Fanconi Anémia: Príčiny, symptómy, diagnostika, liečba

Fanconiová anémia bola prvýkrát opísaná v roku 1927 švajčiarskou pediatrkou Guidom Fanconim, ktorá informovala o troch bratoch s pancytopéniou a fyzickými zlozvykmi. Termín "Fanconiová anémia" navrhol Negeli v roku 1931, aby sa zmieňoval o kombinácii Fanconiho rodinnej anémie a vrodených fyzických malformácií. Dnes, aby sa stanovila diagnóza Fanconiho anémie, nie je nutné, aby nedochádzalo ani k malformáciám ani Fanconiho anémii per se. Fanconiová anémia je zriedkavé autosomálne recesívne ochorenie, jeho frekvencia je 1 pre 360 000 detí narodených v pomere 1,1: 1 v prospech chlapcov.

Teraz je známe, o viac ako 1200 prípadov Fanconiho anémia a ich počet rýchlo rastie v dôsledku zavedenia laboratórne diagnostické metódy na stanovenie diagnózy ochorenia u súrodencov pacientov s anémiou Fanconiho pred prejavením aplastickej anémie, rovnako ako u pacientov s charakteristickými malformáciami, ale žiadna hematologické anomálie.

[1], [2], [3], [4]

Príčiny anémie Fanconi

Fanconiová anémia je autozomálne recesívne ochorenie s premenlivou penetráciou a genetickou heterogenitou. Heterozygotný transport sa vyskytuje s frekvenciou 1: 300. Pri karyotypizácii lymfocytov a fibroblastov pacientov s anémiou Fanconi sa zistili chromozómové abnormality vo veľkom počte prípadov. Predpokladá sa, že chybné gény zodpovedné za zníženie reparačných vlastností organizmu sa nachádzajú v 22. A 20. Chromozóme.

[5], [6]

Patogenéza Fanconiho anémie

V kostnej dreni sa znižuje celulárnosť, utláčajú sa všetky baktérie hemopoézy (erytroidné, myeloidné, megakaryocytárne), proliferácia tukových tkanív. Defektná hemopoéza pri Fanconiho anémii je lokalizovaná na úrovni kmeňových buniek. Hemopoetické bunky majú zvýšený čas dozrievania. Životnosť erytrocytov u detí s Fanconiho anémiou je výrazne znížená (o 2,5 - 3 krát).

Príznaky anémie Fanconi

Priemerný vek diagnózy Fanconiho anémia je 7,9 rokov u chlapcov a 9 - medzi dievčatami, s 75% anémia Fanconiho je diagnostikovaný v období od 3 do 14 rokov. Mužských a Fanconiho anémia v žiadnom prípade by nemal byť obmedzený vekové rozmedzie: variácie u pacientov veku, v ktorom bola stanovená diagnóza, veľmi široká - od narodenia až do 48 rokov, od narodenia do 32 rokov, u žien a mužov, resp.

Klasický vzhľad pacient Fanconiho anémia - nízky rast, mikrocefália, mikroftalmia, tmavej pleti ( "konštantný tan") časti hyper- a hypopigmentácia kože a slizníc a škaredé I prsty. V anémia, Fanconiho rôzne orgány a systémy sú ovplyvnené vrodené a vývojové abnormality nerovnomerne. Asi 6% pacientov nemá žiadne anomálie. Predtým sa takéto prípady sú opísané v literatúre ako anémia Oestrich-Dameshek - menom sponzorov, ktorí v roku 1947 popísaných rodinu 2 s ústavným aplastická anémia bez vád. Diagnóza Fanconiho anémia, musí byť nutne potvrdené testy na precitlivenosti chromozómov, a to najmä preto, že anomálie môže byť spoločná pre Fanconiho anémie a iných dedičných aplastickú anémiou, napríklad kongenitálna dyskeratóza. Závažnosť malformácií je veľmi variabilný aj v rámci jednej rodiny: poznáme mnoho prípadov Fanconiho anémie u súrodencov, z ktorých jeden mal žiadne malformácie, a ten druhý.

