Ehlers-Danlosov syndróm: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Ehlersov-Danlosov syndróm (EDS; Q79.6) je geneticky heterogénne ochorenie spôsobené rôznymi mutáciami v génoch kolagénu alebo v génoch zodpovedných za syntézu enzýmov zapojených do dozrievania kolagénových vlákien.

Epidemiológia

Skutočná prevalencia nie je známa kvôli ťažkostiam s overením a veľkému počtu miernych foriem. Prevalencia cEDS sa odhaduje na 1:20 000 [Byers 2001]. Je však pravdepodobné, že niektorí ľudia s miernejšími prejavmi ochorenia, predtým klasifikovaného ako EDS typu II, nevyhľadajú lekársku pomoc, a preto zostávajú nezistení.

Príčiny Ehlersov-Danlosov syndróm

Ehlersov-Danlosov syndróm je skupina ochorení spojivového tkaniva, ktoré sa líšia v dedičných vzoroch, klinických prejavoch a biochemických poruchách. Vo väčšine prípadov sa dedí autozomálne dominantným spôsobom a je sprevádzaný znížením množstva alebo zmenou štruktúry kolagénu. Bola opísaná súvislosť medzi nedostatkom proteínu Tenascin-X a rizikom vzniku Ehlersovho-Danlosovho syndrómu. [ 1 ]

Existujú dva hlavné spôsoby dedičnosti Ehlersovho-Danlosovho syndrómu:

1. autozomálne dominantná dedičnosť (hypermobilita, klasický a vaskulárny EDS) - defektný gén, ktorý spôsobuje EDS, prenáša jeden z rodičov a každé z ich detí má 50 % riziko vzniku tohto ochorenia
2. autozomálne recesívna dedičnosť (kyfoskoliotický EDS) - chybný gén sa dedí po oboch rodičoch a riziko vzniku tohto ochorenia u každého z ich detí je 25 %.

Osoba s Ehlers-Danlosovým syndrómom môže svojim deťom preniesť iba jeden typ syndrómu.

Napríklad deti osoby s hypermobilným EDS nemôžu zdediť vaskulárny EDS.

Závažnosť ochorenia sa môže v rámci rodiny líšiť.[ 2 ]

Patogenézy

Štúdium týchto ochorení poskytlo nové poznatky o molekulárnej patogenéze EDS, čo poukazuje na genetické defekty v biosyntéze iných molekúl extracelulárnej matrice (ECM), ako sú proteoglykány a tenascín-X, alebo genetické defekty v sekrécii a zostavovaní proteínov ECM. [ 3 ] Mutácie v kolagéne typu III (EDS IV) boli identifikované pri vaskulárnom type EDS (Kuivaniemi a kol. 1997). Štrukturálne mutácie ovplyvňujúce štiepenie prokolagénu I N-proteinázou boli nájdené pri zriedkavých variantoch EDS (EDS VII A a B) (Byers a kol. 1997). [ 4 ]

V súčasnosti sa odhaduje, že približne 50 % pacientov s klinickou diagnózou klasického Ehlersovho-Danlosovho syndrómu má mutácie v génoch COL5A1 a COL5A2, ktoré kódujú reťazce α1 a α2 kolagénu typu V.[ 5 ]

Príznaky Ehlersov-Danlosov syndróm

Charakterizovaná hyperelasticitou kože, podkožnými guľôčkami, hyperextenziou kĺbov, ľahkou zraniteľnosťou tkanív a hemoragickým syndrómom. [ 6 ]

Koža je krehká, čo sa prejavuje prítomnosťou jaziev a rán po relatívne menších traumách, najmä v bodoch s nadmerným tlakom (kolená, lakte) a v oblastiach náchylných na traumu (holeň, čelo, brada). Hojenie rán je zlé. Jazvy sa rozširujú a majú vzhľad „cigariet“ (papyrusu).

