Glukokortikoidy

V klinickej praxi sa používajú prírodné glukokortikoidy - kortizón a hydrokortizón a ich syntetické a polosyntetické deriváty. V závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti fluórových alebo chlórových iónov v štruktúre liečiva sa glukokortikoidy delia na nehalogénované (prednizón, prednizolón, metylprednizolón) a halogénované zlúčeniny (triamcinolón, dexametazón a betametazón).

Prirodzené glukokortikoidy majú mineralokortikoidnú aktivitu, aj keď slabšiu ako pravé mineralokortikoidy. Nehalogénované polosyntetické glukokortikoidy majú tiež mineralokortikoidné účinky, ktorých závažnosť je zase nižšia ako účinky prírodných glukokortikoidov. Halogénované lieky prakticky nemajú mineralokortikoidnú aktivitu.

Cielené zmeny v štruktúre prirodzených glukokortikoidov viedli k zvýšeniu glukokortikoidnej aktivity a zníženiu mineralokortikoidnej aktivity. V súčasnosti majú halogénované metazóny (beklometazón, dexametazón, mometazón) najsilnejšiu glukokortikoidnú aktivitu. Kombinácia GCS s rôznymi estermi (sukcináty a fosfáty) zvyšuje rozpustnosť liečiva a umožňuje ich parenterálne podávanie. Depotný účinok sa dosahuje pomocou suspenzie kryštálov nerozpustných vo vode. Tieto glukokortikoidy majú zníženú absorpciu a sú vhodné na lokálne použitie.

V anestéziologickej a resuscitačnej praxi sa na intravenózne podanie používajú vo vode rozpustné glukokortikoidy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Glukokortikoidy: miesto v terapii

Pri farmakodynamickej terapii (na rozdiel od substitučnej terapie) je výhodnejšie používať lieky s nízkou mineralokortikoidnou aktivitou. Glukokortikoidy používané v klinickej praxi majú určité rozdiely v sile hlavných terapeutických účinkov, farmakokinetike a spektre vedľajších účinkov, ktoré je potrebné zohľadniť pri ich predpisovaní.

Glukokortikoidy sa používajú v anestéziologickej a resuscitačnej praxi pri nasledujúcich stavoch: hypotenzia počas masívneho krvácania a jeho recidívy; hypotenzia počas akútneho kardiovaskulárneho zlyhania;

• traumatické, hemoragické
• infekčný toxický šok;
• alergická alebo anafylaktická reakcia (Quinckeho edém, akútna urtikária, astmatický stav, akútne toxicko-alergické reakcie atď.);
• alergické reakcie na narkotické analgetiká alebo iné farmakologické lieky;
• akútna adrenálna insuficiencia.

Na urgentnú liečbu stavov, ako je šok, alergické reakcie, intoxikácia, sa glukokortikoidy podávajú intravenózne. Podanie môže byť jednorazové alebo opakované počas niekoľkých dní.

Hlavnou indikáciou pre použitie glukokortikoidov počas anestézie a v skorom pooperačnom období je pokles systolického krvného tlaku pod 80 mm Hg, čo možno pozorovať pri mnohých patologických stavoch. Intravenózne podanie GCS počas indukcie anestézie a jej udržiavania umožňuje rýchlu stabilizáciu hemodynamiky na pozadí komplexnej liečby do 10 minút od okamihu podania počiatočnej dávky.

Glukokortikoidy sa zvyčajne počas operácie používajú v širokom rozsahu dávok: od 20 do 100 mg pri prepočte na dávky prednizolónu. Zároveň účinnosť ich použitia v komplexnej terapii môže dosiahnuť 96 %. Len v malom počte prípadov sú lieky neúčinné. Najčastejšie sa absencia hemodynamického účinku pozoruje u pacientov so znížením krvného tlaku v reakcii na podanie lokálneho anestetika (napríklad trimekaínu). Pri jednorazových dávkach glukokortikoidov sa u pacientov s ťažkou intoxikáciou, ak jej zdroj pretrváva, ako aj v zriedkavých prípadoch počiatočnej rezistencie tela na lieky, nepozoroval žiadny účinok.

