Čo spôsobuje Willebrandovu chorobu?

Teraz sa zistilo, že von Willebrandova choroba nie je samostatné ochorenie, ale skupina súvisiacich hemoragických diatéz spôsobených poruchou syntézy alebo kvalitatívnymi anomáliami von Willebrandovho faktora.

Dedičná von Willebrandova choroba

Príčinou dedičnej von Willebrandovej choroby je polymorfizmus génu kódujúceho syntézu von Willebrandovho faktora. Dedičná von Willebrandova choroba je najčastejším hemoragickým ochorením. Frekvencia nosičstva defektného génu von Willebrandovho faktora v populácii dosahuje 1 zo 100 ľudí, ale iba 10 – 30 % z nich má klinické prejavy. Prenáša sa autozomálne dominantným alebo recesívnym typom a vyskytuje sa u dievčat aj chlapcov.

Von Willebrandov faktor je exprimovaný v endotelových bunkách a megakaryocytoch. Je obsiahnutý v alfa granulách krvných doštičiek, endotelových bunkách, plazme a subendotelovej matrici. Von Willebrandov faktor pozostáva z polymérov s postupne rastúcou molekulovou hmotnosťou. Rozlišujú sa ľahké, stredné, ťažké a superťažké multiméry s molekulovými hmotnosťami od približne 540 kDa pre diméry do niekoľkých tisíc kilodaltonov pre najväčšie multiméry. Čím väčšia je molekulová hmotnosť von Willebrandovho faktora, tým väčší je jeho trombogénny potenciál.

V hemostáze hrá von Willebrandov faktor dvojakú úlohu: sprostredkováva adhéziu krvných doštičiek k subendotelovým štruktúram a vzájomnú adhéziu krvných doštičiek počas tvorby trombu a slúži ako „nosič“ faktora VIII v plazme, čím významne predlžuje čas jeho cirkulácie.

Získaná von Willebrandova choroba

Získaná von Willebrandova choroba je hemoragický stav, ktorý je laboratórne a klinicky podobný poruchám charakteristickým pre vrodenú von Willebrandovu chorobu. Celkovo bolo opísaných približne 300 prípadov získanej von Willebrandovej choroby. U detí sa získaná von Willebrandova choroba vyvíja na pozadí ochorení srdca, ciev, spojivového tkaniva, systémových a onkologických procesov.

Patogenetické mechanizmy vzniku deficitu von Willebrandovho faktora:

• špecifické protilátky proti faktoru VIII/von Willebrandovmu faktoru;
• nešpecifické protilátky, ktoré tvoria imunitné komplexy a aktivujú klírens von Willebrandovho faktora;
• absorpcia von Willebrandovho faktora malígnymi nádorovými bunkami;
• zvýšená proteolytická degradácia von Willebrandovho faktora;
• strata ťažkých molekúl von Willebrandovho faktora pri vysokom šmykovom napätí v podmienkach aktívneho prietoku krvi;
• znížená syntéza alebo uvoľňovanie von Willebrandovho faktora.

Klasifikácia a patogenéza von Willebrandovej choroby

Existujú tri typy von Willebrandovej choroby:

1. Typ 1 - charakterizovaný kvantitatívnym poklesom obsahu von Willebrandovho faktora v krvi rôznej závažnosti;
2. Typ 2 – charakterizovaný kvalitatívnymi zmenami von Willebrandovho faktora. Existujú štyri podtypy: 2A, 2B, 2M, 2N;
3. Typ 3 - takmer úplná absencia von Willebrandovho faktora v krvi.

Pseudo von Willebrandova choroba (trombocytový typ) vzniká v dôsledku zvýšenej väzby von Willebrandovho faktora na glykoproteín Ib-IX-V, čo je spojené so zmenami v jeho štruktúre. To vedie k zrýchlenému vylučovaniu predovšetkým komplexov von Willebrandovho faktora s najvyššou molekulovou hmotnosťou z plazmy a k neúmernému zníženiu jeho aktivity v porovnaní s antigénom. Pri tomto ochorení je možná mierna trombocytopénia. Pseudo von Willebrandova choroba je fenotypovo podobná von Willebrandovej chorobe typu 2B, ale líši sa od nej lokalizáciou poruchy. Pre diferenciálnu diagnostiku je potrebné vykonať RIPA s nízkymi koncentráciami ristomycínu. V tomto teste s plazmou zdravého darcu a krvnými doštičkami pacienta sa u pacienta s pseudo von Willebrandovou chorobou pozoruje agregácia a v štúdii s krvnými doštičkami zdravého darcu a plazmou pacienta sa u pacienta s von Willebrandovou chorobou (typ 2B) pozoruje agregácia.