Laboratórne príznaky anémie Fanconi

Trohrostkovaya aplázia slúži najtypickejšie prejav Fanconiho anémia, ale pozorovanie intaktných spočiatku hematologicky homozygotov ukázalo, že často trombotsito- alebo leukopénia predchádzať rozvoju pancytopénia. Prvý hematologické abnormality Fanconiho anémia prirodzene objaviť po respiračné vírusové infekcie, očkovanie, hepatitída niekedy - ako je typické pre idiopatickou aplastická anémia. Pre Fanconiho anémiu je dokonca výrazná makrocytóza typická aj v predanémovej fáze, ktorá je sprevádzaná výrazným zvýšením hladiny fetálneho hemoglobínu. Bodkovaného kostnej drene obvykle je jednotná hematopoetické bunkové elementy prevažujú lymfocyty, plazmatické nastať, žírne bunky a stromálne prvky - klinický obraz, nerozoznateľný od idiopatickej aplastickej anémie. Často sa stáva, aspirátu kostnej drene a objavovať dismielopoez dizeritropoez najmä megaloblastoidnost ktorú Fanconiho anémia s názvom to "pernitsioziformnoy". V bioptických vzorkách kostnej drene sa v začiatočných štádiách ochorenia odhalili hypercelulárne oblasti s aktívnou reziduálnou hemopoézou, ktoré zmiznú v priebehu progresie ochorenia.

Jednou zo základných javov charakteristikou krvných buniek u pacientov s Fanconiho anémia, - to je ich tendencia k tvorbe špecifických chromozomálnych anomálií - nespojitosti dojčiace výmen endoreduplikace kultiváciou buniek in vitro. Inkubácia PHA-stimulovaných lymfocytov u pacientov s Fanconiho anémia bifunkčné alkylačnými činidlami, ktoré spôsobujú zosieťovanie DNA medzi guanidinových základní umiestnených ako na jednej a dva komplementárne reťazce - dusík, horčica, platinovými lieky, mitomycín C a hlavne diepoxybutane - výrazne zvyšuje počet odchýlok. Tento jav, nazývaný klastogénna efekt, je základom modernej diagnostiku a diferenciálnu diagnostiku anémia Fanconiho od spontánny aberácie môže byť ako chýba u pacientov s Fanconiho anémia, a prítomné u pacientov s inými syndrómy, najmä Nijmegen syndrómu. Pod vplyvom bifunkčné alkylačných činidiel sa spomaľuje bunkový cyklus: pacientov s anémiou buniek Fanconiho zastaví v G2 fáze mitotického cyklu, ktorý bol základom pre vývoj ďalšej diagnostický test pre Fanconiho anémie prietokovú fluorimetria.

Vek pri prvom výskyte Fanconiho anémie u jednej rodiny často zhodnom, ale môže značne líšiť, vrátane identických dvojčiat. V minulosti sa v neprítomnosti špecifickej liečby (androgény alebo kostnej drene) a prevedenie iba transfúzne ochorení sústavne pokročilo 80% pacientov zomrelo na komplikácie pancytopénia do 2 rokov po stanovení diagnózy aplastickej anémie a prakticky všetci pacienti zomreli po 4 rokoch. Je potrebné poznamenať, že počet zaznamenaných prípadov spontánne zlepšenie alebo dokonca úplné zotavenie hematologických parametrov.

Druhým najčastejším vývojom hematologického prejavu Fanconiho anémie je akútna leukémia a myelodysplastické syndrómy. Približne 10% pacientov s Fanconiho anémiou, ktorých klinické prípady sú opísané v literatúre, neskôr vyvinuli akútnu leukémiu. Vo všetkých prípadoch, s výnimkou 2, boli leukémiá myeloidné. Existujú dokonca aj prípady diagnózy Fanconiho anémie u pacienta s reziduálnou cytopéniou mnoho rokov po úspešnej chemoterapii proti AML. Mierne nižší výskyt myelodysplastického syndrómu - okolo 5%, pričom len 1/5 z týchto pacientov sledovať ďalší vývoj MDS k AML a niektorí pacienti s MDS žili viac ako 10 rokov. Podľa štúdií medzinárodného registra Fanconiho anémie je riziko vzniku AML alebo MDS u pacientov s anaméziou Fanconi 52% až 40 rokov. Často sú identifikované karyotypické anomálie (monozómia 7, trizómia 21, delécia 1), ktorá nám umožňuje klasifikovať AML a MDS u pacientov s Fanconiho anémiou ako sekundárne. Je zaujímavé, že hoci riziko MDS / AML u pacientov s chromozomálnych abnormalít je asi 10-krát vyššie ako tie, bez toho, aby prítomnosť na chromozómy nemusí nutne znamenať rozvoj MDS. Klony nesúce anomálie môžu spontánne vymiznúť alebo striedať.

