Fyziologické účinky hormónov štítnej žľazy a mechanizmus ich účinku

Hormóny štítnej žľazy majú široké spektrum účinku, ale ich vplyv je najväčší na bunkové jadro. Môžu priamo ovplyvňovať procesy prebiehajúce v mitochondriách, ako aj v bunkovej membráne.

U cicavcov a ľudí sú hormóny štítnej žľazy obzvlášť dôležité pre vývoj centrálneho nervového systému a pre rast organizmu ako celku.

Stimulačný účinok týchto hormónov na rýchlosť spotreby kyslíka (kalorigénny účinok) celým organizmom, ako aj jednotlivými tkanivami a subcelulárnymi frakciami, je už dlho známy. Významnú úlohu v mechanizme fyziologického kalorického účinku T4 _a T3 _môže zohrávať stimulácia syntézy takých enzymatických proteínov, ktoré pri svojom fungovaní využívajú energiu adenozíntrifosfátu (ATP), napríklad membránová sodno-draselno-ATPáza citlivá na oubaín, ktorá zabraňuje intracelulárnej akumulácii sodíkových iónov. Hormóny štítnej žľazy v kombinácii s adrenalínom a inzulínom sú schopné priamo zvýšiť príjem vápnika bunkami a zvýšiť koncentráciu cyklickej kyseliny adenozínmonofosforečnej (cAMP) v nich, ako aj transport aminokyselín a cukrov cez bunkovú membránu.

Hormóny štítnej žľazy zohrávajú osobitnú úlohu v regulácii kardiovaskulárneho systému. Tachykardia pri tyreotoxikóze a bradykardia pri hypotyreóze sú charakteristickými znakmi porúch stavu štítnej žľazy. Tieto (ako aj mnohé ďalšie) prejavy ochorení štítnej žľazy sa dlho pripisovali zvýšeniu sympatického tonusu pod vplyvom hormónov štítnej žľazy. Teraz sa však dokázalo, že nadmerné hladiny hormónov štítnej žľazy v tele vedú k zníženiu syntézy adrenalínu a noradrenalínu v nadobličkách a k zníženiu koncentrácie katecholamínov v krvi. Pri hypotyreóze sa koncentrácia katecholamínov zvyšuje. Ani údaje o spomalení degradácie katecholamínov v podmienkach nadmerných hladín hormónov štítnej žľazy v tele neboli potvrdené. S najväčšou pravdepodobnosťou v dôsledku priameho (bez účasti adrenergných mechanizmov) pôsobenia hormónov štítnej žľazy na tkanivá sa mení citlivosť tkanív na katecholamíny a mediátory parasympatických vplyvov. Pri hypotyreóze bol skutočne opísaný nárast počtu beta-adrenergných receptorov v mnohých tkanivách (vrátane srdca).

Mechanizmy prenikania hormónov štítnej žľazy do buniek neboli dostatočne preskúmané. Bez ohľadu na to, či dochádza k pasívnej difúzii alebo aktívnemu transportu, tieto hormóny prenikajú do cieľových buniek pomerne rýchlo. Väzbové miesta pre T3 _a T4 _sa nachádzajú nielen v cytoplazme, mitochondriách a jadre, ale aj na bunkovej membráne; je to však jadrový chromatín buniek, ktorý obsahuje miesta, ktoré najlepšie spĺňajú kritériá hormonálnych receptorov. Afinita zodpovedajúcich proteínov k rôznym analógom T4 _je zvyčajne úmerná biologickej aktivite týchto analógov. Stupeň obsadenosti takýchto miest je v niektorých prípadoch úmerný veľkosti bunkovej odpovede na hormón. Väzba hormónov štítnej žľazy (predovšetkým T3) v jadre sa dosahuje nehistónovými chromatínovými proteínmi, ktorých molekulová hmotnosť po solubilizácii je približne 50 000 daltonov. Jadrový účinok hormónov štítnej žľazy pravdepodobne nevyžaduje predchádzajúcu interakciu s cytozolickými proteínmi, ako je to opísané pre steroidné hormóny. Koncentrácia jadrových receptorov je zvyčajne obzvlášť vysoká v tkanivách, o ktorých je známe, že sú citlivé na hormóny štítnej žľazy (predná hypofýza, pečeň), a veľmi nízka v slezine a semenníkoch, o ktorých sa uvádza, že nereagujú na _T4 a _T3.

Po interakcii hormónov štítnej žľazy s chromatínovými receptormi sa aktivita RNA polymerázy pomerne rýchlo zvyšuje a zvyšuje sa tvorba vysokomolekulárnej RNA. Ukázalo sa, že okrem všeobecného vplyvu na genóm môže T3 selektívne stimulovať syntézu RNA kódujúcej tvorbu špecifických proteínov, napríklad alfa2-makroglobulínu v pečeni, rastového hormónu v hypofyzocytoch a pravdepodobne aj mitochondriálneho enzýmu alfa-glycerofosfátdehydrogenázy a cytoplazmatického jablčného enzýmu. Pri fyziologickej koncentrácii hormónov sú jadrové receptory viac ako 90 % viazané na T3 _, zatiaľ čo T4 je prítomný v komplexe s receptormi vo veľmi malých množstvách. To odôvodňuje názor, že T4 je prohormón a T3 _je skutočný hormón štítnej žľazy.

