Čo vyvoláva hepatocelulárny karcinóm?

Existuje mnoho známych karcinogénov, ktoré môžu v experimentoch u zvierat spôsobiť nádory, ale ich úloha pri vývoji nádorov u ľudí nebola stanovená. Medzi takéto karcinogény patrí beta-dimetylaminoazobenzén (žlté farbivo), nitrozamíny, aflatoxín a alkaloidy zo starčeka.

Proces karcinogenézy od jej iniciácie až po progresiu a rozvoj klinických prejavov má mnoho štádií. Karcinogén sa viaže na DNA kovalentnými väzbami. Vývoj rakoviny závisí od schopnosti hostiteľských buniek opravovať DNA alebo od tolerancie voči karcinogenéze.

Súvislosť s cirhózou pečene

Cirhózu, bez ohľadu na jej etiológiu, možno považovať za prekancerózny stav. Nodulárna hyperplázia progreduje do rakoviny. Dysplázia hepatocytov, ktorá sa prejavuje zväčšením ich veľkosti, jadrovým polymorfizmom a prítomnosťou viacjadrových buniek, postihuje skupiny buniek alebo celé uzliny a môže byť medzistupňom vývoja nádoru. Dysplázia sa vyskytuje u 60 % pacientov s hepatocelulárnym karcinómom na pozadí cirhózy pečene a iba u 10 % pacientov s hepatocelulárnym karcinómom bez cirhózy. Pri cirhóze s vysokou proliferačnou aktivitou hepatocytov existuje vyššie riziko rakoviny pečene. Okrem toho môže byť karcinogenéza spojená s genetickou poruchou určitého klonu buniek.

Primárne nádory pečene

	Benígne	Malígny
Hepatocelulárny	Adenóm	Hepatocelulárny karcinóm Fibrolamelárny karcinóm Hepatoblastóm
Žlčové cesty	Adenóm Cystadenóm Papilomatóza	Cholangiokarcinóm Zmiešaný cholangiocelulárny karcinóm pečene Cystadenokarcinóm
Mezodermálny	Hemangióm	Angiosarkóm (hemangioendotelióm) Epiteloidný hemangioendotelióm Sarkóm
Iní	Mezenchymálny hamartóm Lipóm Fibróm

Prevalencia primárneho karcinómu pečene na celom svete

Geografická oblasť	Frekvencia na 100 000 mužov za rok
Skupina 1
Mozambik	98,2
Čína	17,0
Južná Afrika	14.2
Havaj	7.2
Nigéria	5,9
Singapur	5,5
Uganda	5,5

Skupina 2
Japonsko	4.6
Dánsko	3.4
Skupina 3
Anglicko a Wales	3.0
USA	2,7
Čile	2.6
Švédsko	2.6
Island	2,5
Jamajka	2,3
Portoriko	2.1
Kolumbia	2.0
Juhoslávia	1,9

V jednej štúdii s 1073 pacientmi s hepatocelulárnym karcinómom malo 658 (61,3 %) aj cirhózu. Avšak 30 % afrických pacientov s hepatocelulárnym karcinómom spojeným s hepatitídou B nemalo cirhózu. V Spojenom kráľovstve sa približne u 30 % pacientov s hepatocelulárnym karcinómom cirhóza nevyvinula; prežitie v tejto skupine pacientov bolo porovnateľne vysoké.

Medzi pacientmi s cirhózou existujú významné geografické rozdiely vo výskyte rakoviny. Výskyt tejto kombinácie je obzvlášť vysoký v Južnej Afrike a Indonézii, kde sa rakovina vyvinie u viac ako 30 % pacientov s cirhózou, zatiaľ čo v Indii, Spojenom kráľovstve a Severnej Amerike je výskyt cirhózy a rakoviny pečene približne 10 – 20 %.

