Everolimus

Certifikovaný má imunosupresívny účinok. Jeho aktívnym prvkom je everolimus, inhibítor proliferačnej signálnej aktivity.

Everolimus má imunosupresívnu aktivitu, spomaľuje proliferáciu T-buniek, ktoré majú charakter aktivovaný antigénom, a tým klonálnu expanziu, ktorá sa vyvíja pod vplyvom špecifických IL-T buniek (napríklad IL-2 s IL-15). Látka spomaľuje pohyb signálu vnútri buniek, normálne spôsobuje bunkovú proliferáciu, ktorá sa vyvíja počas syntézy rastových faktorov týchto T-buniek s vhodnými zakončeniami. Keď blokuje špecifikovaný signál pôsobením everolimu, bunkové delenie sa zastaví v štádiu G1 bunkového cyklu.

[1], [2]

Indikácia Everolimus

Používa sa na prevenciu možného odmietnutia transplantovaného srdca alebo obličiek u ľudí so stredným a nízkym imunologickým rizikom, ktorí podstúpia základnú imunosupresívnu liečbu s použitím mikroemulzie cyklosporínu, ako aj GCS.

Formulár uvoľnenia

Uvoľňovanie zložky sa uskutočňuje v tabletách s objemom 0,25, 0,5 a tiež 0,75 alebo 1 mg - 10 kusov vnútri bunkovej platne. V kolónke - 5, 6, ako aj 10 alebo 25 záznamov.

[3], [4]

Farmakodynamika

Na molekulárnej úrovni everolimus tvorí zväzok s cytoplazmatickým proteínom (FKBP-12). S pomocou everolimu sa vyvinie spomalenie procesu fosforylácie objektu kinázy-p70 S6, ktorý je stimulovaný rastovým faktorom. Pretože tento proces je pod kontrolou FRAP elementu (nazývaného m-TOR), táto informácia umožňuje predpokladať, že partia everolimus-FKVR-12 je syntetizovaná s FRAP elementom.

FRAP zložka je hlavný regulačný proteín, ktorý riadi rast, proliferáciu a metabolizmus buniek; Pracovnú poruchu FRAP možno vysvetliť zastavením aktivity bunkového cyklu, ktorá je spôsobená aktivitou everolimu. Z toho vyplýva, že everolimus má iný princíp vplyvu ako cyklosporín. Počas testovania predklinických modelov alotransplantácie sa zistila výraznejšia účinnosť kombinácie everolimu s cyklosporínom v porovnaní s oddeleným použitím každého z týchto prvkov.

Aktivita everolimu nie je obmedzená na expozíciu iba T-bunkám. Látka spomaľuje bunkovú proliferáciu stimulovanú rastovými faktormi - hemopoetickými aj nehemopoetickými (napríklad bunky hladkého svalstva). Proliferácia buniek hladkého svalstva umiestnená vo vnútri ciev, stimulovaná rastovým faktorom a vyvolaná poškodením buniek endotelu a vedie k tvorbe neointimy, je kľúčovým prvkom v patogenéze vývoja rejekcie, ktorá má chronickú formu.

Experimentálne testy odhalili spomalenie tvorby neointimy u potkanov, ktoré podstúpili aortálnu alotransplantáciu.

[5]

Farmakokinetika

Absorpcie.

Pri perorálnom použití je hladina Cmax zaznamenaná po 1-2 hodinách. U ľudí sú po transplantácii hodnoty everolimu v krvi úmerné dávke v rozsahu dávkovania 0,25-15 mg. Vzhľadom na hladinu AUC je relatívna biologická dostupnosť tabliet dispergovateľnej povahy v porovnaní s obvyklou 90%.

Hodnoty Cmax a AUC látky sa znížili o 60%, ako aj o 16%, ak sa použili s veľmi tukovými potravinami. Na minimalizáciu variability týchto indikátorov sa Certikan odporúča používať s jedlom alebo bez jedla.

Distribučné procesy.

Pomer hodnôt everolimu v krvi a plazme je v rozsahu 17-73% a je určený indikátormi v rozsahu 5-5000 ng / ml.