Regulácia sekrécie. T4 _a T3 _môžu závisieť nielen od hypofyzárneho TSH, ale aj od iných faktorov, najmä od koncentrácie jodidu. Hlavným regulátorom aktivity štítnej žľazy je však stále TSH, ktorého sekrécia je pod dvojitou kontrolou: hypotalamickým TRH a periférnymi hormónmi štítnej žľazy. V prípade zvýšenia koncentrácie periférnych hormónov štítnej žľazy je reakcia TSH na TRH potlačená. Sekréciu TSH inhibujú nielen T3 _a T4 _, ale aj hypotalamické faktory - somatostatín a dopamín. Interakcia všetkých týchto faktorov určuje veľmi jemnú fyziologickú reguláciu funkcie štítnej žľazy v súlade s meniacimi sa potrebami tela.

TSH je glykopeptid s molekulovou hmotnosťou 28 000 daltonov. Skladá sa z 2 peptidových reťazcov (podjednotiek) spojených nekovalentnými silami a obsahuje 15 % sacharidov; alfa podjednotka TSH sa nelíši od podjednotky iných polypeptidových hormónov (LH, FSH, ľudský choriový gonadotropín). Biologická aktivita a špecifickosť TSH sú určené jeho beta podjednotkou, ktorú syntetizujú samostatne hypofyzárne tyreotropy a následne sa pripája k alfa podjednotke. Táto interakcia nastáva pomerne rýchlo po syntéze, pretože sekrečné granule v tyreotropoch obsahujú prevažne hotový hormón. Malý počet jednotlivých podjednotiek sa však môže uvoľniť pôsobením TRH v nerovnovážnom pomere.

Sekrécia TSH hypofýzou je veľmi citlivá na zmeny koncentrácií T4 a T3 v sére. Zníženie alebo zvýšenie tejto koncentrácie už o 15 – 20 % vedie k recipročným zmenám v sekrécii TSH a jej reakcii na exogénny TRH. Aktivita T4-5 dejodinázy _vhypofýze je obzvlášť vysoká, takže sérový T4 _sa tam premieňa na T3 aktívnejšie _ako v iných orgánoch. To je pravdepodobne dôvod, prečo zníženie hladiny T3 ₍ pri zachovaní normálnej koncentrácie T4 _v sére), zaznamenané pri závažných ochoreniach netyreoidálnej žľazy, zriedkavo vedie k zvýšeniu sekrécie TSH. Hormóny štítnej žľazy znižujú počet receptorov TRH v hypofýze a ich inhibičný účinok na sekréciu TSH je len čiastočne blokovaný inhibítormi syntézy bielkovín. Maximálna inhibícia sekrécie TSH nastáva dlho po dosiahnutí maximálnej koncentrácie T4 _a T3 _v sére. Naopak, prudký pokles hladín hormónov štítnej žľazy po tyreoidektómii vedie k obnoveniu bazálnej sekrécie TSH a jej reakcie na TRH až po niekoľkých mesiacoch alebo aj neskôr. Toto treba vziať do úvahy pri posudzovaní stavu osi hypofýza-štítna žľaza u pacientov liečených na ochorenie štítnej žľazy.

Hypotalamický stimulátor sekrécie TSH, tyreoliberín (tripeptid pyroglutamylhistidylprolinamid), je prítomný v najvyššej koncentrácii v strednom jadre a v oblúkovom jadre. Nachádza sa však aj v iných oblastiach mozgu, ako aj v gastrointestinálnom trakte a pankreatických ostrovčekoch, kde jeho funkcia nebola dostatočne preskúmaná. Podobne ako iné peptidové hormóny, aj TRH interaguje s membránovými receptormi hypofýzy. Ich počet klesá nielen pod vplyvom hormónov štítnej žľazy, ale aj so zvýšením hladiny samotného TRH („downregulácia“). Exogénny TRH stimuluje sekréciu nielen TSH, ale aj prolaktínu a u niektorých pacientov s akromegáliou a chronickou dysfunkciou pečene a obličiek aj tvorbu rastového hormónu. Úloha TRH vo fyziologickej regulácii sekrécie týchto hormónov však nebola stanovená. Polčas rozpadu exogénneho TRH v ľudskom sére je veľmi krátky - 4-5 minút. Hormóny štítnej žľazy pravdepodobne neovplyvňujú jeho sekréciu, ale problém jeho regulácie zostáva prakticky nepreskúmaný.

