Čo vyvoláva Icenko-Cushingovu chorobu?

Príčiny Itsenko-Cushingovej choroby neboli stanovené. U žien sa Itsenko-Cushingova choroba najčastejšie vyskytuje po pôrode. V anamnéze pacientov oboch pohlaví sa vyskytujú poranenia hlavy, otras mozgu, poranenia lebky, encefalitída, arachnoiditída a iné lézie CNS.

Patogenetickým základom Itsenko-Cushingovej choroby je zmena v mechanizme kontroly sekrécie ACTH. V dôsledku zníženia aktivity dopamínu zodpovedného za inhibičný účinok na sekréciu CRH a ACTH a zvýšenia tonusu serotonergného systému je narušený mechanizmus regulácie hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkového systému a denný rytmus sekrécie CRH-ACTH-kortizolu; princíp „spätnej väzby“ so súčasným zvýšením hladiny ACTH a kortizolu prestáva fungovať; reakcia na stres mizne - zvýšenie kortizolu pod vplyvom inzulínovej hypoglykémie.

Vo väčšine prípadov sa zisťujú adenómy hypofýzy. Makroadenómy sa nachádzajú u 10 % pacientov, zatiaľ čo zvyšok má mikroadenómy, ktoré sa nezistia konvenčnou rádiografiou sella turcica a možno ich diagnostikovať iba počítačovou tomografiou počas chirurgickej diagnostickej adenomektómie (u malého počtu pacientov sa nádory nezistia, ale pri histologickom vyšetrení sa zistí hyperplázia bazofilných buniek hypofýzy).

Nádorové bunky z odstránených adenómov hypofýzy pri Itsenko-Cushingovej chorobe vykazujú pozitívnu imunocytochemickú reakciu na ACTH, beta-lipotropín, beta-endorfín, alfa-MSH a met-enkefalín.

V súčasnosti nie je definitívne dokázané, či sú nádory hypofýzy pri Itsenko-Cushingovej chorobe primárnou léziou hypofýzy alebo či je ich vývoj spojený s poruchou v nadložných častiach centrálneho nervového systému. Pravdepodobnosť centrálneho pôvodu adenómov je indikovaná poruchou sekrečného rytmu nielen ACTH a kortizolu, ale aj somatotropného hormónu a prolaktínu, rezistenciou na exogénne kortikosteroidy a absenciou štádií III a IV v pomalej fáze spánku; na pozadí toho - obnovenie dennej sekrécie ACTH a kortizolu po odstránení nádoru hypofýzy u významného počtu pacientov. Väčšina adenómov vylučujúcich ACTH je lokalizovaná v prednom laloku hypofýzy (60 %), zvyšok - v jej zadnej a strednej časti.

Patogenéza Itsenko-Cushingovej choroby je založená na zvýšenej sekrécii ACTH hypofýzou a uvoľňovaní kortizolu, kortikosterónu, aldosterónu a androgénov kôrou nadobličiek. Chronická dlhodobá kortizolémia vedie k rozvoju symptomatologického komplexu hyperkorticizmu - Itsenko-Cushingovej choroby.

Poruchy hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkového vzťahu počas ochorenia sú kombinované so zmenami v sekrécii iných hypofyzárnych tropných hormónov. Sekrécia somatotropného hormónu je výrazne znížená, hladina gonadotropínov a TSH sa znižuje a prolaktín sa zvyšuje.

Atrofia svalového tkaniva a výskyt červených pruhov na koži brucha a stehien sú spojené s porušením metabolizmu bielkovín. Atrofické procesy postihujú priečne pruhované svaly a sú obzvlášť viditeľné vo svaloch horných a dolných končatín. Pri vyšetrení svalového tkaniva sa zistí závažné poškodenie mitochondrií.

Sčervenanie, mramorovanie, stenčenie a suchosť kože charakteristické pre Cushingovu chorobu sú spojené s polycytémiou aj s atrofiou kože spôsobenou zvýšeným katabolizmom a zníženou syntézou kolagénu, čo vedie k kapilárnej priesvitnosti. Stenie kože a rýchle ukladanie tuku vedú k vzniku strií (strií). Vyskytujú sa u 77 % pacientov a zvyčajne sa vyskytujú skôr alebo súčasne s inými príznakmi a sú pre toto ochorenie veľmi charakteristické. Ich absencia nevylučuje Cushingovu chorobu.