U dobrovoľníkov a ľudí s miernym stupňom poškodenia pečene je syntéza s proteínom intraplasmy približne 74%. V poslednom štádiu je VSS u ľudí po transplantácii obličiek, ktorí sú na podporných postupoch, 342 ± 107 l.

Výmenné procesy.

Everolimus je substrátom zložky CYP3A4 spolu s P-glykoproteínom. Kľúčové cesty výmeny sú monohydroxylácia a O-dealkylácia. Hlavné metabolické prvky (2 z nich) vznikajú pri hydrolýze cyklicky tvarovaného laktónu. Nemajú významný imunosupresívny účinok. Vo väčšine prípadov sa everolimus nachádza v obehovom systéme.

Vylučovanie.

Pri použití jednorazovej dávky rádioaktívne označeného everolimu u ľudí po transplantácii, pri použití cyklosporínu, bola väčšina jeho rádioaktivity (80%) zaznamenaná v stolici a iba 5% sa vylúčilo močom. Nezmenený prvok sa nenachádza ani v moči, ani vo výkaloch.

[6], [7], [8], [9], [10],

Dávkovanie a podávanie

Liek sa používa perorálne - buď s jedlom, alebo bez neho.

Po prvé, ľudia s transplantovanou obličkou alebo srdcom by mali používať 0,75 mg lieku dvakrát denne. Aplikáciu musíte začať čo najskôr po transplantácii. Denná dávka liekov je vždy rozdelená na 2 použitia. Musíte súčasne užívať liek s mikroemulziou cyklosporínu.

Môže byť potrebné zmeniť dávkovací režim liečiva s prihliadnutím na získané plazmatické parametre, osobnú odpoveď na liečbu, znášanlivosť, ako aj zmeny v sprievodnej liekovej terapii a klinickom obraze. Je možné zmeniť dávkovací režim s intervalmi 4-5 dní.

Ľudia reprezentujúci negroidnú rasu.

Frekvencia situácií s výskytom akútnej rejekcie, ktorá bola potvrdená biopsiou, je vyššia v tejto skupine pacientov (v porovnaní s inými). Podľa obmedzených informácií, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii, môžu černoši potrebovať zvýšený podiel Sertikanu, aby dosiahli podobný účinok ako u iných ľudí, ktorí užívajú lieky v štandardných dávkach pre dospelých. V súčasnosti dostupné informácie týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti lieku neumožňujú výber špecifických odporúčaní na používanie everolimu u negroidov.

Použitie na problémy s pečeňovou aktivitou.

U jedincov s nedostatočnosťou sa majú starostlivo sledovať základné hodnoty everolimu v celej krvi.

V miernej alebo miernej fáze deficitu by sa dávka lieku mala znížiť približne o polovicu vo vzťahu k priemernej dávke v situáciách, keď sa používa kombinácia dvoch z nasledujúcich ukazovateľov: bilirubín je> 34 μmol / L (alebo> 2 mg / dl); albumín je <35 g / l (alebo <3,5 g / dl); hodnota MHO je> 1,3 (predĺženie PV> 4 sekundy). Následne sa vykoná titrácia dávky s prihliadnutím na informácie o monitorovaní liečiva.

Ľudia so závažným poškodením neuskutočnili štúdie o účinkoch everolimu.

Lekárske monitorovanie.

Je potrebné neustále monitorovať výkon everolimu v celej krvi. Analýzou hodnôt expozície a účinnosti a bezpečnosti expozície bolo možné stanoviť, že u ľudí s hodnotami C0> 3 ng / ml je pravdepodobnosť odmietnutia srdca alebo obličiek diagnostikovaná počas biopsie akútne nižšia ako u jedincov s hodnotami C0 <3 x ng / ml Odporúča sa, aby liek everolimus bol maximálne 8 ng / ml. Indikátory vyššie ako 12 ng / ml sa neskúmali. Hladina everolimu bola detegovaná chromatografiou.