Pri závažných poruchách krvného obehu sa terapeutický účinok glukokortikoidov realizuje prostredníctvom zvýšenej perfúzie tkanív, zvýšeného venózneho odtoku, normalizácie periférneho odporu a objemového objemu, stabilizácie bunkových a lyzozomálnych membrán a ďalších účinkov. Napriek tradičnému používaniu glukokortikoidov pri rôznych typoch šoku zostáva ich účinnosť v týchto podmienkach nepreukázaná. Je to spôsobené zložitosťou zohľadnenia celej škály faktorov, ktoré sú základom vzniku šokového stavu a ovplyvňujú účinnosť liečby. Použitie glukokortikoidov v týchto podmienkach by sa malo vykonávať v kombinácii s celým farmakologickým symptomatickým arzenálom na korekciu komplikácií.

Glukokortikoidy sa široko používajú pri liečbe alergických reakcií, ktoré sa vyskytujú počas anestetickej podpory chirurgických zákrokov. Pri závažných prejavoch alergie má intravenózne podanie primeraných dávok glukokortikoidov supresívny účinok. Nástup účinku glukokortikoidov pri alergických ochoreniach je oneskorený. Napríklad hlavné biologické účinky hydrokortizónu sa rozvíjajú iba 2 – 8 hodín po jeho podaní. Preto pacienti so závažnými alergickými reakciami potrebujú okamžité podanie adrenalínu, aby sa predišlo bronchospazmu.

Glukokortikoidy majú výrazný účinok pri adrenálnej insuficiencii, ktorá sa vyvinula pred a počas chirurgických zákrokov. Na substitučnú liečbu sa používa hydrokortizón, kortizón a prednizolón.

Krátkodobé podávanie dlhodobo pôsobiacich GCS sa používa na prevenciu syndrómu respiračnej tiesne u predčasne narodených detí, čím sa znižuje riziko úmrtia a komplikácií z tohto stavu o 40 – 50 %.

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Glukokortikoidy sú hormonálne látky, ktorých hlavný účinok sa realizuje na úrovni jadrových štruktúr bunky a spočíva v regulácii expresie určitých génov. Glukokortikoidy interagujú so špecifickými proteínovými receptormi cieľových buniek v cytoplazme bunky (cytozolické receptory). Výsledný komplex hormón-receptor sa presúva do jadra, kde sa viaže na koaktivačné molekuly a citlivý prvok génov. V dôsledku toho sa v bunkách aktivujú procesy génovej transkripcie (genómový účinok) a v dôsledku toho sa zvyšuje rýchlosť tvorby proteínov s protizápalovým účinkom: lipokortín-1 (anexín-1), IL-10, antagonista receptora IL-1, inhibítor jadrového faktora CARR, neutrálna endopeptidáza a niektoré ďalšie. Účinok steroidných hormónov sa neprejavuje okamžite, ale po určitom čase (niekoľko hodín), ktorý je potrebný na génovú expresiu a následnú syntézu špecifického proteínu. Mnohé z účinkov glukokortikoidov sa však prejavujú dostatočne rýchlo, takže ich možno vysvetliť iba stimuláciou génovej transkripcie a pravdepodobne sú spôsobené extragenómovými účinkami glukokortikoidov.

Extragenomický účinok glukokortikoidov spočíva v interakcii s transkripčnými faktormi a inhibičnými proteínmi. Tie sú regulátormi niekoľkých génov zapojených do imunitnej odpovede a zápalu, vrátane cytokínových génov (IL-1-6, -8, -11, -13, -16-18, faktor nekrózy nádorov-a (TNF-a), faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov, eotaxín, zápalový proteín makrofágov, chemotaktický proteín monocytov atď.), ako aj ich receptorov, adhéznych molekúl, proteináz atď. Výsledkom tejto interakcie je inhibícia transkripcie prozápalových a imunomodulačných génov.

Protizápalový, antialergický a imunosupresívny účinok. Glukokortikoidy potláčajú produkciu mnohých faktorov, ktoré sú kritické pre iniciáciu a rozvoj zápalovej reakcie, a tým potláčajú nadmerné reakcie tela. Účinok GCS je zameraný na hlavných účastníkov zápalovej reakcie: zápalové mediátory, cievne a bunkové zložky zápalu. Glukokortikoidy znižujú produkciu prostanoidov a leukotriénov, čím potláčajú indukciu biosyntézy lipokortínu, ktorý inhibuje fosfolipázu A2, ako aj expresiu génu COX-2. Vďaka účinku na produkciu pro- a protizápalových mediátorov glukokortikoidy stabilizujú lyzozomálne membrány, znižujú permeabilitu kapilár, čo vysvetľuje ich výrazný účinok na exsudatívnu fázu zápalu. Stabilizácia lyzozomálnych membrán obmedzuje uvoľňovanie rôznych proteolytických enzýmov mimo lyzozómov a zabraňuje deštruktívnym procesom v tkanivách. Znižuje sa akumulácia leukocytov v zápalovej zóne, znižuje sa aktivita makrofágov a fibroblastov. Inhibíciou proliferácie fibroblastov a ich aktivity vo vzťahu k syntéze kolagénu a sklerotickým procesom vo všeobecnosti sú glukokortikoidy schopné potlačiť proliferatívnu fázu zápalu. Inhibícia dozrievania bazofilov pôsobením glukokortikoidov vedie k zníženiu syntézy okamžitých mediátorov alergie. Glukokortikoidy sú teda schopné potlačiť skoré aj neskoré prejavy zápalovej reakcie a inhibovať proliferačné reakcie pri chronickom zápale.

