Fenylpyruvínová oligofrénia alebo fenylketonúria

Podľa štatistík je u jedného z 10 – 15 tisíc novorodencov diagnostikovaná geneticky podmienená neurokognitívna patológia – fenylpyruvová oligofrénia, ktorá sa vyvíja v dôsledku vrodenej poruchy metabolizmu esenciálnej aminokyseliny fenylalanínu.

Toto ochorenie prvýkrát identifikoval v 30. rokoch 20. storočia v Nórsku lekár Ivar Foelling, ktorý ho nazval hyperfenylalaninémiou. V súčasnosti sa táto patológia bežne nazýva fenylketonúria, jej kód v ICD 10 je E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Príčiny fenylpyruvovej oligofrénie

Genetické príčiny fenylpyruvickej oligofrénie sú recesívne dedičné u dieťaťa od rodičov, ktorí sú nositeľmi dvoch mutovaných alel enzýmu fenylalanínhydroxylázy (fenylalanín-4-monooxygenáza). V dôsledku toho dieťaťu úplne alebo čiastočne chýba tento enzým, ktorý je nevyhnutný na rozklad fenylalanínu (proteinogénnej kyseliny α-amino-β-fenylpropiónovej) na tyrozín [kyselina 2-amino-3-(4-hydroxyfenyl)propánová].

Genetici zistili, že patogenéza tohto ochorenia je spojená s viac ako 500 rôznymi homozygotnými alebo heterozygotnými štrukturálnymi mutáciami v chromozóme 12 - v génoch pečeňového enzýmu fenylalanínhydroxylázy 12q23.2 alebo 12q22-q24.1. Génová mutácia vedie k tomu, že hladina tohto enzýmu, nevyhnutného na oxidáciu fenylalanínu obsiahnutého v bielkovinách potravín, sa znižuje 4 alebo viackrát.

V dôsledku toho dochádza na jednej strane k hromadeniu nadbytočného fenylalanínu v krvi, ktorý je toxický pre vývoj mozgu. V tomto prípade sa fenylalanín, ktorý sa nedá premeniť na tyrozín, rozkladá deamináciou za vzniku kyseliny fenylpyrohroznovej (kyselina 2-oxo-3-fenylpropiónová alebo fenylpyruvát). Táto kyselina sa následne premieňa na kyselinu fenyloctovú (fenylacetát) a kyselinu fenylkátovú (fenyllaktát), ktoré majú negatívny vplyv na bunky mozgu a centrálneho nervového systému.

Na druhej strane, primárne príčiny fenylpyruvickej oligofrénie (vrodený nedostatok fenylalanínhydroxylázy a jeho dôsledok - nadbytok fenylalanínu) vedú k zníženiu hladín iných aminokyselín v mozgu (tryptofán, treonín, metionín, valín, izoleucín, leucín), čo úplne narúša proces biosyntézy neurotransmiterov prenášajúcich nervové impulzy - dopamínu a norepinefrínu - a spôsobuje progresívne zhoršenie duševného a fyzického vývoja u detí.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Príznaky fenylpyruvickej oligofrénie

Nadbytok fenylalanínu v tele sa prejavuje u dojčiat a jeho prvé príznaky sú: letargia a ospalosť; problémy so saním; kŕče; vracanie; ekzémové lézie epidermy; zatuchnutý (myší) zápach tela, moču a dychu (v dôsledku zvýšeného obsahu fenylacetátu, ktorý sa oxiduje na fenylketóny).

Pozorujú sa nasledujúce typické príznaky fenylpyruvovej oligofrénie: spomalenie rastu; svalová hyperkinéza, tremor alebo znížený svalový tonus; psychotické záchvaty sprevádzané nemotivovanou podráždenosťou a hnevom; znížené intelektuálne schopnosti alebo mentálna retardácia.

Deti s fenylketonúriou majú tiež hypopigmentáciu - výrazne svetlejšiu a tenšiu farbu pokožky, vlasov a očí v porovnaní s ich rodičmi. Bezprostrednou príčinou tohto príznaku je nedostatok tyrozínu, ktorý po oxidácii v melanocytoch epidermy tvorí pigment melanín.

Ako poznamenali odborníci v oblasti detskej psychiatrie, klinický obraz fenylpyruvovej oligofrénie závisí od stupňa poškodenia mozgových buniek a dieťa s touto patológiou sa môže počas prvých mesiacov života zdať normálne. Ak sa ochorenie nezistilo ihneď po narodení a dieťa nedostávalo dlhodobú liečbu, následky sú nasledovné: nezvratné poškodenie mozgu a jeho komplikácie vo forme ťažkej alebo hlbokej mentálnej retardácie (imbecilita alebo idiocia).

A potom sa môžu vyskytnúť nasledujúce príznaky fenylpyruvickej oligofrénie: nízky vzrast, kraniofaciálne abnormality (mikrocefália, vyčnievajúca horná čeľusť, široko rozmiestnené zuby, zhoršený vývoj zubnej skloviny), zvýšený svalový tonus a šľachové reflexy, hyperaktivita, zlá koordinácia pohybov a nešikovná chôdza, zvýšená podráždenosť a ďalšie behaviorálne a neurologické problémy až po duševné poruchy.

