Exalieff

Exalief je antiepileptikum.

Indikácia Exalieff

Je indikovaný na elimináciu lokálnych epileptických záchvatov (s alebo bez sekundárneho štádia generalizácie) u dospelých (ako adjuvantný liek).

Formulár uvoľnenia

Vyrába sa vo forme tabliet (objem jednej tablety je 800 mg). Jeden blister obsahuje 10 tabliet. Jedno balenie obsahuje 2, 3 a 6 alebo 9 blistrových pásov.

Farmakodynamika

Presný mechanizmus účinku eslikarbazepín acetátu nie je známy, ale elektrofyziologické testy in vitro ukázali, že účinná látka a jej produkty rozpadu stabilizujú inaktivované napäťovo riadené sodíkové kanály. To zabraňuje ich aktivácii a umožňuje udržiavať periodickú neuronálnu excitabilitu.

Eslikarbazepín acetát so svojimi aktívnymi produktmi rozpadu zabraňuje výskytu epileptických záchvatov v predklinických modeloch, čo umožňuje predpovedať antikonvulzívny účinok na ľudí. Zároveň sa jeho farmakologické vlastnosti u ľudí prejavujú najmä prostredníctvom aktívneho produktu rozpadu tejto látky - eslikarbazepínu.

Farmakokinetika

Účinná látka sa metabolizuje na eslikarbazepín. Pri perorálnom užívaní zostáva plazmatická koncentrácia účinnej látky zvyčajne pod hodnotami kvantitatívneho stanovenia. Vrchol koncentrácie eslikarbazepínu sa pozoruje 2 – 3 hodiny po užití tablety. Biologická dostupnosť lieku sa považuje za vysokú, pretože počet produktov rozpadu pozorovaných v moči sa rovná viac ako 90 % podanej dávky účinnej látky.

Syntéza metabolitov s plazmatickými bielkovinami je pomerne nízka (<40 %) a nezávisí od koncentrácie látky. Testovanie in vitro ukazuje, že prítomnosť diazepamu s warfarínom, fenytoínom a digoxínom s tolbutamidom má malý vplyv na syntézu látky s bielkovinami - to isté sa pozoruje v opačnom smere.

Účinná zložka sa po prvom prechode pečeňou intenzívne a veľmi rýchlo hydrolýzou premieňa na svoj hlavný aktívny produkt rozpadu – eslikarbazepín.

Maximálnu plazmatickú koncentráciu dosiahne 2 – 3 hodiny po užití lieku a rovnovážny stav sa pozoruje po 4 – 5 dňoch užívania tabliet jedenkrát denne. To zodpovedá efektívnemu polčasu rozpadu približne 20 – 24 hodín. Pri testovaní na zdravých dobrovoľníkoch a dospelých s epilepsiou bol zdanlivý polčas rozpadu 10 – 20 hodín a 13 – 20 hodín.

V plazme sa pozoruje malý podiel nasledujúcich produktov rozpadu: oxkarbazepín, ako aj R-likarbazepín (majú farmakologické vlastnosti) a okrem toho konjugáty liečiva s produktom rozpadu, ako aj R-likarbazepín spolu s oxkarbazepínom a kyselinou glukurónovou.

Účinná zložka tabliet neovplyvňuje vlastný koeficient čistenia a metabolizmus tela.

Experimentálne testovanie na čerstvých ľudských hepatocytoch ukázalo, že eslikarbazepín je schopný slabo indukovať aktivitu izoenizmu UGT1A1, ktorý sa podieľa na procesoch glukuronidácie.

Vylučovanie produktov rozpadu liečiva sa uskutočňuje prevažne obličkami (nezmenené a vo forme konjugátov spolu s kyselinou glukurónovou). Zároveň eslikarbazepín spolu so svojím glukuronidom tvorí viac ako 90 % produktov rozpadu vylučovaných močom (približne 2/3 sa vylučujú vo forme eslikarbazepínu a ďalšia 1/3 ako glukuronid).