Je mimoriadne dôležité monitorovať krvné hodnoty everolimu u ľudí s insuficienciou pečene v kombinácii so silnými induktormi alebo inhibítormi elementu CYP3A4, pri prechode na inú terapeutickú formu alebo pri významnom znížení množstva cyklosporínu.

Krvné indikátory everolimu počas podávania dispergovateľných tabliet sú mierne nižšie ako v prípade zavedenia bežných tabliet. Odporúča sa upraviť dávkovací režim lieku, berúc do úvahy hodnoty C0 everolimu, zaznamenané po viac ako 4-5 dňoch od okamihu predchádzajúcej úpravy. Pretože cyklosporín interaguje s everolimom, jeho hladina sa môže znížiť v prípade významného poklesu cyklosporínu (C0 <50 ng / ml).

Dávkovací režim cyklosporínu pre kombináciu s Certicanom u ľudí po transplantácii obličiek.

Liek je dlhodobo zakázaný na použitie v plnej dávke s cyklosporínom. Zníženie dávkovania cyklosporínu u jedincov po transplantácii obličiek s použitím Certain spôsobilo zlepšenie renálnej aktivity. Je potrebné znížiť dávku cyklosporínu bezprostredne po transplantácii. V tomto prípade sú odporúčané reziduálne hodnoty cyklosporínu v krvnej plazme po 12 hodinách od okamihu použitia lieku (pozorovanie C0): \ t

• pre obdobie do 1. Mesiaca - 100-200 ng / ml;
• až 2-3 mesiace - 75-150 ng / ml;
• až 4-5 mesiacov - 50-100 ng / ml;
• až 0,5-1 rok - 25-50 ng / ml.

Pred uskutočnením redukcie v podiele cyklosporínu je potrebné potvrdiť, že sertické rovnovážné hodnoty krvi (C0) sú> 3 ng / ml.

Schémy vhodných dávkových dávok cyklosporínu pri podávaní s Certikanom u ľudí po transplantácii srdca.

Osoby, ktorým bolo v podpornom štádiu transplantované srdce, musia znížiť množstvo cyklosporínu po 1 mesiaci od transplantácie - aby sa zlepšilo fungovanie obličiek. Ak sa zaznamená progresia renálnej dysfunkcie alebo sa vypočítajú hodnoty Cl kreatinínu <60 ml za minútu, je potrebné zmeniť liečebný režim.

Údaje získané v klinických testoch nám umožňujú stanoviť, že v prípade použitia everolimu v tejto skupine pacientov by mali byť cieľové plazmatické hodnoty cyklosporínu podľa indikácií pozorovania C0: \ t

• 200-300 ng / ml počas prvého mesiaca po transplantácii;
• 150-250 ng / ml - po 2 mesiacoch;
• 100-200 ng / ml - po 3-4 mesiacoch;
• 75-150 ng / ml - po 5-6 mesiacoch;
• 50-100 ng / ml - po 7-12 mesiacoch.

Pred redukciou podielu cyklosporínu je potrebné presne zistiť, že rovnovážny krvný index everolimu (C0) je 3 ng / ml alebo vyšší.

V prípadoch transplantácie srdca sú obmedzené informácie týkajúce sa dávkovania liekov s hodnotami C0 cyklosporínu 50-100 ng / mg po 1 roku po transplantácii.

Schémy na použitie tabletovej formy liečiv.

Tablety sa konzumujú celé, bez mletia; kým sa liek umyje čistou vodou (1 šálka).

Použite cez perorálnu striekačku s objemom 10 ml.

V prípade zavedenia dispergovateľnej tabletovej formy sa môže použiť perorálna striekačka - liek sa umiestni do nej. Na prípravu disperzie s objemom tekutiny vo vnútri striekačky 10 ml (to je jej plná kapacita) sa môže použiť maximálne 1,25 mg liečiva.

Po zavedení pilulky pridajte vodu do injekčnej striekačky do indikátora s objemom 5 ml, potom počkajte 1,5 minúty, trochu pretrepte striekačku. Keď sa vytvorí disperzia, látka sa vstrekuje priamo z injekčnej striekačky do úst. Potom sa injekčná striekačka prepláchne, napije sa 5 ml čistej vody a vstrekne sa do úst. Potom musíte vypiť ďalších 10-100 ml čistej vody.