Ďalšie dermatologické prejavy pri cEDS:

• Moluskoidné pseudotumory.
• Subkutánne sféroidy.
• Piezogénne papuly: malé, bolestivé, reverzibilné herniácie podkladových tukových guľôčok cez fasciu do dermy, napríklad na mediálnej a laterálnej strane chodidiel pri státí.
• Elastóza perforans serpiginosa: zriedkavé kožné ochorenie neznámej etiológie charakterizované červenými alebo erytematóznymi keratotickými papulami, niektoré sa rozširujú smerom von v serpiginóznom alebo oblúkovitom tvare a zanechávajú mierne atrofické lézie.
• Akrocyanóza: Bezbolestný stav spôsobený zúžením alebo stiahnutím malých krvných ciev v koži (postihuje najmä ruky), čo spôsobuje zmodranie postihnutých oblastí, ich studené a spotené sfarbenie; môže sa vyskytnúť lokálny opuch.
• Zimnica: Poranenia spôsobené chladom charakterizované červenou, opuchnutou pokožkou, ktorá je citlivá a horúca na dotyk a môže svrbieť; môže sa vyvinúť za menej ako dve hodiny na pokožke vystavenej chladu.

Prejavy generalizovanej rozťažnosti a krehkosti tkaniva sa pozorujú v mnohých orgánoch:

• Cervikálna insuficiencia počas tehotenstva.
• Inguinálna a pupočná hernia.
• Hiátová a pooperačná hernia.
• Opakovaný výskyt rektálneho prolapsu v ranom detstve.

Kĺby

• Môžu sa vyskytnúť komplikácie hypermobility kĺbov vrátane vykĺbenia ramena, pately, prstov, bedra, vretennej kosti a kľúčnej kosti, ktoré sú zvyčajne spontánne alebo ich postihnutý jedinec ľahko zvládne. Niektorí jedinci s cEDS môžu pociťovať chronickú bolesť kĺbov a končatín napriek normálnym röntgenovým snímkam skeletu.

Medzi ďalšie príznaky patrí hypotónia s oneskoreným motorickým vývojom, únava a svalové kŕče a ľahká tvorba modrín. Prolaps mitrálnej chlopne môže byť menej častý.

Formuláre

Ehlers-Danlosove syndrómy zahŕňajú heterogénnu skupinu porúch charakterizovaných krehkosťou mäkkého spojivového tkaniva a rozsiahlymi prejavmi na koži, väzoch a kĺboch, cievach a vnútorných orgánoch. Klinické spektrum siaha od miernej kožnej a kĺbovej hyperlaxity až po ťažké fyzické postihnutie a život ohrozujúce cievne komplikácie.

Spočiatku bolo 11 foriem Ehlersovho-Danlosovho syndrómu pomenovaných rímskymi číslicami na označenie typov (typ I, typ II atď.). V roku 1997 výskumníci navrhli jednoduchšiu klasifikáciu (Villefrancheova nomenklatúra), ktorá znížila počet typov na šesť a dala im popisné názvy na základe ich hlavných charakteristík.[ 7 ]

Súčasná Villefrancheova klasifikácia rozoznáva šesť podtypov, z ktorých väčšina je spojená s mutáciami v jednom z génov kódujúcich kolagénové fibrilárne proteíny alebo enzýmy zapojené do posttranslačnej modifikácie týchto proteínov.[ 8 ]

1. Typ I Klasický typ (OMIM 606408)
2. Typ II Klasický typ, Ehlersov-Danlosov syndróm s deficitom tenascínu X
3. Typ hypermobility III. typu
4. Typ VIA, Typ VIB Vaskulárny typ (OMIM 225320)
5. Typ artrochalázie typu VIIA a VIIB (OMIM 130060, 617821), Dermatosparaxis typu VIIC (OMIM 225410), Progeroidný typ
6. Typ parodontitídy VIII, variant Ehlers-Danlos s periventrikulárnou heterotopiou

Stanovenie správneho podtypu EDS má dôležité dôsledky pre genetické poradenstvo a manažment a je podporené špecifickými biochemickými a molekulárnymi štúdiami.[ 9 ]

Diagnostika Ehlersov-Danlosov syndróm

Rozsah vyšetrenia je určený prítomnosťou hlavných klinických príznakov ochorenia. Významný význam má genealogický výskum a molekulárno-genetické diagnostické metódy.

