difúzia plynov na úrovni alveolárno-kapilárnej membrány v dôsledku jej zhrubnutia, zhoršenej mikrocirkulácie a dezolácie periférnych ciev.

V dôsledku realizácie niektorých z týchto mechanizmov dochádza k narušeniu ventilačno-perfúznych vzťahov v pľúcach, v dôsledku čoho z pľúc odteká nedostatočne okysličená krv, čo je sprevádzané poklesom PaO2. Deštrukcia dýchacích ciest skutočne vedie k vzniku hypoventilovaných alebo úplne neventilovaných zón, v dôsledku čoho je krv, ktorá nimi preteká, nedostatočne okysličená. V dôsledku toho sa PaO2 znižuje a vyvíja sa arteriálna hypoxémia.

Ďalšia progresia štrukturálnych a funkčných zmien v pľúcach vedie k zníženiu účinnosti pľúcnej ventilácie (napríklad v dôsledku zhoršenej funkcie dýchacích svalov), čo je sprevádzané zvýšením ventilačnej formy respiračného zlyhania s rozvojom hyperkapnie (zvýšenie PaCO2 o viac ako 45 mm Hg).

Zmiešaná forma respiračného zlyhania je obzvlášť výrazná v obdobiach exacerbácie ochorenia, keď je na jednej strane prudko narušená priechodnosť priedušiek a na druhej strane sa zvyšuje slabosť (únava) dýchacích svalov (bránice), ktorá vzniká na pozadí prudkého nárastu ich zaťaženia.

Pripomeňme si, že závažnosť respiračného zlyhania sa zvyčajne hodnotí na základe parciálneho tlaku kyslíka (PaO2) a oxidu uhličitého (PaCO2) v arteriálnej krvi.

Posúdenie závažnosti respiračného zlyhania (tlak plynov v arteriálnej krvi vyjadrený v mm Hg)

Stupeň DN	Parenchymatózna DN	Vetranie DN
Mierne	Ra02 > 70	RaCO2 < 50
Stredná závažnosť	Ra02 = 70-50	RaCO2 = 50-70
Ťažký	Ra0 2 < 50	RaCO2 > 70 Hyperkapnická kóma

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]