Použite cez plastový pohár.

Na použitie dispergovateľnej tabletovej formy je možné použiť aj plastový pohár. Týmto spôsobom sa tablety umiestnia do šálky, ktorá sa vopred naleje 25 ml obyčajnej vody. U tohto objemu kvapaliny nesmie ukazovateľ liečivej látky, z ktorej sa disperzia uskutočňuje, prekročiť 1,5 mg. Šálka vody a tablety sa nechajú asi 120 sekúnd, aby sa vytvorila disperzia; Pred užitím je potrebné kvapalinu v šálke pretrepať, aby sa látka rozpustila. Potom pohár opláchnite, nalejte do neho ďalších 25 ml čistej vody a potom ho vypite.

Použite s nazogastrickou trubicou.

Dispergovateľné tablety sa môžu podávať aj cez nazogastrickú trubicu. Liek sa umiestni do malého lekárskeho pohára, do ktorého sa naleje 10 ml obyčajnej vody. Potom počkajte 1,5 minúty, mierne pretrepte sklo. Potom sa disperzia zachytí vo vnútri striekačky a pri nízkej rýchlosti (počas 40 sekúnd) sa vstrekne cez nazogastrickú trubicu. Injekčná striekačka so sklom sa trikrát prepláchne, pričom sa vždy vezme 5 ml čistej vody a potom sa injekciou vstrekne cez sondu. Potom sa sonda premyje 10 ml kvapaliny. Po použití lieku by mala byť nazogastrická trubica upnutá aspoň pol hodiny.

So zavedením a mikroemulziou cyklosporínu cez nazogastrickú sondu sa tento postup má vykonať pred aplikáciou Sertikanu. Tieto lieky sa nesmú miešať.

[12]

Používajte Everolimus počas tehotenstva

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití Sertikanu u gravidných žien.

Počas experimentálnych testov sa zistila prítomnosť toxických účinkov na reprodukciu (feto-embryotoxicita). Nie sú žiadne informácie o tom, či existuje riziko pre ľudské telo. Je zakázané používať liek počas stanoveného obdobia, s výnimkou situácií, keď je pravdepodobný prínos liečby očakávanejší ako riziko negatívnych následkov pre plod.

Pacienti v reprodukčnom veku musia používať spoľahlivú antikoncepciu v aktívnom štádiu liečby Certicanom a 2 mesiace od jej ukončenia.

Nie je dokázané, či sa everolimus môže vylučovať do ľudského mlieka.

V experimentálnych testoch sa zistilo, že everolimus alebo jeho metabolické prvky rýchlo prechádzajú do mlieka potkanov. Z tohto dôvodu je dojčenie počas liečby zakázané.

Kontraindikácie

Je kontraindikovaný v prípade silnej intolerancie voči sirolimu s everolimom alebo inými zložkami liekov.

Pri takýchto situáciách je potrebná opatrnosť:

• zlyhanie pečene v ťažkom štádiu (pretože účinnosť a bezpečnosť everolimu u ľudí s poruchami pečeňovej práce nebola študovaná, je potrebné pozorne sledovať jeho plazmatické ukazovatele);
• zriedkavé dedičné poruchy - galaktozémia, závažná neznášanlivosť laktózy alebo malabsorpcia glukózy a galaktózy;
• kombinácia liekov s inými liekmi, ktoré majú negatívny vplyv na prácu obličiek.

Všetci pacienti musia neustále monitorovať prácu obličiek. Ak sa pozoruje zvýšenie hladín kreatinínu v sére, je potrebné vyriešiť problém týkajúci sa zmien v schéme imunosupresívnej liečby - napríklad na zníženie množstva cyklosporínu.