Dávkovanie a podávanie

Perorálne podanie, bez ohľadu na príjem potravy. Liek je pomocným liekom počas antikonvulzívnej liečby. Tabletu je možné rozdeliť na rovnaké polovice.

Počiatočná denná dávka je 400 mg denne (jednorazová dávka). Po 1 – 2 týždňoch liečby sa môže zvýšiť na 800 mg. Vzhľadom na individuálnu odpoveď pacienta na liečbu je povolené zvýšiť dennú dávku na 1200 mg jednorazovo.

[ 2 ]

Používajte Exalieff počas tehotenstva

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití lieku u tehotných žien. Testovanie na zvieratách preukázalo, že liek má reprodukčnú toxicitu.

Ak sa tehotenstvo plánuje alebo už počas liečby nastalo, je potrebné prehodnotiť vhodnosť užívania lieku. V takom prípade sa má Exalief predpisovať v minimálnych účinných dávkach a okrem toho, ak je to možné, aspoň v prvom trimestri, by sa mala použiť monoterapia.

Pacientov treba upozorniť, že užívanie liekov zvyšuje riziko vrodených chýb plodu a okrem toho by im mala byť poskytnutá možnosť vykonať prenatálne skríningové vyšetrenia.

Kontraindikácie

Medzi kontraindikácie lieku patria:

• intolerancia na účinnú látku lieku, ako aj na iné deriváty karboxamidu (ako je karbamazepín alebo oxkarbazepín) alebo pomocné prvky;
• AV blok (II. alebo III. stupňa);
• závažné zlyhanie obličiek (o používaní liekov v tejto skupine pacientov nie sú dostatočné informácie);
• závažné zlyhanie pečene (farmakokinetika účinnej látky lieku Exalief sa u tejto skupiny pacientov neštudovala);
• deti do 18 rokov (keďže neexistujú žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti tohto lieku u vyššie uvedenej skupiny pacientov).

Malo by sa užívať s opatrnosťou:

• starší pacienti (65+ rokov) (pretože nie sú k dispozícii dostatočné informácie o bezpečnosti užívania lieku v tejto skupine);
• ak je v krvi nízka hladina tyroxínu;
• pri poruchách srdcového vedenia alebo v kombinácii s liekmi, ktoré predlžujú PR interval;
• v prípade stredne závažného alebo mierneho zlyhania obličiek (v takýchto prípadoch sa dávka upravuje podľa klírensu kreatinínu) alebo zlyhania pečene (v tomto prípade je potrebná opatrnosť, pretože klinické údaje týkajúce sa tejto kategórie pacientov sú obmedzené);
• v prípade hyponatrémie.

Vedľajšie účinky Exalieff

Vedľajšie účinky boli vo všeobecnosti stredne závažné až mierne a vyskytovali sa najmä v počiatočných štádiách liečby.

Vedľajšie účinky zvyčajne závisia od dávkovania lieku a súvisia s tým, že patrí do skupiny karboxamidov. Najčastejšie sa počas štúdií u pacientov trpiacich epilepsiou pozorovali prejavy ako nevoľnosť a silné bolesti hlavy so závratmi, ako aj pocit ospalosti. Okrem toho sa pozorovali nasledujúce príznaky:

• lymfatický a hematopoetický systém: anémia sa vyvíja zriedkavo, ešte zriedkavejšie – trombocytopénia alebo leukopénia;
• Orgány imunitného systému: občas sa objavili príznaky precitlivenosti;
• orgány endokrinného systému: občas sa vyvíja hypotyreóza;
• výživa a metabolizmus: zriedkavo sa vyvíja zníženie alebo naopak zvýšenie chuti do jedla a okrem toho obezita, elektrolytová nerovnováha a hyponatrémia. Dehydratácia alebo kachexia sa tiež zriedkavo vyskytuje;
• duševné poruchy: občas sa pozoruje depresia, apatia, nervozita, podráždenosť, nepokoj. Možný je nespavosť, zmätenosť, plačlivosť, nestabilná nálada, rozvoj ADHD, ako aj inhibícia psychomotorických reakcií, výskyt psychotických porúch a rozvoj stresového stavu;
• Orgány NS: najčastejšie sa vyskytuje pocit ospalosti alebo závratov; pomerne časté sú aj bolesti hlavy, tremor, poruchy pozornosti alebo motorickej koordinácie. Menej časté sú amnézia alebo poruchy pamäti, poruchy rovnováhy, ťažká ospalosť, dysestézia, sedatívny účinok alebo afázia. Možné sú prejavy ako letargia, dystónia, porucha čuchu, nerovnováha autonómneho nervového systému, cerebelárna ataxia alebo cerebelárny syndróm. Okrem toho sa môže vyvinúť nystagmus, poruchy reči a spánkovej fázy, grand mal záchvaty, nervová neuropatia, pocit pálenia, dyzartria, ageustia a hypestézia;
• zrakové orgány: najčastejšie rozmazané videnie alebo diplopia; zriedkavo – oscilopsia, poruchy videnia alebo súvisiace pohyby očných buliev, začervenanie očnej sliznice, sakadické pohyby alebo bolesť očí;
• orgány sluchu spolu s poruchami labyrintu: najčastejšie sa objavuje závrat; občas – strata sluchu, hluk alebo bolesť v ušiach;
• kardiovaskulárny systém: občas sa objavuje bradykardia alebo jej sínusová forma a okrem toho pocit srdcového rytmu. Okrem toho sa občas vyvinie hypo- alebo hypertenzia, ako aj ortostatický kolaps;
• dýchacie cesty, hrudná kosť a mediastinum: občas sa objaví bolesť v hrudnej kosti, krvácanie z nosa a navyše dysfónia;
• Gastrointestinálne orgány: najčastejšie vracanie s nevoľnosťou a hnačkou; občas - gastritída, nepríjemné pocity alebo bolesť brucha, plynatosť, dyspeptické príznaky, sucho v ústach, ako aj nepríjemné pocity v epigastrickej oblasti. Okrem toho duodenitída, jednoduchá gingivitída alebo jej hypertrofická forma, syndróm dráždivého čreva, dechtová stolica, bolesť zubov a stomatitída, ako aj dysfágia a pankreatitída;
• pečeň a žlčové cesty: občas sa pozoruje dysfunkcia pečene;
• podkožné tkanivá a koža: najčastejšie sa vyskytujú vyrážky; menej často sa vyvíja suchá koža, alopécia, poškodenie kože alebo nechtov a tiež erytém alebo hyperhidróza;
• spojivové a pohybové tkanivá: občas sa objavuje bolesť krku alebo chrbta, ako aj svalov;
• obličky a močový systém: zriedkavo - infekčný proces alebo noktúria;
• mliečne žľazy spolu s reprodukčným systémom: občas sa vyvinú poruchy menštruačného cyklu;
• Celkové reakcie: najčastejšie – poruchy chôdze a pocit únavy; zriedkavo sa vyskytuje malátnosť, periférny edém, asténia, studené končatiny, pocit malátnosti a zimnica;
• Inštrumentálne údaje a analýzy: občas dochádza k poklesu/zvýšeniu krvného tlaku, ako aj k úbytku hmotnosti, poklesu diastolického alebo sapidálneho krvného tlaku. Je tiež možné zníženie koncentrácie sodíka alebo hemoglobínu v krvi, zníženie hematokritu a tiež koncentrácie T3 alebo T4. Môže sa zvýšiť aktivita pečeňových transamináz, koncentrácia triglyceridov a srdcová frekvencia.

[ 1 ]

Predávkovať

Náhodné predávkovanie liekom spôsobuje nasledujúce príznaky - hemiplégiu, závraty a nestabilnú chôdzu. Exalief nemá žiadne špecifické antidotum.

