Ehlersov-Danlosov syndróm: príčiny, symptómy, diagnostika, liečba

Ehlers-Danlosov syndróm (Ehlers-Danlos) (SED; Q79.6) je geneticky heterogénne ochorenie spôsobené rôznymi mutáciami v génoch kolagénu alebo v génoch zodpovedných za syntézu enzýmov podieľajúcich sa na dozrievaní kolagénových vlákien. 

Epidemiológia

Skutočná prevalencia nie je známa kvôli obtiažnosti overovania a veľkému počtu svetelných foriem. Prevalencia cEDS sa odhadovala na 1:20 000 [Byers 2001]. Je však pravdepodobné, že niektorí ľudia s miernejšími prejavmi ochorenia, predtým klasifikovaní ako EDS typu II, nechodia k lekárovi, a preto zostávajú bez povšimnutia.

Príčiny zlers-Danlosov syndróm

Ehlers-Danlosov syndróm je skupina ochorení spojivového tkaniva, ktoré sa líšia typom dedičnosti, klinickými znakmi a biochemickým defektom. Vo väčšine prípadov je dedený autozomálne dominantným spôsobom, sprevádzaný poklesom množstva alebo zmenou štruktúry kolagénu. Je popísané spojenie nedostatku proteínu Tenascin-X s rizikom vzniku Ehlers-Danlosovho syndrómu.[1]

Existujú dva hlavné spôsoby dedenia Ehlers-Danlosovho syndrómu:

1. autozomálne dominantná dedičnosť (hypermobilná, klasická a vaskulárna EDS) - defektný gén, ktorý spôsobuje EDS, je prenášaný jedným rodičom a riziko vzniku tohto ochorenia u každého zo svojich detí je 50%.
2. autozomálne recesívna dedičnosť (kyfoskoliotické EDS) - defektný gén je zdedený po oboch rodičoch a riziko vzniku tohto ochorenia u každého z ich detí je 25%.

Osoba so syndrómom Ehlers-Danlos môže prenášať len jeden typ syndrómu na deti.

Napríklad deti osoby s hypermobilnou EDS nemôžu zdediť vaskulárnu EDS.

Závažnosť stavu sa môže v rámci jednej rodiny líšiť. [2]

Patogenézy

Štúdia týchto ochorení umožnila nový pohľad na molekulárnu patogenézu EDS, zahŕňajúcu genetické defekty v biosyntéze iných molekúl extracelulárnej matrice (ECM), ako sú proteoglykány a tenascín-X, alebo genetické defekty v molekulách, sekréciu a zostavenie ECM proteínov. [3] U vaskulárneho typu EDS boli identifikované mutácie kolagénu typu III (EDS IV) (Kuivaniemi et al. 1997). Štrukturálne mutácie ovplyvňujúce štiepenie prokolagénu I N-proteinázou sa našli v zriedkavých EDS variantoch (EDS VII A a B) (Byers et al. 1997).[4] 

V súčasnosti sa odhaduje, že približne 50% pacientov s klinickou diagnózou klasického Ehlers-Danlosovho syndrómu má mutácie v génoch COL5A1 a COL5A2 kódujúcich a1 a a2 reťazec kolagénu typu V, v danom poradí. [5]

Príznaky zlers-Danlosov syndróm

Je charakterizovaná hyperelastickou kožou, subkutánnymi guľôčkami, nadmerným ohýbaním kĺbov, zraniteľnosťou ľahkého tkaniva a hemoragickým syndrómom. [6]

Koža je krehká, čo sa prejavuje prítomnosťou jaziev a rán po relatívne malom poranení, najmä nad tlakovými bodmi (kolená, lakte) a miesta náchylné k poraneniu (dolná časť nohy, čelo, brada). Hojenie rán je slabé. Jazvy sa rozšíria, s "cigaretou" (papyrus) vzhľad. 

