Fanconiho anémia: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Fanconiho anémiu prvýkrát opísal v roku 1927 švajčiarsky pediater Guido Fanconi, ktorý informoval o troch bratoch s pancytopéniou a fyzickými chybami. Termín Fanconiho anémia navrhol Naegeli v roku 1931 na opis kombinácie familiárnej Fanconiho anémie a vrodených fyzických chýb. Dnes diagnóza Fanconiho anémie nevyžaduje prítomnosť vrodených malformácií ani Fanconiho anémie ako takej. Fanconiho anémia je zriedkavé autozomálne recesívne ochorenie s incidenciou 1 z 360 000 narodených detí s pomerom 1,1:1 v prospech chlapcov.

Doteraz je známych viac ako 1 200 prípadov Fanconiho anémie a ich počet rýchlo rastie v dôsledku zavedenia laboratórnych diagnostických metód, ktoré umožňujú stanoviť diagnózu ochorenia u súrodencov pacienta s Fanconiho anémiou ešte pred prejavom aplastickej anémie, ako aj u pacientov s charakteristickými malformáciami, ale bez hematologických anomálií.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Príčiny Fanconiho anémie

Fanconiho anémia je autozomálne recesívne ochorenie s variabilnou penetranciou a genetickou heterogenitou. Heterozygotné nosičstvo sa vyskytuje s frekvenciou 1:300. Karyotypizácia lymfocytov a fibroblastov pacientov s Fanconiho anémiou odhaľuje chromozómové abnormality vo veľkom percente prípadov. Predpokladá sa, že defektné gény zodpovedné za zníženie reparačných vlastností tela sa nachádzajú v chromozómoch 22 a 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Patogenéza Fanconiho anémie

V kostnej dreni sa zisťuje znížená celularita, potlačenie všetkých hematopoetických zárodkov (erytroidných, myeloidných, megakaryocytových) a proliferácia tukového tkaniva. Porucha hematopoézy pri Fanconiho anémii je lokalizovaná na úrovni kmeňovej bunky. Hematopoetické bunky majú predĺžený čas dozrievania. Životnosť erytrocytov u detí s Fanconiho anémiou je výrazne skrátená (2,5-3-krát).

Príznaky Fanconiho anémie

Priemerný vek pri diagnostikovaní Fanconiho anémie je 7,9 roka u chlapcov a 9 rokov u dievčat, pričom 75 % prípadov Fanconiho anémie je diagnostikovaných medzi 3. a 14. rokom života. Obavy z Fanconiho anémie by v žiadnom prípade nemali byť obmedzené vekom: vek pri diagnostikovaní sa pozoruhodne líši, od narodenia do 48 rokov u žien a od narodenia do 32 rokov u mužov.

Klasickým prejavom pacienta s Fanconiho anémiou je nízky vzrast, mikrocefália, mikroftalmia, tmavý odtieň pleti („permanentné opálenie“), oblasti hyper- a hypopigmentácie kože a slizníc a deformované prvé prsty. Pri Fanconiho anémii sú rôzne orgány a systémy postihnuté vrodenými chybami a vývojovými anomáliami v nerovnakej miere. Približne 6 % pacientov nemá žiadne anomálie. Takéto prípady boli predtým v literatúre opísané pod názvom Estren-Dameshek anémia - podľa autorov, ktorí v roku 1947 opísali 2 rodiny s konštitučnou hypoplastickou anémiou bez vývojových chýb. Diagnózu Fanconiho anémie je potrebné potvrdiť testami na precitlivenosť chromozómov, najmä preto, že vývojové anomálie môžu byť spoločné pre Fanconiho anémiu a iné dedičné aplastické anémie, ako je vrodená dyskeratóza. Závažnosť malformácií sa môže značne líšiť aj v rámci jednej rodiny: existuje mnoho známych prípadov Fanconiho anémie medzi súrodencami, z ktorých jeden nemal žiadne malformácie, zatiaľ čo druhý ich mal.