[11]

Vedľajšie účinky Everolimus

Medzi vedľajšie účinky patria:

• lézie infekčnej povahy: často infekcie, ktoré sú bakteriálne, vírusové alebo plesňové. Niekedy sa vyvíjajú poškodenia rán;
• poruchy spojené s lymfatickou a hematopoetickou funkciou: najčastejšou je leukopénia ¹. Často sa vyskytuje koagulopatia a okrem tejto anémie ¹ s trombocytopéniou ¹, TTP alebo HUS. Niekedy dochádza k hemolýze;
• endokrinné poruchy: u mužov sa niekedy pozoruje hypogonadizmus (zvýšenie hodnôt LH a zníženie hladín testosterónu);
• problémy s výmennou funkciou: vyvíja sa najmä hyperlipidémia alebo cholesterolémia. Hypertriglyceridémia je tiež celkom bežná;
• porušovanie vaskulárnej aktivity: často sa zaznamenáva venózna trombóza, zvýšenie krvného tlaku alebo lymfokel ³;
• lézie dýchacích orgánov: často sa pozoruje pneumónia. Niekedy sa môže vyskytnúť intersticiálna pľúcna patológia alebo alveolárna pľúcna proteinóza;
• príznaky tráviacej funkcie: často vracanie, hnačka, bolesť v oblasti brucha, pankreatitída a nauzea;
• príznaky spojené s hepatobiliárnou aktivitou: niekedy je hepatitída, žltačka, poruchy funkcie pečene a zvýšenie hodnôt AST s ALT a GGT;
• abnormality v podkožnom tkanive a epiderme: Často sú zaznamenané akné, angioedém ⁴ a komplikácie v oblasti chirurgickej jazvy. Niekedy sa objavia vyrážky;
• poruchy pohybového aparátu: niekedy sa pozoruje myalgia;
• lézie postihujúce močový trakt: často sa objavujú infekcie, ktoré často postihujú močové cesty. Niekedy dochádza k pyelonefritíde alebo renálnej tubulárnej nekróze;
• iné: často dochádza k bolesti alebo opuchu.

¹  prítomnosť účinku závislého od dávky; alebo tento účinok bol najčastejšie pozorovaný u ľudí, ktorí užívali liek v dávke 3 mg denne.

²  u osôb s transplantáciou srdca.

³  u ľudí s transplantáciou obličky.

⁴  hlavne u osôb, ktoré kombinujú Certikan s ACE inhibítorom.

Predávkovať

Počas experimentálnych testov sa zistil slabý potenciál everolimu v porovnaní s akútnou formou toxicity. Pri orálnom podávaní s jednorazovým podaním liečiva v dávkach 2 000 mg / kg nedošlo u myší k potkanom ani k ťažkej otrave.

Informácie týkajúce sa prípadov intoxikácie u ľudí sú veľmi obmedzené. Existuje jedno hlásenie s neúmyselným požitím 1,5 mg lieku 2-ročným dieťaťom, ale nevyskytli sa žiadne negatívne príznaky. Po 1 jednorazovom perorálnom podaní v dávkach do 25 mg u ľudí po transplantácii sa pozorovala normálna znášanlivosť lieku.

Akékoľvek predávkovanie si vyžaduje realizáciu podporných postupov všeobecnej povahy.

[13], [14], [15], [16]

Interakcie s inými liekmi

Metabolizmus everolimu má hlavne intrahepatickú dráhu; časť procesu prebieha aj v črevnej stene pomocou izoenzýmu CYP3A4. Látka zároveň pôsobí ako substrát proteínu, ktorý nesie P-glykoproteín. Preto lieky, ktoré interagujú s prvkom CYP3A4 alebo P-glykoproteínom, môžu ovplyvniť absorpciu a ďalšiu elimináciu tejto zložky. Kombinácia Sertikanu so silnými induktormi alebo inhibítormi zložky CYP3A4 je zakázaná. Činidlá inhibujúce P-glykoproteín môžu oslabiť proces uvoľňovania zložky liečiva z črevných buniek, ako aj zvyšovať jeho sérové indexy.