Protizápalový účinok glukokortikoidov je nešpecifický a vyvíja sa ako reakcia na akékoľvek škodlivé podnety: fyzikálne, chemické, bakteriálne alebo patologické imunitné, ako je precitlivenosť alebo autoimunitné reakcie. Nešpecifická povaha protizápalového účinku GCS ho robí vhodným na ovplyvnenie mnohých patologických procesov. Hoci účinok GCS neovplyvňuje príčiny zápalového ochorenia a nikdy ho nevylieči, potlačenie klinických prejavov zápalu má veľký klinický význam.

Nie je možné stanoviť jasnú hranicu medzi mechanizmami, ktoré poskytujú protizápalové a imunosupresívne účinky GCS, pretože mnoho faktorov vrátane cytokínov zohráva dôležitú úlohu pri vývoji oboch patologických procesov.

Porušenie produkcie regulačných a efektorových cytokínov, ako aj expresie molekúl, ktoré zabezpečujú interakciu imunokompetentných buniek, vedie k deregulácii imunitnej odpovede a v dôsledku toho k jej neúplnosti alebo úplnej blokáde. Inhibíciou produkcie cytokínov, ktoré regulujú rôzne fázy imunitnej odpovede, glukokortikoidy rovnako účinne blokujú imunitnú odpoveď v ktorejkoľvek fáze jej vývoja.

Glukokortikoidy majú veľký klinický význam pri liečbe ochorení, ktoré sú výsledkom nežiaducich imunologických reakcií. Tieto ochorenia zahŕňajú stavy, ktoré sú prevažne výsledkom humorálnej imunity (ako je urtikária), ako aj stavy, ktoré sú sprostredkované bunkovými imunitnými mechanizmami (ako je odmietnutie transplantátu). K potlačeniu tvorby protilátok dochádza iba pri veľmi vysokých dávkach glukokortikoidov. Tento účinok sa pozoruje až po týždni liečby.

Druhým mechanizmom vysvetľujúcim imunosupresívny účinok glukokortikoidov je zvýšená produkcia endonukleáz v bunkách. Aktivácia endonukleáz je ústrednou udalosťou neskorých štádií apoptózy alebo fyziologickej programovanej bunkovej smrti. Priamym dôsledkom účinku GCS je teda smrť veľkého počtu buniek, najmä leukocytov. Apoptóza indukovaná glukokortikoidmi postihuje lymfocyty, monocyty, bazofily, eozinofily a mastocyty. Klinicky sa apoptogénny účinok GCS prejavuje ako zodpovedajúce typy cytopénií. Účinok glukokortikoidov na neutrofily je opačný, t. j. pod vplyvom týchto liekov je apoptóza neutrofilov potlačená a trvanie ich cirkulácie sa zvyšuje, čo je jedna z príčin neutrofílie. Glukokortikoidy však spôsobujú prudký pokles funkčnej aktivity neutrofilov. Napríklad pod vplyvom GCS neutrofily strácajú schopnosť opustiť krvný obeh (inhibícia migrácie) a preniknúť do ohnísk zápalu.

Vďaka priamej interakcii s DNA steroidy indukujú alebo inhibujú syntézu enzýmov, ktoré sa podieľajú na regulácii metabolizmu, čo je hlavná príčina nežiaducich reakcií na GCS. Väčšina nežiaducich metabolických účinkov sa neprejavuje okamžite, ale až pri dlhodobej liečbe GCS.