Dôsledkom nadbytku hlavného kortikosteroidu, kortizolu, v tele je, že pri narušení enzýmových systémov sa zrýchľujú procesy disimilácie a deaminácie aminokyselín. Výsledkom týchto procesov je zvýšenie rýchlosti rozkladu bielkovín a spomalenie ich syntézy. Porušenie metabolizmu bielkovín vedie k zvýšenému vylučovaniu dusíka močom a zníženiu hladiny albumínov.

Charakteristickým príznakom ochorenia je svalová slabosť, ktorá sa vysvetľuje dystrofickými zmenami vo svaloch a hypokaliémiou. Hypokaliemická alkalóza je spojená s účinkom glukokortikoidov na metabolizmus elektrolytov. Hormóny podporujú zadržiavanie sodíka v tele, čo vedie k vylučovaniu draselných solí. Obsah draslíka v plazme, erytrocytoch, svalovom tkanive a srdcovom svale je výrazne znížený.

Patogenéza arteriálnej hypertenzie pri Itsenko-Cushingovej chorobe je zložitá a nedostatočne pochopená. Nepochybnú úlohu zohrávajú poruchy centrálnych mechanizmov regulácie cievneho tonusu. Dôležitá je aj hypersekrécia glukokortikoidov s výraznou mineralokortikoidnou aktivitou, najmä kortikosterónu a aldosterónu. Dysfunkcia systému renín-angiotenzín vedie k rozvoju pretrvávajúcej hypertenzie. Dlhodobá hyperprodukcia kortizolu vedie k zvýšeniu obsahu renínu, ktorý sa podieľa na tvorbe angiotenzínu I a spôsobuje zvýšenie arteriálneho tlaku. Strata draslíka svalovými bunkami spôsobuje zmeny vaskulárnej reaktivity a zvýšenie cievneho tonusu. V patogenéze hypertenzie zohráva určitú úlohu aj zosilnenie účinku katecholamínov a biogénnych amínov, najmä serotonínu, glukokortikoidmi.

V patogenéze osteoporózy pri Itsenko-Cushingovej chorobe má veľký význam katabolický účinok glukokortikoidov na kostné tkanivo. Hmotnosť samotného kostného tkaniva, ako aj obsah organickej hmoty a jej zložiek (kolagénu a mukopolysacharidov) v ňom sa znižuje, klesá aktivita alkalickej fosfatázy. V dôsledku zachovania hmoty a narušenia štruktúry proteínovej matrice sa znižuje schopnosť kostného tkaniva fixovať vápnik. Významnú úlohu pri rozvoji osteoporózy zohráva zníženie absorpcie vápnika v gastrointestinálnom trakte, ktoré je spojené s inhibíciou procesov hydroxylácie kalciferolu. Deštrukcia proteínových zložiek kosti a sekundárna demineralizácia vedú k osteoporóze. Vylučovanie veľkého množstva vápnika obličkami spôsobuje nefrokalcinózu, tvorbu obličkových kameňov, sekundárnu pyelonefritídu a zlyhanie obličiek. Poruchy metabolizmu sacharidov pri Itsenko-Cushingovej chorobe sú sprevádzané zvýšením funkcií alfa-, beta- a 6-buniek pankreasu. V patogenéze steroidného diabetu má veľký význam relatívny nedostatok inzulínu, inzulínová rezistencia a zvýšenie hladiny kontrainsulárnych hormónov.