Pri použití prvku in vitro bol everolimus kompetitívnou látkou, ktorá spomaľuje aktivitu CYP3A4 s CYP2D6, čo potenciálne zvyšuje plazmatické hodnoty liekov, ktorých vylučovanie prebieha s pomocou týchto enzýmov. Z tohto dôvodu je potrebné veľmi starostlivo kombinovať liečivá so substrátmi zložiek CYP3A4 a CYP2D6, ktoré majú úzky index liečiv. Všetky in vivo testy interakcie boli uskutočňované bez kombinácie s cyklosporínom.

Cyklosporín, spomaľujúci CYP3A4 alebo P-glykoproteín.

Úroveň biologickej dostupnosti everolimu sa významne zvyšuje, keď sa používa spolu s cyklosporínom. Pri testovaní jednorazovej časti mikroemulzie cyklosporínu u dobrovoľníkov sa zvýšili hodnoty AUC everolimu o 168% (zo 46% na 365%) a zároveň hodnoty Cmax - o 82% (z 25% na 158%) v porovnaní s podávaním. Výhradne Sertikana. V prípade korekcie dávkového režimu cyklosporínu môže byť tiež potrebná zmena dávkovacích hodnôt everolimu.

Terapeutická hodnota účinku liečiva na farmakokinetické vlastnosti cyklosporínu u ľudí s transplantovanými obličkami alebo srdcom s použitím mikroemulzie týchto buniek je minimálna.

Rifampicín, ktorý je induktorom aktivity prvku CYP3A4.

Dobrovoľníci, ktorí predtým užívali rifampicín vo viacerých dávkach s ďalším použitím Sertikanu v 1-násobnom dávkovaní, vykazovali takmer trojnásobné zvýšenie hodnôt Cl everolimu, ako aj zníženie AUC o 63% a C max o 58%. Preto je zakázané kombinovať liek s rifampicínom.

Ľudia užívajúci látky, ktoré spomaľujú aktivitu HMG-CoA reduktázy, musia byť sledovaní z hľadiska výskytu rabdomyolýzy a iných negatívnych príznakov v súlade s odporúčaniami pre vyššie opísané lieky.

Iné možné terapeutické interakcie.

Látky, ktoré mierne inhibujú účinky CYP3A4 s P-glykoproteínom, môžu zvyšovať krvné indexy everolimu (napríklad antimykotiká - flukonazol; makrolidové antibiotiká - erytromycín a okrem toho BPC - nikardipín s verapamilom a diltiazemom, ktoré spomaľujú protifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - antifaccin - s diltiazemom a diltiazemom). ).

Prvky, ktoré indukujú aktivitu CYP3A4, sú schopné zlepšiť výmenné procesy everolimu a znížiť jeho hladinu v krvi (ako je ľubovník bodkovaný, antikonvulzíva (fenobarbital s karbamazepínom a fenytoínom) a lieky používané pri HIV (nevirapín s efavirenzom)).

Grapefruitová šťava a sama o sebe ovplyvňuje aktivitu hemoproteínu P450, ako aj P-glykoproteínu, preto je potrebné odmietnuť ich príjem počas liečby Certican.

Očkovanie.

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď organizmu na vakcíny, takže pri použití liekov môže byť účinok očkovania oslabený. Je potrebné odmietnuť zavedenie živých vakcín.

[17], [18]

Podmienky skladovania

Certifikát musí byť uchovávaný na tmavom, suchom mieste, chránenom pred malými deťmi. Hodnoty teploty - nie viac ako 25 ° C.

[19]

Čas použiteľnosti

Osvedčenie sa môže uplatňovať počas celého obdobia 36 mesiacov od predaja lieku.

[20]

Použitie u detí

O použití liekov v pediatrii je príliš málo informácií, preto sa pre túto skupinu pacientov zvyčajne neodporúča. Aj keď sú obmedzené informácie o zavedení liekov deťom počas transplantácie obličiek.

Analógy

Analógy lieku sú prostriedkom Aravy, Mifortika, Xelianza a Baksmuna s Moofiletom a Zenapaxom, ako aj Panimmun, Imusporin, Remikeid a Imufet s Neo-Leumom a Lifemunom. Na zozname sú aj Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept s Ekvorel a Raptiva s Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]