Metabolizmus sacharidov

Jedným z dôležitých účinkov GCS je ich stimulačný účinok na glukoneogenézu. Glukokortikoidy spôsobujú zvýšenie tvorby glykogénu a glukózy v pečeni, inhibujú účinok inzulínu a znižujú priepustnosť membrán pre glukózu v periférnych tkanivách. V dôsledku toho sa môže vyvinúť hyperglykémia a glukozúria.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Metabolizmus bielkovín

Glukokortikoidy znižujú syntézu bielkovín a zvyšujú ich rozklad, čo sa prejavuje negatívnou dusíkovou bilanciou. Tento účinok je obzvlášť výrazný vo svalovom tkanive, koži a kostnom tkanive. Prejavy negatívnej dusíkovej bilancie sú úbytok hmotnosti, svalová slabosť, atrofia kože a svalov, strie, krvácania. Zníženie syntézy bielkovín je jedným z dôvodov oneskorenia regeneračných procesov. U detí je narušená tvorba tkanív vrátane kostného tkaniva a rast sa spomaľuje.

Metabolizmus lipidov

Glukokortikoidy spôsobujú redistribúciu tuku. Účinok na metabolizmus tukov sa prejavuje lokálnym lipolytickým účinkom v končatinách, zatiaľ čo lipogenéza sa indukuje v trupe. V dôsledku toho sa pri systematickom užívaní liekov hromadí značné množstvo tuku v oblasti tváre, chrbtovej časti tela, ramien s poklesom tukového tkaniva končatín. Glukokortikoidy zvyšujú syntézu mastných kyselín a triglyceridov, čo spôsobuje hypercholesterolémiu.

Metabolizmus vody a soli

Dlhodobé podávanie kortikosteroidov (GCS) vedie k realizácii ich mineralokortikoidnej aktivity. Dochádza k zvýšeniu reabsorpcie sodných iónov z distálnych častí renálnych tubulov a zvýšeniu tubulárnej sekrécie draselných iónov. Zadržiavanie sodných iónov v tele spôsobuje postupné zvyšovanie bázy krvi (BCC) a zvýšenie krvného tlaku. Mineralokortikoidné účinky GCS sú viac vlastné prírodným GCS - kortizónu a hydrokortizónu a v menšej miere polosyntetickým GCS.

Glukokortikoidy majú tendenciu spôsobovať negatívnu bilanciu vápnika v tele, čím znižujú vstrebávanie vápnika z gastrointestinálneho traktu a zvyšujú jeho vylučovanie obličkami, čo môže spôsobiť hypokalciémiu a hyperkalciúriu. Pri dlhodobom podávaní vedú poruchy metabolizmu vápnika spojené s rozpadom proteínovej matrice k rozvoju osteoporózy.

Tvorené krvné elementy

Glukokortikoidy znižujú počet eozinofilov, monocytov a lymfocytov v krvi. Súčasne sa zvyšuje obsah erytrocytov, retikulocytov, neutrofilov a trombocytov. Väčšina týchto zmien sa pozoruje už po užití jednej dávky GCS s maximálnym účinkom po 4-6 hodinách. Počiatočný stav sa obnoví po 24 hodinách. Pri dlhodobej liečbe GCS pretrvávajú zmeny v krvnom obraze 1-4 týždne.

Podľa princípu spätnej väzby majú glukokortikoidy tlmivý účinok na hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkový systém (HPAS), v dôsledku čoho sa znižuje produkcia ACTH. Výsledná insuficiencia kôry nadobličiek sa môže prejaviť náhlym vysadením glukokortikoidov. Riziko vzniku insuficiencie nadobličiek sa významne zvyšuje pri pravidelnom užívaní glukokortikoidov dlhšie ako 2 týždne.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Protistresový účinok

Glukokortikoidy sú adaptívne hormóny, ktoré zvyšujú odolnosť tela voči stresu. Pri silnom strese sa produkcia kortizolu výrazne zvyšuje (najmenej 10-násobne). Existujú dôkazy o súvislosti medzi imunitným systémom a osou HPA. Tieto interakcie môžu predstavovať aspoň jeden z mechanizmov antistresového účinku glukokortikoidov. Bolo preukázané, že funkcia osi HPA je regulovaná mnohými cytokínmi (IL-1, -2, -6, faktor nekrózy nádorov TNF-a). Všetky majú stimulačný účinok. Mnohé majú široké spektrum účinkov. Napríklad IL-1 stimuluje uvoľňovanie hormónu uvoľňujúceho kortikotropín hypotalamickými neurónmi, priamo ovplyvňuje hypofýzu (zvyšuje uvoľňovanie ACTH) a nadobličky (zvyšuje uvoľňovanie glukokortikoidov). Zároveň sú glukokortikoidy schopné inhibovať mnohé články imunitného systému, ako je produkcia cytokínov. Os HPA a imunitný systém teda počas stresu komunikujú obojsmerne a tieto interakcie sú pravdepodobne dôležité pre udržanie homeostázy a ochranu tela pred potenciálne život ohrozujúcimi následkami rozsiahlej zápalovej reakcie.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Povoľovacie konanie