Iné dermatologické znaky v cEDS:

• Pseudotumory mäkkýšov.
• Subkutánne sféroidy.
• Piezo papuly: malé, bolestivé, reverzibilné hernie pod nimi ležiacich globúl tukového tkaniva cez fasciu do dermisu, napríklad na mediálnej a laterálnej strane chodidiel pri státí.
• Elastosis perforans serpiginosa: zriedkavé kožné ochorenie neznámej etiológie charakterizované červenými alebo erytematóznymi keratotickými papulami, z ktorých niektoré rastú smerom von v serpiginus alebo arcuate konfigurácii, pričom zanechávajú mierne atrofické ložiská.
• Acrocyanosis: bezbolestná choroba spôsobená zúžením alebo zúžením malých krvných ciev kože (hlavne postihujúcich ruky), v ktorých postihnuté oblasti zmodrá a stávajú sa studenými a spotenými; lokálny edém.
• Chill: zranenie za studena, charakterizované červenou, opuchnutou kožou, jemnou a horúcou na dotyk, ktorá môže svrbiť; môže vzniknúť za menej ako dve hodiny na koži vystavenej chladu.

Prejavy generalizovateľnosti a krehkého tkaniva sú pozorované v mnohých orgánoch:

• Cervikálna insuficiencia počas tehotenstva.
• Inguinal a umbilical hernia.
• Hiatálna a pooperačná prietrž.
• Recidivujúci prolaps konečníka v ranom detstve.

Kĺby

• Môžu sa vyskytnúť komplikácie hypermobility kĺbov, vrátane dislokácií ramena, patelly, prstov, bokov, polomeru a kliešťovej kosti, ktoré zvyčajne prechádzajú spontánne alebo sú ľahko kontrolované chorou osobou. Niektorí ľudia s cEDS môžu trpieť chronickou bolesťou v kĺboch a končatinách, napriek normálnemu röntgenovému snímku kostry.

Medzi ďalšie funkcie patrí hypotenzia s oneskoreným motorickým vývojom, únava a svalové kŕče, ako aj ľahké podliatiny. Zriedkavo sa môže vyskytnúť prolaps mitrálnej chlopne. 

Formuláre

Syndróm Ehlers-Danlos zahŕňa heterogénnu skupinu chorôb, ktoré sú charakterizované krehkosťou mäkkých spojivových tkanív a rozsiahlymi prejavmi v koži, väzy a kĺby, krvných ciev a vnútorných orgánov. Klinické spektrum sa pohybuje od miernej kožnej a artikulárnej hyperlapse až po ťažké telesné postihnutie a život ohrozujúce vaskulárne komplikácie. 

Na začiatku bolo 11 foriem Ehlers-Danlosovho syndrómu označených ako rímske číslice na označenie typov (typ I, typ II atď.). V roku 1997 výskumníci navrhli jednoduchšiu klasifikáciu (Villefrancheho nomenklatúra), ktorá znížila počet typov na šesť a poskytla im popisné názvy na základe ich základných charakteristík.[7]

Súčasná klasifikácia Villefranche rozpoznáva šesť podtypov, z ktorých väčšina je spojená s mutáciami v jednom z génov kódujúcich kolagénové fibrilárne proteíny alebo enzýmy podieľajúce sa na posttranslačnej modifikácii týchto proteínov. [8]

1. Typ klasického typu I (OMIM 606408)
2. Klasický typ II, Ehlersov-Danlosov syndróm s nedostatkom Tenascinu X 
3. Typ III Typ hyper mobility
4. Typ VIA, typ VIB Vaskulárny typ (OMIM 225320)
5. Typy VIIA a VIIB typu artrochalázie (OMIM 130060, 617821), typ VIIC Dermatosparaxis (OMIM 225410), typ progeroidu
6. Typ VIII typu periodontitídy, Ehlers-Danlosov variant s periventrikulárnou heterotopiou

Vytvorenie správneho podtypu EDS má dôležité dôsledky pre genetické poradenstvo a manažment a je podporované špecifickými biochemickými a molekulárnymi štúdiami. [9]

Diagnostika zlers-Danlosov syndróm

Rozsah prieskumu je determinovaný prítomnosťou vedúcich klinických príznakov ochorenia. Podstatné sú genealogické výskumy a molekulárno-genetické diagnostické metódy.