Laboratórne príznaky Fanconiho anémie

Trojlíniová aplázia je najtypickejším prejavom Fanconiho anémie, ale pozorovania pôvodne hematologicky intaktných homozygotov ukázali, že trombocyto- alebo leukopénia často predchádza rozvoju pancytopénie. Prvé hematologické abnormality pri Fanconiho anémii sa pravidelne zisťujú po respiračných vírusových infekciách, očkovaní a niekedy aj hepatitíde, čo je typické pre idiopatické aplastické anémie. Aj v preanemickej fáze sa Fanconiho anémia vyznačuje výraznou makrocytózou, sprevádzanou významným zvýšením hladiny fetálneho hemoglobínu. Punkcia kostnej drene je zvyčajne zbavená hematopoetických bunkových prvkov, prevládajú lymfocyty, nachádzajú sa plazmatické bunky, mastocyty a stromálne prvky - klinický obraz nerozoznateľný od idiopatickej aplastickej anémie. Aspiráty kostnej drene často odhaľujú dysmyelopoézu a dyserytropoézu, najmä megaloblastoidizmus, čo viedlo Fanconiho k tomu, aby túto anémiu nazval „perniciosiformnou“. Biopsie kostnej drene v skorých štádiách ochorenia odhaľujú hypercelulárne oblasti aktívnej reziduálnej hematopoézy, ktoré s postupom ochorenia miznú.

Jedným zo základných javov charakteristických pre krvné bunky pacientov s Fanconiho anémiou je ich tendencia tvoriť špecifické chromozomálne abnormality - zlomy, sesterské výmeny, endoreduplikácie počas kultivácie buniek in vitro. Inkubácia PHA-stimulovaných lymfocytov pacientov s Fanconiho anémiou s bifunkčnými alkylačnými činidlami, ktoré spôsobujú zosieťovanie DNA medzi guanidínovými bázami nachádzajúcimi sa na jednom aj dvoch komplementárnych reťazcoch - dusíkatý yperit, platinové prípravky, mitomycín a najmä diepoxybután - prudko zvyšuje počet aberácií. Tento jav, nazývaný klastogénny efekt, je základom modernej diagnostiky a diferenciálnej diagnostiky Fanconiho anémie, pretože spontánne aberácie môžu byť buď neprítomné u pacientov s Fanconiho anémiou, alebo prítomné u pacientov s inými syndrómami, najmä s Nijmegenovým syndrómom. Pod vplyvom bifunkčných alkylačných činidiel sa bunkový cyklus spomaľuje: bunky pacientov s Fanconiho anémiou sa zastavia vo fáze G2 mitotického cyklu, čo slúžilo ako základ pre vývoj ďalšieho diagnostického testu na Fanconiho anémiu pomocou metódy prietokovej fluorimetrie.

Vek prvého výskytu Fanconiho anémie v jednej rodine je často zhodný, ale môže sa aj výrazne líšiť, a to aj u identických dvojčiat. V minulosti, pri absencii špecifickej liečby (androgény alebo transplantácia kostnej drene) a iba pri transfúziách krvi, ochorenie stabilne progredovalo: 80 % pacientov zomrelo na komplikácie pancytopénie do 2 rokov od diagnózy aplastickej anémie a takmer všetci pacienti zomreli po 4 rokoch. Treba spomenúť, že bolo zaznamenaných niekoľko prípadov spontánneho zlepšenia a dokonca úplného obnovenia hematologických parametrov.

Druhými najčastejšími hematologickými prejavmi Fanconiho anémie sú akútna leukémia a myelodysplastické syndrómy. Približne u 10 % pacientov s Fanconiho anémiou, ktorých klinické prípady sú opísané v literatúre, sa následne vyvinula akútna leukémia. Vo všetkých prípadoch, s výnimkou 2, bola leukémia myeloidná. Existujú dokonca prípady diagnózy Fanconiho anémie u pacienta so zvyškovou cytopéniou mnoho rokov po úspešnej chemoterapii AML. Frekvencia myelodysplastických syndrómov je o niečo nižšia - približne 5 % a iba u 1/5 týchto pacientov sa sledovala ďalšia evolúcia MDS do AML a niekoľko pacientov s MDS prežilo viac ako 10 rokov. Podľa štúdií Medzinárodného registra Fanconiho anémie je riziko vzniku AML alebo MDS u pacientov s Fanconiho anémiou do 40. roku života 52 %. Často sa zisťujú karyotypové abnormality (monozómia 7, trizómia 21, delécia 1), ktoré umožňujú klasifikovať AML a MDS u pacientov s Fanconiho anémiou ako sekundárne. Je zaujímavé, že hoci je riziko vzniku MDS/AML u pacientov s chromozómovými abnormalitami približne 10-krát vyššie ako u pacientov bez nich, prítomnosť chromozómových aberácií nemusí nevyhnutne znamenať rozvoj MDS. Klony nesúce abnormality môžu spontánne zmiznúť alebo sa navzájom nahradiť.