Spojenie s vírusmi

Pri vírusovom ochorení pečene sa hepatocelulárny karcinóm vyvíja na pozadí chronickej hepatitídy a cirhózy. Takmer všetci pacienti s hepatocelulárnym karcinómom asociovaným s vírusom majú súbežnú cirhózu. Nekróza a zvýšená mitotická aktivita hepatocytov prispievajú k rozvoju regeneračných uzlín, čo za určitých podmienok vedie k dysplázii hepatocytov a rozvoju rakoviny. Hoci vo väčšine prípadov rakovine predchádza nodulárna regenerácia a cirhóza, nádor sa môže vyvinúť aj bez súbežnej cirhózy. V takýchto prípadoch, analogicky s chronickou hepatitídou svišťa (spôsobenou zástupcom čeľade hepadnavírusov, ktorý je blízky vírusu hepatitídy B), sú nekróza a zápal nevyhnutnými podmienkami pre rozvoj rakoviny.

Odkaz na vírus hepatitídy B

Podľa svetových štatistík prevalencia nosičstva HBV koreluje s výskytom hepatocelulárneho karcinómu. Najvyšší výskyt hepatocelulárneho karcinómu sa pozoruje v krajinách s najväčším počtom nosičov HBV. Ukázalo sa, že riziko hepatocelulárneho karcinómu u nosičov HBV je vyššie ako v populácii. Etiologická úloha iných zástupcov čeľade hepadnavírusov, ako je napríklad vírus hepatitídy svišťa, pri vzniku hepatocelulárneho karcinómu bola preukázaná. DNA HBV sa nachádza v tkanive hepatocelulárneho karcinómu.

Karcinogenéza je viacstupňový proces, do ktorého je zapojený vírus aj hostiteľský organizmus. Konečným výsledkom tohto procesu je dezorganizácia a reštrukturalizácia DNA hepatocytov. Pri hepatitíde B sa vírus integruje do chromozomálnej DNA hostiteľa, ale molekulárny mechanizmus karcinogénneho účinku HBV zostáva nejasný. Integráciu sprevádzajú chromozomálne delécie a translokácie, ktoré ovplyvňujú rast a diferenciáciu buniek (inzerčná mutagenéza). Delécie však nezodpovedajú miestam integrácie vírusovej DNA a v 15 % prípadov rakoviny sa sekvencie vírusového genómu v nádorovom tkanive nezistili. Ukázalo sa, že integrácia DNA HBV do genómu hostiteľa nie je sprevádzaná ani zvýšenou expresiou špecifického protoonkogénu, ani deléciami špecifickej oblasti genómu nesúcej potenciálny antionkogén. Povaha integrácie do genómu hostiteľskej bunky nie je konštantná a vírusový genóm sa u rôznych pacientov môže integrovať do rôznych oblastí DNA nádorových buniek.

HBV X-antigén sa považuje za transaktivátor, ktorý zvyšuje rýchlosť transkripcie onkogénov.

Pre-S proteín obalu HBV sa môže akumulovať v dostatočne toxických množstvách na to, aby spôsobil rozvoj nádoru. Zvýšená produkcia pre-S proteínu HBV u transgénnych myší vedie k závažnému zápalu a regenerácii pečene s následným rozvojom nádoru. Dysregulácia expresie obalového proteínu HBV môže byť dôsledkom integrácie do DNA hostiteľskej bunky.

Integrácia HBV DNA vedie k translokácii tumor-supresorových génov na chromozóme 17. Tumor-supresorové gény, ako napríklad onkogén p53 na chromozóme 17, teda môžu hrať dôležitú úlohu v hepatokarcinogenéze závislej od HBV. Transformujúci rastový faktor a (TGF-a) je nadmerne exprimovaný u 80 % pacientov s hepatocelulárnym karcinómom. Môže pôsobiť ako kofaktor. Histochemické štúdie ukazujú, že TGF-a je lokalizovaný v rovnakých hepatocytoch ako HBsAg, ale chýba v nádorových bunkách.

Najvýznamnejším prekanceróznym stavom je chronická hepatitída B s následkom cirhózy. HBV vedie k rozvoju rakoviny prostredníctvom integrácie, transaktivácie, mutácií génov potláčajúcich nádory a zvýšenia hladín TGF-a.