Na diagnostikovanie Ehlersovho-Danlosovho syndrómu musia byť splnené nasledujúce požiadavky.

• Pre klinickú diagnózu musí byť prítomné aspoň jedno hlavné kritérium. Ak je to možné, prítomnosť jedného alebo viacerých hlavných kritérií zaručuje laboratórne potvrdenie Ehlersovho-Danlosovho syndrómu.
• Vedľajšie kritérium je znak, ktorý má nižšiu úroveň diagnostickej špecificity. Prítomnosť jedného alebo viacerých vedľajších kritérií prispieva k diagnóze jedného alebo druhého typu Ehlersovho-Danlosovho syndrómu.
• Pri absencii hlavných kritérií nie sú vedľajšie kritériá dostatočné na stanovenie diagnózy. Prítomnosť vedľajších kritérií naznačuje stav podobný Ehlersovmu-Danlosovmu syndrómu, ktorého povaha bude objasnená, keď bude známy jeho molekulárny základ. Keďže výskyt vedľajších kritérií je výrazne vyšší ako výskyt hlavných kritérií, v plnom súlade s revíziou Villefranche, prítomnosť iba vedľajších kritérií poskytuje dôvod na diagnostikovanie Ehlersovho fenotypu.

Diagnóza klasického syndrómu sa u pacienta stanovuje na základe minimálnych klinických a diagnostických kritérií (hyperelasticita kože a prítomnosť atrofických jaziev) a identifikácie patogénneho génu COL5A1, COL5A2 alebo COL1A1 pomocou molekulárno-genetického testovania.

Diagnostické kritériá pre Morfanov syndróm a Ehlersov-Danlosov syndróm zahŕňajú hypermobilitu kĺbov. Ak nie sú splnené zodpovedajúce kritériá, hypermobilita by sa mala považovať za nezávislý stav.

Liečba Ehlersov-Danlosov syndróm

Interdisciplinárny rehabilitačný program kombinujúci fyzickú a kognitívno-behaviorálnu terapiu preukázal významné zmeny vo vnímaní denných aktivít, významné zvýšenie svalovej sily a vytrvalosti a významné zníženie kineziofóbie. Menšie zmeny sa vyskytli vo vnímaní bolesti. Účastníci tiež hlásili zvýšenú účasť na denných aktivitách.

Strava bohatá na bielkoviny s obsahom kostných vývarov, želé, želé jediel. Kurzy masáží, fyzioterapie, cvičebnej terapie. [ 10 ] Syndrómová terapia v závislosti od závažnosti zmien orgánov. Liečba liekmi s použitím aminokyselín (karnitín, nutričné kyseliny), vitamínov (vitamíny D, C, E, B1 _, B2 _, B6 ₎, minerálnych komplexov (magneB, vápenatý-D3, Nycomed, magnerot), chondroitín sulfátu perorálne a lokálne, glukozamínu, osseín-hydroapatitových komplexov (osteokea, osteogenón), trofických liekov (ATP, inozín, lecitín, koenzým Q10). Vyššie uvedené lieky sa užívajú v kombinovaných kúrach 2-3 krát ročne počas 1-1,5 mesiaca.

Predpoveď

Ehlersov-Danlosov syndróm typu IV (EDS) je závažná forma. Pacienti majú často krátku dĺžku života v dôsledku spontánnej ruptúry tepny veľkého kalibru (napr. slezinová tepna, aorta) alebo perforácie vnútorných orgánov. Častými komplikáciami sú arteriálne aneuryzmy, prolaps chlopne a spontánny pneumotorax. Prognóza pri tomto type je zlá.

Iné typy vo všeobecnosti nie sú také nebezpečné a ľudia s touto diagnózou môžu viesť zdravý život. Typ VI je tiež do istej miery nebezpečný, hoci je zriedkavý.

Deti by mali byť povzbudzované k výberu povolania, ktoré nie je spojené s fyzickou námahou alebo prácou v stoji.