Glukokortikoidy môžu ovplyvňovať účinok iných hormónov a významne zosilňovať ich účinky. Tento vplyv glukokortikoidov na účinky iných regulačných hormónov sa nazýva permisívny a odráža zmeny v syntéze bielkovín spôsobené GCS, ktoré menia reakciu tkanív na určité podnety.

Malé dávky glukokortikoidov teda spôsobujú významné zosilnenie lipolytického účinku katecholamínov. Glukokortikoidy tiež zvyšujú citlivosť adrenoreceptorov na katecholamíny a zosilňujú presorický účinok angiotenzínu II. Predpokladá sa, že vďaka tomu majú glukokortikoidy tonizujúci účinok na kardiovaskulárny systém. V dôsledku toho sa normalizuje cievny tonus, zvyšuje sa kontraktilita myokardu a znižuje sa permeabilita kapilár. Naopak, nedostatočná produkcia prirodzeného GCS sa vyznačuje nízkym uhlovodíkovým objemom, dilatáciou arteriol a slabou odpoveďou na adrenalín.

Bolo preukázané, že glukokortikoidy zvyšujú bronchodilatačný účinok katecholamínov a obnovujú citlivosť beta-adrenergných receptorov na ne, čo je spojené so zvýšením biosyntézy adrenergných receptorov v cievnej stene.

Farmakokinetika

Glukokortikoidy sú malé lipofilné molekuly, ktoré ľahko prechádzajú bunkovými bariérami jednoduchou difúziou. Pri perorálnom podaní sa glukokortikoidy dobre vstrebávajú z hornej časti jejuna. Cmax v krvi sa dosiahne za 0,5 – 1,5 hodiny. Rýchlosť rozvoja účinkov a trvanie účinku GCS závisia od liekovej formy, rozpustnosti a rýchlosti metabolizmu lieku.

Glukokortikoidy sa vyrábajú v mnohých dávkových formách. Vlastnosti injekčných foriem sú určené vlastnosťami samotného glukokortikoidu aj esteru, ktorý je naň viazaný. Sukcináty, hemisukcináty a fosfáty sú rozpustné vo vode a majú rýchly, ale relatívne krátkodobý účinok. Môžu sa podávať intramuskulárne a intravenózne. Acetáty a acetonidy sú jemne kryštalické suspenzie, sú nerozpustné vo vode a vstrebávajú sa pomaly, počas niekoľkých hodín. Estery nerozpustné vo vode sú určené na podávanie do kĺbovej dutiny a kĺbových vakov. Ich účinok dosahuje maximum po 4-8 dňoch a trvá až 4 týždne.

V krvi tvoria glukokortikoidy komplexy s plazmatickými bielkovinami - albumínmi a transkortínom. Ak sa prirodzené glukokortikoidy viažu na transkortín z 90 % a na albumíny z 10 %, potom sa syntetické glukokortikoidy, s výnimkou prednizolónu, viažu hlavne na albumín (približne 60 %) a približne 40 % cirkuluje vo voľnej forme. Voľné glukokortikoidy sa ukladajú do erytrocytov a leukocytov z 25 – 35 %.

Biologicky aktívne sú iba glukokortikoidy, ktoré sa neviažu na bielkoviny. Ľahko prechádzajú cez sliznice a histohematické bariéry vrátane hematoencefalickej a placentárnej bariéry a rýchlo sa vylučujú z plazmy.

Metabolizmus glukokortikoidov prebieha primárne v pečeni, čiastočne v obličkách a iných tkanivách. V pečeni sú glukokortikoidy hydroxylované a konjugované s glukuronidom alebo sulfátom. Prirodzené steroidy kortizón a prednizón získavajú farmakologickú aktivitu až po metabolizácii v pečeni za vzniku hydrokortizónu a prednizolónu.