Na diagnostikovanie Ehlers-Danlosovho syndrómu musia byť splnené nasledujúce požiadavky.

• Pre klinickú diagnózu sa vyžaduje prítomnosť aspoň jedného veľkého kritéria. S vhodnými schopnosťami prítomnosť jedného alebo viacerých veľkých kritérií zabezpečuje potvrdenie Ehlers-Danlosovho syndrómu na laboratórnej úrovni.
• Malé kritérium je vlastnosť s nižšou úrovňou diagnostickej špecifickosti. Prítomnosť jedného alebo viacerých malých kritérií prispieva k diagnostike konkrétneho typu Ehlers-Danlosovho syndrómu.
• Pri absencii veľkých kritérií pre stanovenie diagnózy dostatočne malý. Prítomnosť malých kritérií dáva dôvod predpokladať prítomnosť stavu podobného Ehlers-Danlosovmu syndrómu, ktorého povaha bude objasnená, keď sa jej molekulárny základ stane známym. Keďže výskyt malých kritérií je výrazne vyšší ako u veľkých, v plnej zhode s Villfrancheho revíziou, prítomnosť iba malých kritérií poskytuje základ pre diagnostiku ehlersovho fenotypu.

Diagnóza klasického syndrómu je stanovená u pacienta na základe minimálnych klinických a diagnostických kritérií (hyperelasticita kože a prítomnosť atrofických jaziev) a identifikácia na molekulárne genetickom testovaní v patogénnom géne COL5A1, COL5A2 alebo COL1A1.

Kritériá pre diagnózu Morphan syndrómu a Ehlers-Danlosov syndróm zahŕňajú spoločnú hypermobilitu. V prípade nesplnenia príslušných kritérií by sa hypermobilita mala považovať za nezávislý štát.

Liečba zlers-Danlosov syndróm

Interdisciplinárny rehabilitačný program, ktorý kombinuje fyzickú a kognitívno-behaviorálnu terapiu, ukázal významné zmeny vo vnímaní denných aktivít, výrazného zvýšenia svalovej sily a vytrvalosti a výrazného zníženia kineziofóbie. Menej sa vyskytli zmeny vnímanej bolesti. Účastníci tiež uviedli zvýšenú účasť v každodennom živote.

Strava bohatá na bielkoviny, ktorá obsahuje kostné bujóny, želé, aspiku. Kurzy masáže, fyzioterapie, fyzioterapie. [10]Syndromická terapia v závislosti od závažnosti zmien orgánov. Liečba liekmi pomocou aminokyselín (karnitín, nutaminos), vitamínu (vitamíny D, C, E, B ₁, B ₂, B ₆ ), minerálnych komplexov (magneV vápnik-D3-Nycomed, magnerot), chondroitín sulfátu orálne a topicky, Glukozamín, komplexy osseín-hydroapatit (osteocare, osteogén), trofické prípravky (ATP, inozín, lecitín, koenzým Q10). Tieto lieky sú kombinované 2-3 krát ročne po dobu 1-1,5 mesiaca.

Predpoveď

Ehlers-Danlosov syndróm typu IV (EDS) je závažná forma. Pacienti majú často krátku životnosť v dôsledku spontánnej ruptúry tepny veľkého kalibru (napríklad slezinnej artérie, aorty) alebo perforácie vnútorných orgánov. Časté komplikácie sú arteriálne aneuryzmy, prolaps chlopne a spontánny pneumotorax. Prognóza s týmto typom je zlá.

Iné typy zvyčajne nie sú také nebezpečné a ľudia s touto diagnózou môžu viesť k zdravému životnému štýlu. Typ VI je tiež trochu nebezpečný, aj keď je zriedkavý.

Deti by sa mali zamerať na výber povolania, ktoré nesúvisia s fyzickou aktivitou, pracovným postavením.