Okrem hematologických abnormalít sú pacienti s Fanconiho anémiou náchylní na vznik nádorov. Riziko vzniku malígnych nádorov u pacientov s Fanconiho anémiou je 10 %, z toho 5 % tvoria nádory pečene a 5 % iné nádory. Nádory sú menej časté u detí – priemerný vek, v ktorom sú nádory pečene diagnostikované, je 16 rokov a pri ostatných nádoroch – 23 rokov. Nádory pečene (hepatocelulárny karcinóm, hepatóm, adenóm atď.), ako aj pelióza („krvné jazerá“) sú častejšie u mužov (pomer 1,6:1) a užívanie androgénov zvyšuje riziko ich výskytu. Zároveň sú extrahepatické nádory častejšie u žien (pomer 3:1), a to aj po vylúčení nádorov gynekologickej sféry. Najčastejšími formami rakoviny pri Fanconiho anémii sú dlaždicobunkové karcinómy jazyka a rakovina pažeráka, ktoré tvoria viac ako 30 % všetkých extrahepatických nádorov pri Fanconiho anémii; ostatné nádory sú 5 – 7-krát menej časté.

Liečba Fanconiho anémie

Ako už bolo spomenuté, symptomatická liečba aplastickej anémie pri Fanconiho anémii nedokáže radikálne zmeniť prognózu ochorenia. Prvou a doteraz jedinou skupinou liekov, ktorá dokáže zlepšiť krátkodobú a strednodobú prognózu pri Fanconiho anémii, sú androgény. Prvýkrát ich úspešne použili na liečbu Fanconiho anémie Shahidi a Diamond v roku 1959. Na Západe je najpopulárnejším androgénom s relatívne prijateľnými vedľajšími účinkami oxymetolón (dávka 2-5 mg/kg), na Ukrajine sa stále používa metandrostenolón (dávka 0,2-0,4 mg/kg). Pri liečbe androgénmi sa hematologická odpoveď rôznej kvality dosiahne približne u 50 % pacientov. Účinok androgénov sa prejaví po 1-2 mesiacoch, potom dochádza k zvýšeniu hladiny leukocytov a nakoniec sa zvyšuje počet krvných doštičiek a často trvá 6-12 mesiacov, kým sa dosiahne plató v odpovedi krvných doštičiek. Po vysadení androgénov ochorenie recidívuje takmer u všetkých pacientov; Absencia relapsu pancytopénie po vysadení androgénov bola popísaná len u malého počtu pacientov a spravidla bola spojená s nástupom puberty. Preto by sa po dosiahnutí maximálneho hematologického zlepšenia mala dávka androgénov opatrne znižovať bez ich úplného zrušenia. Užívanie androgénov významne zvyšuje dĺžku života u pacientov, ktorí reagovali na liečbu: stredná dĺžka života je 9 rokov po diagnóze oproti 2,5 roka u pacientov, u ktorých bola liečba androgénmi neúčinná. Predtým sa prednizolón predpisoval v dávke 5 – 10 mg každý druhý deň spolu s androgénmi, aby sa zabránilo predčasnému uzavretiu rastových zón; glukokortikosteroidy však nemajú samostatnú hodnotu pri liečbe Fanconiho anémie.

V súčasnosti je jedinou metódou definitívneho vyliečenia hematologického syndrómu pri Fanconiho anémii alogénna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (HSCT). Celkovo sa na celom svete vykonalo viac ako 250 transplantácií hematopoetických buniek pre Fanconiho anémiu.

Problém liečby leukémie a myelodysplastických syndrómov u pacientov s Fanconiho anémiou je obzvlášť zložitý, pretože zvýšená citlivosť tkanív týchto pacientov na mnohé chemoterapeutiká a znížená rezerva kostnej drene predisponujú k rozvoju závažnej viscerálnej a hematologickej toxicity. Doteraz zomrela prevažná väčšina z viac ako 100 pacientov s Fanconiho anémiou s leukémiou a myelodysplastickými syndrómami. Spravidla k úmrtiu dochádza do 2 mesiacov po stanovení diagnózy leukémie, hoci prípady stanovenia diagnózy Fanconiho anémie mnoho rokov po úspešnej liečbe akútnej leukémie naznačujú aspoň teoretickú možnosť úspešnej chemoterapie. Optimistickejšia prognóza je u pacientov s AML a MDS, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) bez predchádzajúcej chemoterapie.

Aká je prognóza Fanconiho anémie?

Bez úspešnej transplantácie kostnej drene má Fanconiho anémia vážnu prognózu. Pacienti trpia viac a častejšie zomierajú nie na anémiu, ale na oportúnne infekcie spôsobené neutropéniou a imunodeficienciou alebo zvýšeným krvácaním v dôsledku trombocytopénie. Deti s Fanconiho anémiou majú zvýšené riziko vzniku nelymfoidnej leukémie (5 – 10 %).