V takýchto prípadoch sa predpokladajú podporné opatrenia a eliminácia symptómov poruchy. V prípade potreby sa produkty rozpadu účinnej látky lieku účinne eliminujú hemodialýzou.

Interakcie s inými liekmi

Eslikarbazepín acetát sa aktívne premieňa na látku eslikarbazepín a vylučuje sa prevažne glukuronidáciou. Štúdie in vitro ukazujú, že eslikarbazepín pôsobí ako slabý induktor izoenzýmu CYP3A4 a tiež UDP-GT. To nám umožňuje dospieť k záveru, že eslikarbazepín je schopný in vivo indukovať metabolizmus rôznych liekov (metabolizovaných prevažne izoenzýmom CYP3A4 alebo konjugáciou prostredníctvom UDP-GT).

Na začiatku užívania lieku Exalief alebo počas obdobia vysadenia lieku alebo zmeny jeho dávkovania enzýmy nadobudnú novú aktivitu v priebehu 2 – 3 týždňov. Toto oneskorenie sa musí zohľadniť pred a počas užívania iných liekov, ktoré si vyžadujú úpravu dávkovania pri použití v kombinácii s liekom Exalief.

Eslikarbazepín inhibuje aktivitu izoenzýmu CYP2C19, čo môže viesť k možnosti interakcií závislých od dávky s liekmi, ktoré sú primárne metabolizované vyššie uvedeným izoenzýmom.

Pri testovaní na zdravých dobrovoľníkoch viedla kombinácia účinnej látky lieku Exalief (800 mg jedenkrát denne) a karbamazepínu (400 mg dvakrát denne) k zníženiu účinnosti účinného produktu rozpadu, eslikarbazepínu (približne o 32 %). Tento účinok je s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobený indukciou procesu glukuronidácie. Treba poznamenať, že účinok karbamazepínu spolu s jeho produktom rozpadu, karbamazepín epoxidom, sa nezvýšil. Preto vzhľadom na individuálnu odpoveď každého pacienta na liečbu je v prípade kombinácie lieku s karbamazepínom možné, že bude potrebné zvýšiť dávku lieku Exalief. Štúdie preukázali, že kombinované užívanie s karbamazepínom zvyšuje riziko nasledujúcich vedľajších účinkov u pacienta: diplopia (u približne 11,4 % všetkých pacientov); porucha motorickej koordinácie (u približne 6,7 % všetkých pacientov); a závraty (u približne 30 % všetkých pacientov). Okrem toho je možné, že sa môžu zosilniť ďalšie špecifické vedľajšie účinky, ktoré môžu byť spôsobené kombináciou vyššie uvedených liečivých prvkov.

Testy zahŕňajúce zdravých dobrovoľníkov ukázali, že kombinované užívanie lieku s fenytoínom v dennej dávke 1200 mg (jednorazová dávka) oslabilo účinnosť eslikarbazepínu (približne o 31 – 33 %) – tento účinok sa pravdepodobne vyvíja v dôsledku indukcie glukuronidačných procesov. Počas tohto obdobia sa zaznamenalo aj zvýšenie účinku fenytoínu (priemerná hodnota – približne 31 – 35 %). Predpokladá sa, že tento účinok je spôsobený potlačením izoenzýmu CYP2C19. Preto vzhľadom na individuálnu odpoveď pacienta na liečebný proces môže byť potrebné zvýšiť dávku lieku Exalief a súčasne znížiť dávku fenytoínu.

Glukuronidácia je hlavnou metabolickou cestou eslikarbazepínu a lamotrigínu. V dôsledku toho existuje možnosť interakcie medzi týmito liekmi. Testy zahŕňajúce zdravých dobrovoľníkov, ktorým bol jednorazovo podávaný eslikarbazepín acetát v dávke 1200 mg denne, ukázali, že ich interakcia je pomerne slabá (dochádza k zníženiu účinnosti lamotrigínu približne o 15 %) – to umožňuje vyhnúť sa úprave dávkovania. Vzhľadom na individuálnu reakciu každého organizmu však u niektorých pacientov môže takáto interakcia spôsobiť významné účinky na liek.