U nosičov HBsAg infikovaných HDV je hepatocelulárny karcinóm menej častý, pravdepodobne v dôsledku supresívneho účinku HDV.

Prepojenie s vírusom hepatitídy C

Existuje jasný vzťah medzi výskytom infekcie HCV a prevalenciou hepatocelulárneho karcinómu. V Japonsku sa protilátky proti HCV detegujú v sére väčšiny pacientov s hepatocelulárnym karcinómom a približne polovica prípadov má v anamnéze krvné transfúzie. Jasná korelácia medzi výskytom hepatocelulárneho karcinómu a HCV sa pozoruje aj v Taliansku, Španielsku, Južnej Afrike a Spojených štátoch. Úloha HCV pri rozvoji hepatocelulárneho karcinómu je malá v regiónoch endemických pre infekciu HBV, ako je Hongkong. Výsledky epidemiologických štúdií boli ovplyvnené zavedením presnejších diagnostických metód infekcie HCV ako testov prvej generácie. Výskyt infekcie HCV pri hepatocelulárnom karcinóme v Južnej Afrike bol teda 19,5 % namiesto 46,1 %. V Spojených štátoch má 43 % pacientov s hepatocelulárnym karcinómom (HBsAg-negatívnych) detekované protilátky proti HCV pomocou testovacích systémov druhej generácie alebo HCV RNA v sére a pečeni. Zdá sa, že HCV hrá dôležitejšiu etiologickú úlohu pri rozvoji hepatocelulárneho karcinómu ako HBV. Výskyt hepatocelulárneho karcinómu u pacientov s anti-HCV je 4-krát vyšší ako u nosičov HBsAg. Vývoj hepatocelulárneho karcinómu pri HCV infekcii nezávisí od genotypu vírusu.

Nízky výskyt hepatocelulárneho karcinómu spojeného s HCV v Spojených štátoch v porovnaní s Japonskom súvisí s vekom pacientov. Hepatocelulárny karcinóm sa vyvíja iba 10 – 29 rokov po infekcii. V Japonsku sa HCV infekcia pravdepodobne vyskytla prevažne v ranom detstve injekciami s použitím nesterilných injekčných striekačiek. Američania sa infikovali prevažne v dospelosti (drogová závislosť, transfúzia krvi) a hepatocelulárny karcinóm sa nestihol vyvinúť počas ich života.

Na rozdiel od HBV je HCV vírus obsahujúci RNA, chýba mu enzým reverzná transkriptáza a nie je schopný integrovať sa do genómu hostiteľskej bunky. Proces vývoja hepatocelulárneho karcinómu nie je jasný; zrejme prebieha na pozadí cirhotickej transformácie pečene. Genóm HCV však možno zistiť v nádore a okolitom pečeňovom tkanive týchto pacientov.

Pri vzniku hepatocelulárneho karcinómu môže existovať interakcia medzi HBV a HCV, pretože u pacientov s koinfekciou HCV a HBV (HBsAg-pozitívni) sa hepatocelulárny karcinóm vyvíja častejšie ako u pacientov iba s anti-HCV.

Nosiči HCV, rovnako ako nosiči HBV, by mali byť pravidelne vyšetrení na hepatocelulárny karcinóm pomocou ultrazvuku a hladín alfa-fetoproteínu (alfa-FP) v sére.

Vzťah s konzumáciou alkoholu

V severnej Európe a Severnej Amerike je riziko vzniku primárneho hepatocelulárneho karcinómu štyrikrát vyššie u alkoholikov, najmä u starších ľudí. Vždy vykazujú príznaky cirhózy a samotný alkohol nie je karcinogénom pečene.

Alkohol môže byť kokarcinogénom HBV. Markery hepatitídy B sa často detegujú u pacientov s alkoholickou cirhózou komplikovanou hepatocelulárnym karcinómom. Indukcia enzýmov stimulovaná alkoholom môže zvýšiť premenu kokarcinogénov na karcinogény. Alkohol môže tiež stimulovať karcinogenézu v dôsledku imunosupresie. Alkohol inhibuje alkyláciu DNA sprostredkovanú karcinogénmi.