Patologická anatómia Itsenko-Cushingovej choroby

Pri Itsenko-Cushingovej chorobe je poškodenie často lokalizované v paraventrikulárnych a supraoptických jadrách hypotalamu a vedie k difúznej alebo fokálnej hyperplázii kortikotrofov a/alebo ich hyperfunkcii, o čom svedčí hypertrofia buniek a ich organel. Vo viac ako 50 % prípadov to vedie k tvorbe mikroadenómov z buniek produkujúcich ACTH s poloautonómnym charakterom fungovania. Niektoré z nich sú primárne adenómy hypofýzy. U 5 – 15 % pacientov sú adenómy bazofilno-bunkové a predstavujú malé solitárne nádory predného laloku so špecifickými neurosekrečnými granulami s priemerom 250 – 700 nm, umiestnenými pozdĺž bunkovej membrány, a zväzkami mikrofilamentov okolo jadra. Väčšina adenómov je zmiešane-bunková (z bazofilov a chromofóbov), menej často – chromofóbno-bunková. Nádorové chromofóby sú zjavne variantom bazofilov stredného laloku hypofýzy, ktoré sa špecializujú na tvorbu ACTH. Niektoré kortikotropinómy sú nádory stredného laloku. Často sú mnohopočetné a obsahujú nervové tkanivo. V tkanive predného laloku obklopujúcom nádor sa pozoruje hyalinizácia bazofilov, charakteristická pre nadbytok kortikosteroidov akéhokoľvek pôvodu. Niektoré bunky paraadenomatózneho tkaniva vykazujú degeneratívne zmeny a stróma je často fibrotická. Možné sú aj malígne varianty kortikotropinómov s agresívnym rastom.

Hyperprodukcia ACTH spôsobuje zvýšenie hmotnosti nadobličkového tkaniva a zvýšenie funkčnej aktivity buniek v dôsledku zvýšenia ich počtu (hyperplázia) a hypertrofie. Tieto javy sú najvýraznejšie pri ektopickom ACTH syndróme. U detí prevládajú príznaky zvýšenej funkčnej aktivity nadobličkových buniek, u ľudí nad 30 rokov - hyperplázia a hypertrofia orgánu. Nadobličky odstránené v II. štádiu chirurgickej liečby sú vždy väčšie ako tie, ktoré boli odstránené v I. štádiu. Hmotnosť nadobličky nezávisí od veku pacientov ani od hmotnosti predtým odstránenej nadobličky. Mikroskopicky sa vyznačujú zhrubnutím fascikulárnej zóny a v menšej miere retikulárnej zóny. Zmeny v glomerulárnej zóne sú rôzne: od atrofických až po fokálne hyperplastické. U 30 % pacientov je hyperplázia difúzno-nodulárna. Uzlíky sa tvoria prevažne vo fascikulárnej zóne, často prerastajú kapsulu nadobličky a na povrchu tvoria výrastky v tvare hríbov. Ich funkčná aktivita je porovnateľná s aktivitou celej kôry. U ľudí nad 40 rokov sa tvoria uzlíky pseudotubulárnych štruktúr s nízkou funkčnou aktivitou, ktorých bunky sú preplnené lipidmi. Difúzno-nodulárna hyperplázia sa u 1/3 pacientov vyvíja aj v prídavnom tkanive nadobličiek.

Pri pubertálno-juvenilnej, často familiárnej forme Itsenko-Cushingovej choroby s pigmentovanou multinodulárnou dyspláziou kôry nadobličiek majú tieto normálnu veľkosť a hmotnosť. Ľahko sa overujú prítomnosťou početných nodulárnych inklúzií tmavohnedej farby na povrchu rezu; mikroskopicky sa vyznačujú prítomnosťou početných nodulárnych útvarov obklopených atrofovanou kôrou a tvorených veľkými bunkami s hypertrofovanými, často polymorfnými jadrami, cytoplazma je oxyfilná, obsahuje hnedý pigment. Tieto majú nezvyčajne vysokú funkčnú aktivitu. Stróma uzlíkov je infiltrovaná lymfoidnými prvkami a tukovými bunkami.

Menštruačné a reprodukčné dysfunkcie pri Itsenko-Cushingovej chorobe sú spôsobené skorými, ale reverzibilnými atrofickými zmenami endometria so stenčením funkčnej vrstvy, znížením počtu žliaz a cystickou degeneráciou tých, ktoré zostali. Zmeny vo vaječníkoch sa vyskytujú neskôr. Sú redukované na atrofické zmeny v dôsledku odumretia folikulárneho aparátu, porúch dozrievania zostávajúcich folikulov, atrofie intersticiálneho tkaniva, vymiznutia hilusových buniek a redukcie prvkov ovariálnej siete.

Atrofické zmeny so zníženou funkčnou aktivitou sa vyvíjajú aj v iných endokrinných žľazách: semenníkoch, prištítnych telieskach atď.