Okrem vyššie uvedeného inhibičného účinku somatostatínu a dopamínu na sekréciu TSH je táto sekrécia modulovaná množstvom steroidných hormónov. Estrogény a perorálne kontraceptíva teda zvyšujú reakciu TSH na TRH (pravdepodobne v dôsledku zvýšenia počtu receptorov TRH na membráne buniek prednej hypofýzy), obmedzujú inhibičný účinok dopaminergných látok a hormónov štítnej žľazy. Farmakologické dávky glukokortikoidov znižujú bazálnu sekréciu TSH, jeho reakciu na TRH a zvýšenie jeho hladiny vo večerných hodinách. Fyziologický význam všetkých týchto modulátorov sekrécie TSH však nie je známy.

V systéme regulácie funkcie štítnej žľazy teda ústredné miesto zaujímajú tyreotropné bunky prednej hypofýzy, ktoré vylučujú TSH. Ten riadi väčšinu metabolických procesov v parenchýme štítnej žľazy. Jeho hlavný akútny účinok sa redukuje na stimuláciu produkcie a sekrécie hormónov štítnej žľazy a chronický účinok sa redukuje na hypertrofiu a hyperpláziu štítnej žľazy.

Na povrchu membrány tyrocytov sa nachádzajú receptory špecifické pre alfa-podjednotku TSH. Po interakcii hormónu s nimi sa odvíja viac-menej štandardná sekvencia reakcií pre polypeptidové hormóny. Komplex hormón-receptor aktivuje adenylátcyklázu, ktorá sa nachádza na vnútornom povrchu bunkovej membrány. Proteín, ktorý viaže guanínové nukleotidy, s najväčšou pravdepodobnosťou hrá väzbovú úlohu v interakcii komplexu hormón-receptor a enzýmu. Faktorom určujúcim stimulačný účinok receptora na cyklázu môže byť β-podjednotka hormónu. Mnohé účinky TSH sú zrejme sprostredkované tvorbou cAMP z ATP pôsobením adenylátcyklázy. Hoci sa opakovane podávaný TSH naďalej viaže na receptory tyrocytov, štítna žľaza je refraktérna na opakované podávanie hormónu počas určitého obdobia. Mechanizmus tejto autoregulácie odpovede cAMP na TSH nie je známy.

CAMP vytvorený pôsobením TSH interaguje v cytozole s podjednotkami proteínkináz viažucimi cAMP, čo vedie k ich oddeleniu od katalytických podjednotiek a aktivácii týchto, t. j. k fosforylácii množstva proteínových substrátov, čo mení ich aktivitu a tým aj metabolizmus celej bunky. Štítna žľaza obsahuje aj fosfoproteínfosfatázy, ktoré obnovujú stav zodpovedajúcich proteínov. Chronické pôsobenie TSH vedie k zväčšeniu objemu a výšky epitelu štítnej žľazy; potom sa zvyšuje aj počet folikulárnych buniek, čo spôsobuje ich vyčnievanie do koloidného priestoru. V kultúre tyreocytov TSH podporuje tvorbu mikrofolikulárnych štruktúr.

TSH spočiatku znižuje schopnosť štítnej žľazy koncentrovať jodidy, pravdepodobne v dôsledku zvýšenia permeability membrány sprostredkovaného cAMP, ktoré sprevádza depolarizáciu membrány. Chronický účinok TSH však prudko zvyšuje absorpciu jodidu, čo je zrejme nepriamo ovplyvnené zvýšenou syntézou transportných molekúl. Veľké dávky jodidu nielen inhibujú ich transport a organizáciu, ale tiež znižujú odpoveď cAMP na TSH, hoci nemenia jeho účinok na syntézu bielkovín v štítnej žľaze.

TSH priamo stimuluje syntézu a jodáciu tyreoglobulínu. Pod vplyvom TSH sa spotreba kyslíka štítnou žľazou rýchlo a prudko zvyšuje, čo pravdepodobne nie je spojené ani tak so zvýšením aktivity oxidačných enzýmov, ako skôr so zvýšením dostupnosti kyseliny adeníndifosforečnej - ADP. TSH zvyšuje celkovú hladinu pyridínových nukleotidov v tkanive štítnej žľazy, zrýchľuje cirkuláciu a syntézu fosfolipidov v ňom, zvyšuje aktivitu fosfolipázy A1, čo ovplyvňuje množstvo prekurzora prostaglandínov - kyseliny arachidónovej.

Katecholamíny stimulujú aktivitu tyreoidálnej adenylátcyklázy a proteínkináz, ale ich špecifické účinky (stimulácia tvorby koloidných kvapôčok a sekrécia T4 _a T3 ₎ sa zreteľne prejavujú iba na pozadí znížených hladín TSH. Okrem účinku na tyreocyty katecholamíny ovplyvňujú prietok krvi v štítnej žľaze a menia metabolizmus hormónov štítnej žľazy na periférii, čo môže následne ovplyvniť jej sekrečnú funkciu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]