V procese testovania interakcie topiramátu a eslikarbazepín acetátu užívaných súčasne (v jednorazovej dávke 1200 mg) u zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovali žiadne významné zmeny v účinku druhého menovaného, ale účinnosť topiramátu sa znížila o 18 % (pravdepodobne je to spôsobené znížením biologickej dostupnosti látky). V takýchto prípadoch nie je potrebná úprava dávkovania.

Analýza farmakokinetických údajov získaných počas testovania fázy 3 (u dospelých pacientov s epilepsiou) ukázala, že kombinácia s levetiracetamom alebo valproátom neovplyvňuje účinnosť eslikarbazepínu, ale tieto informácie nie sú podložené výsledkami interakčných testov medzi týmito liekmi.

Podávanie lieku Exalief (jednorazová denná dávka 1200 mg) ženám užívajúcim perorálnu antikoncepciu vedie k zníženiu systémovej expozície levonorgestrelu a etinylestradiolu (priemerné hodnoty: 37 a 42 %). Predpokladá sa, že tento účinok je spôsobený indukciou izoenzýmu CYP3A4.

Ženám, ktoré si zachovávajú reprodukčný potenciál, sa odporúča používať overené metódy antikoncepcie počas užívania lieku, ako aj do konca aktuálneho menštruačného cyklu - po jeho zrušení.

Štúdie na zdravých dobrovoľníkoch s kombináciou lieku (jednorazová denná dávka 800 mg) so simvastatínom preukázali zníženie systémovej expozície simvastatínu približne o 50 %. Táto reakcia je pravdepodobne spôsobená indukciou izoenzýmu CYP3A4. Súčasné podávanie týchto dvoch liekov môže vyžadovať zvýšenie dávky simvastatínu.

Pri testovaní kombinácie Exalief (dávka 1200 mg) s rosuvastatínom u zdravých dobrovoľníkov sa pozoroval pokles systémovej účinnosti rosuvastatínu (priemerný ukazovateľ bol 36 – 39 %). Nebolo možné určiť príčinu tejto interakcie, ale predpokladá sa, že príčinou je porušenie aktivity prenosu rosuvastatínu alebo kombinácia tohto faktora s procesom indukcie metabolizmu tejto látky. Vzhľadom na to, že vzťah medzi aktivitou a účinkom liekov ešte nebol identifikovaný, je potrebné starostlivo sledovať odpoveď pacienta na liečbu (napríklad sledovať hladinu cholesterolu).

Pri kombinácii lieku Exalief (dávka 1200 mg) s warfarínom sa pozoroval mierny (23 %), ale štatisticky významný pokles účinnosti warfarínu. Nebol zistený žiadny vplyv lieku na zrážanlivosť krvi ani na farmakokinetické vlastnosti R-warfarínu. Keďže individuálne reakcie pacientov na túto liekovú kombináciu (v počiatočných štádiách liečby alebo po ukončení liečby) sa môžu líšiť, je potrebné starostlivo sledovať ukazovatele INR.

Počas interakčných testov u zdravých dobrovoľníkov medzi liekom (dávka 1200 mg) a digoxínom sa nepozoroval žiadny vplyv eslikarbazepín acetátu na farmakokinetické parametre digoxínu. Tieto údaje naznačujú, že Exalief neovplyvňuje substanciu P-glykoproteín.

Keďže účinná látka lieku Exalief má podobnú štruktúru ako tricyklické antidepresíva, existuje teoretická možnosť jeho interakcie s inhibítormi MAO.

[ 3 ]

Podmienky skladovania

Liek sa uchováva za štandardných podmienok pre liečivé prípravky, mimo dosahu malých detí. Teplota nesmie presiahnuť 30 °C.

Čas použiteľnosti

Exalief sa môže používať 2 roky od dátumu uvedenia lieku na trh.