Pri hepatocelulárnom karcinóme u pacientov s alkoholickou cirhózou sa HBV DNA niekedy nachádza v DNA degenerovaných hepatocytov. Hepatocelulárny karcinóm sa však u alkoholikov môže vyvinúť aj bez infekcie HBV (súčasnej alebo predchádzajúcej).

Mykotoxíny

Najdôležitejším mykotoxínom je aflatoxín, ktorý produkuje pleseň Aspergillus flavis. Má výrazný karcinogénny účinok na pstruha dúhového, myši, morčatá a opice. Medzidruhové rozdiely v citlivosti na karcinogénny účinok aflatoxínu existujú. Aflatoxín a ďalšie toxické látky obsiahnuté v plesniach sa môžu ľahko dostať do potravín, najmä do podzemnice olejnej (arašidov) a obilnín, najmä ak sú skladované v tropických podmienkach.

V rôznych častiach Afriky bola hlásená pozitívna korelácia medzi hladinami aflatoxínu v strave a výskytom hepatocelulárneho karcinómu. Aflatoxín môže pôsobiť ako kokarcinogén pri vírusovej hepatitíde B.

Štúdie v Mozambiku, Južnej Afrike a Číne zistili mutácie v géne p53, ktorý potláča nádory, ktoré sú spojené so zvýšenými hladinami aflatoxínu v potravinách. V Spojenom kráľovstve, kde je expozícia aflatoxínu nízka, boli tieto mutácie u pacientov s rakovinou pečene zriedkavé.

Rasa a pohlavie

Neexistujú dôkazy o úlohe genetickej predispozície pri vývoji hepatocelulárneho karcinómu.

Celosvetovo sa hepatocelulárny karcinóm vyskytuje u mužov trikrát častejšie ako u žien. To možno čiastočne vysvetliť vyššou frekvenciou nosičstva HBV u mužov. Je možná zvýšená expresia androgénnych receptorov a potlačenie estrogénových receptorov na nádorových bunkách. Biologický význam tohto javu nie je známy.

Úloha iných faktorov

Hepatocelulárny karcinóm zriedkavo komplikuje priebeh autoimunitnej chronickej hepatitídy a cirhózy pečene.

Spotreba aflatoxínu a výskyt hepatocelulárneho karcinómu

Krajina	Terén	Spotreba aflatoxínu, ng/kg za deň	Frekvencia HCC na 100 tisíc ľudí za rok
Keňa	Vysočina	3,5	1,2
Thajsko	Mesto Sonkla	5,0	2.0
Svazijsko	Step (vysoko nad morom)	5.1	2,2
Keňa	Stredne vysoké hory	5,9	2,5
Svazijsko	Step (priemerná nadmorská výška)	8,9	3,8
Keňa	Nízke hory	10,0	4,0
Svazijsko	Lebombo Hills	15,4	4.3
Thajsko	Mesto Ratchaburi	45,6	6,0
Svazijsko	Step (nízko nad morom)	43,1	9.2
Mozambik	Mesto Inhambane	222,4	13,0

Pri Wilsonovej chorobe a primárnej biliárnej cirhóze je hepatocelulárny karcinóm tiež veľmi zriedkavý.

Hepatocelulárny karcinóm je častou príčinou úmrtia u pacientov s hemochromatózou. Je bežný pri deficite alfa1 antitrypsínu, ochorení ukladania glykogénu typu I a porfýrii cutanea tarda.

Hepatocelulárny karcinóm môže byť komplikáciou masívnej imunosupresívnej liečby u pacientov po transplantácii obličky.

Klonorchiáza môže byť komplikovaná hepatocelulárnym karcinómom a cholangiocelulárnym karcinómom.

Neexistuje žiadna preukázaná súvislosť medzi schistosomiázou a rakovinou pečene.

V Afrike a Japonsku je hepatocelulárny karcinóm spojený s membránovou obštrukciou dolnej dutej žily.