Diagnóza fenylpyruvovej oligofrénie

Včasná diagnostika fenylpyruvovej oligofrénie a rýchla liečba sú mimoriadne dôležité, pretože znižujú riziko vzniku mentálnej retardácie z 80 – 90 % na 6 – 8 % (podľa CLIMB – Národného informačného centra pre metabolické ochorenia, Spojené kráľovstvo).

Na tento účel by sa mal u dojčiat vykonať neonatálny skríning na fenylketonúriu tretí až štvrtý deň po narodení (vo výnimočných prípadoch medzi 5. a 8. dňom) pomocou mikrobiologického krvného testu na obsah fenylalanínu – tzv. Guthrieho testu.

Biochemické testy moču na fenylpyruvát tiež odhaľujú fenylketonúriu u novorodencov, ale tento test by sa mal robiť až 10 – 12 dní po narodení. Preto je medzinárodným diagnostickým štandardom stanovenie koncentrácie fenylalanínu v krvnej plazme.

Moderná inštrumentálna diagnostika založená na nových technológiách, ako je tandemová hmotnostná spektrometria, nám umožňuje odhaliť mnohé vrodené metabolické poruchy, ktoré vedú k mentálnemu postihnutiu. To zabezpečuje diferenciálnu diagnostiku genetických metabolických patológií vrátane: galaktozémie, ketonúrie (poruchy metabolizmu leucínu, izoleucínu a valínu), homocystinúrie, glutárovej acidúrie, izovalérovej acidémie, kosáčikovitej anémie, tyrozinémie, vrodenej hypotyreózy atď.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Liečba fenylpyruvovej oligofrénie

Diétna terapia je prakticky jedinou účinnou liečbou fenylpyruvovej oligofrénie, ktorá umožňuje normálny vývoj mozgu. Pri začatí liečby u detí starších ako tri alebo štyri roky však diétna terapia neodstráni príznaky už vzniknutej patológie.

Dojčatá s deficitom fenylalanínhydroxylázy nemôžu konzumovať materské mlieko a existujú pre ne špeciálne mliečne zmesi bez fenylalanínu – Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 a pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Diéta vylučuje konzumáciu mäsa, rýb, hydiny, mlieka, vajec, syra, tvarohu, zmrzliny, strukovín, orechov a mnohých ďalších produktov obsahujúcich bielkoviny. Ako náhrada zakázaných produktov na udržanie rovnováhy bielkovín v tele sa používa kazeínový hydrolyzát - zmes aminokyselín bez fenylalanínu extrahovaná z mliečnej bielkoviny (lieky Berlofan alebo Ipofenát).

Ak sa skorší lekári domnievali, že užívanie zmesí bez fenylalanínu a dodržiavanie špeciálnej diéty by malo pokračovať až 10 rokov (teda až do ukončenia procesov myelinácie mozgu), teraz je známe, že ukončenie liečby môže viesť k intenzívnejšiemu priebehu fenylpyruvovej oligofrénie a nezvratným následkom. Zatiaľ čo pacienti, ktorí dodržiavajú diétne obmedzenia, nevykazujú žiadne príznaky.

V súčasnosti sú lieky na liečbu fenylpyruvovej oligofrénie (fenylketonúrie) zastúpené liekom Kuvan na báze sapropterín dihydrochloridu - syntetickej náhrady kofaktora enzýmu fenylalanínhydroxylázy tetrahydrobiopterínu (BH4). Tablety Kuvan rozpustené vo vode sa užívajú jedenkrát denne - ráno, počas jedla. Dávka sa vypočíta individuálne - podľa telesnej hmotnosti pacienta (10 mg na kilogram). Medzi vedľajšie účinky lieku patrí vodnatý výtok z nosa, upchatý nos, bolesť hlavy, bolesť hrtana, vracanie, hnačka a občas - bolesť brucha. Užívanie tohto lieku neruší antifenylalanínovú diétu. V návode na použitie lieku sa uvádza, že jeho použitie u detí mladších ako štyri roky nebolo skúmané.

V tomto prípade sa liečba fenylpyruvickej oligofrénie vykonáva s neustálym monitorovaním hladiny fenylalanínu v krvi.

Fenylpyruvová oligofrénia alebo fenylketonúria je dedičné ochorenie a nedá sa jej predísť. Pri plánovaní tehotenstva je však možná prevencia - enzýmový krvný test a genetický test na zistenie, či sú budúci rodičia nositeľmi mutantného génu. Testy fenylalanínu v krvi sa môžu vykonať aj počas tehotenstva.

Ako píše časopis Journal of Inherited Metabolic Disease, „prognóza pre pacientov s touto patológiou, ak sa nelieči, je maximálna dĺžka života až 30 rokov v stave osoby so zdravotným postihnutím s ťažkým poškodením mozgových funkcií (pretože hladina fenylalanínu v krvi sa časom zvyšuje) a s liečbou – do staroby, s vyšším vzdelaním a úspešnou kariérou.“