Okrem hematologických abnormalít je Fanconi anémia charakterizovaná tendenciou vývoja nádorov. Riziko vzniku nádorov u pacientov Fanconiho anémia, je 10%, z toho 5% je podiel nádorov pečene a 5% - zostávajúce nádor. Nádory sú u detí menej časté - priemerný vek diagnostikovania pečeňových nádorov je 16 rokov a zvyšné nádory sú 23 rokov. (. Hepatocelulárny karcinóm, hepatom, adenómy, atď.), Nádory pečene, a pelióza ( "krvné jazerá") sú častejšie u mužov (pomer 1,6: 1), za použitia androgénov zvyšuje riziko ich výskytu. Súčasne sú extrahepatálne nádory častejšie u žien (pomer 3: 1) aj po vylúčení gynekologických nádorov. Najbežnejšia forma rakoviny s Fanconiho anémia - karcinóm cheshuychatokletochnye a rakovina jazyka pažeráka, ktoré tvoria viac ako 30% extrahepatických nádorov s Fanconiho anémia, zvyšné nádory sú 5-7 krát menej.

Liečba Fanconiho anémie

Ako už bolo spomenuté, symptomatická liečba aplastickej anémie s Fanconiho anémiou nie je schopná radikálne zmeniť prognózu ochorenia. Prvá a jedinečná skupina liekov, ktoré môžu zlepšiť krátkodobú a strednodobú prognózu Fanconiho anémie, sú androgény. Prvýkrát boli úspešne použité na liečbu Fanconiho anémie Sahid a Diamond v roku 1959, na najpopulárnejšie západnej androgénov s prijateľnými vedľajšími účinkami, pokiaľ ide slúžiť oksimetalon (dávkovanie 2-5 mg / kg), na Ukrajine stále používa methandrostenolone (dávky 0 2-0,4 mg / kg). Pri liečbe androgénov sa dosiahne hematologická odpoveď rôznej kvality u približne 50% pacientov. Vplyv androgénov sa prejavuje po 1-2 mesiacoch, a potom dochádza k stúpať hladiny leukocytov, a v poslednom zase zvyšuje počet krvných doštičiek, s plošinu, aby sa dosiahlo odpoveď doštičiek často vyžaduje 6-12 mesiacov. V prípade zrušenia androgénov v prakticky všetkých pacientov je relapsu po vysadení pancytopénia androgénov popísané iba u malého počtu pacientov bez relapsu a spravidla, bolo spojené s nástupom puberty. To je dôvod, prečo po dosiahnutí maximálneho hematologického zlepšenia je potrebné dávku androgénov opatrne znížiť a celkom ju zrušiť. Aplikácia androgénov významne zvyšuje dĺžku života pacientov s odpoveďou: stredná doba prežitia 9 rokov po stanovení diagnózy vs. 2,5 rokov, respektíve pre tých pacientov, u ktorých nebol účinný androgén ošetrenie. Skôr, aby sa zabránilo oneskorením pri uzatváraní rastových zón spolu s androgénmi prednizolónom podávaným v dávke 5,10 mg každý druhý deň, ale nezávislé hodnoty pri liečbe anémie glukokortikoidmi Fanconiho nemajú.

V súčasnosti je jedinou metódou pre konečné vyliečenie hematologického syndrómu pri Fanconiho anémii alogénna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (TSCC). Celkovo bolo pre Fanconiho anémiu vykonaných viac ako 250 transplantácií hemopoetických buniek.

Zvlášť obtiažnosti je problém liečbu leukémií a myelodysplastických syndrómov u pacientov s Fanconiho anémia, pretože zvýšená citlivosť tkanív týchto pacientov na mnoho chemoterapeutických činidiel a zníženie rezervy kostnej drene predisponuje k rozvoju závažnej viscerálnej a hematologickej toxicity. K dnešnému dňu zomrela drvivá väčšina viac ako 100 pacientov s Fanconiho anémiou s leukémiou a myelodysplastickými syndrómami. Zvyčajne, smrť nastáva v priebehu 2 mesiacov od zriadenia diagnóze leukémie, hoci prípady Fanconiho anémia diagnostických mnoho rokov po úspešnej liečbe akútnej leukémie hovoriť aspoň teoretickú možnosť úspešnej chemoterapii. Optimistickejšia je prognóza u pacientov s AML a MDS, ktorí podstúpili alogénnu TSCT bez predchádzajúcej chemoterapie.

Aká je prognóza Fanconiho anémie?

Bez úspešnej transplantácie kostnej drene má Fanconi anémia vážnu prognózu. V rovnakej dobe, pacienti trpia väčšia a vyššia pravdepodobnosť úmrtia nie je anémiou a oportúnne infekcie v dôsledku neutropénie a imunitných porúch alebo nadmerné krvácanie v dôsledku trombocytopénia. Deti s Fanconi anémiou majú zvýšené riziko vzniku ne-lymfoidnej leukémie (5-10%).