Metabolizmus syntetických GCS v pečeni redukciou a konjugáciou prebieha pomalšie v porovnaní s prírodnými steroidmi. Zavedenie halogénových iónov fluóru alebo chlóru do štruktúry GCS spomaľuje metabolizmus liekov a predlžuje ich T1/2. Vďaka tomu účinok fluórovaných GCS trvá dlhšie, ale zároveň viac potláčajú funkciu kôry nadobličiek.

Glukokortikoidy sa z tela vylučujú obličkami glomerulárnou filtráciou vo forme neaktívnych metabolitov. Väčšina GCS (85 %) sa reabsorbuje v tubuloch a z tela sa vylúči iba približne 15 %. V prípade zlyhania obličiek sa dávka neupravuje.

Kontraindikácie

Relatívne kontraindikácie sú stavy, ktoré sú súčasťou spektra vedľajších účinkov samotnej liečby GCS. Absolútne kontraindikácie neexistujú, ak očakávaný prínos liečby glukokortikoidmi prevažuje nad zvýšeným rizikom komplikácií. Toto platí predovšetkým pre núdzové situácie a krátkodobé užívanie glukokortikoidov. Relatívne kontraindikácie sa berú do úvahy iba pri plánovaní dlhodobej liečby. Patria sem:

• dekompenzovaný diabetes mellitus;
• produktívne symptómy pri duševných ochoreniach; a žalúdočný vred a dvanástnikový vred v akútnej fáze; o ťažká osteoporóza;
• ťažká arteriálna hypertenzia a ťažké srdcové zlyhanie;
• aktívna forma tuberkulózy, syfilis; a systémové mykózy a plesňové lézie kože;
• akútne vírusové infekcie;
• závažné bakteriálne ochorenia a primárny glaukóm;
• tehotenstvo.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Znášanlivosť a vedľajšie účinky

Glukokortikoidy sú vo všeobecnosti dobre tolerované. Pravdepodobnosť vedľajších účinkov závisí vo veľkej miere od trvania liečby a predpísanej dávky. Sú pravdepodobnejšie pri dlhodobom (viac ako 2 týždne) podávaní glukokortikoidov, najmä vo vysokých dávkach. Avšak ani veľmi vysoké dávky GCS, ak sú predpísané počas 1-5 dní, nespôsobujú rozvoj nežiaducich účinkov. Je to spôsobené tým, že významná časť vedľajších účinkov glukokortikoidov je dôsledkom metabolických porúch a vyžaduje si viac času na rozvoj. Substitučná liečba sa tiež považuje za bezpečnú, pretože na liečbu sa používajú veľmi nízke dávky glukokortikoidov, ktoré nepotláčajú funkciu nadobličiek a rozvoj iných nežiaducich účinkov spojených s nadbytkom exogénnych glukokortikoidov.

Náhle ukončenie krátkodobej (7-10 dní) liečby glukokortikoidmi nie je sprevádzané rozvojom akútnej adrenálnej insuficiencie, hoci stále dochádza k určitému potlačeniu syntézy kortizónu. Dlhodobá liečba glukokortikoidmi (počas 10-14 dní) si vyžaduje postupné vysadenie lieku.

Podľa načasovania a frekvencie vývoja možno vedľajšie účinky glukokortikoidov rozdeliť na:

• charakteristické pre počiatočné štádiá liečby a v podstate nevyhnutné:
  • nespavosť;
  • emocionálna labilita;
  • zvýšená chuť do jedla a/alebo priberanie na váhe;
• neskoro a postupne sa rozvíja (pravdepodobne v dôsledku kumulácie):
  • osteoporóza;
  • katarakta;
  • spomalenie rastu;
  • mastné ochorenie pečene;
• zriedkavé a nepredvídateľné:
  • psychóza;
  • benígna intrakraniálna hypertenzia;
  • glaukóm;
  • epidurálna lipomatóza;
  • pankreatitída.
  • Podľa podmienok vývoja možno rozlíšiť:
• typické u pacientov s rizikovými faktormi alebo toxickými účinkami iných liekov:
  • arteriálna hypertenzia;
  • hyperglykémia (až do vzniku diabetes mellitus);
  • vredy v žalúdku a dvanástniku;
  • akné;
• očakávané pri vysokých dávkach a rozvíjajúce sa počas dlhého časového obdobia:
  • „Cushingovský“ vzhľad;
  • potlačenie osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky;
  • náchylnosť na infekčné choroby;
  • osteonekróza;
  • myopatia;
  • zlé hojenie rán.

Syntetické analógy glukokortikoidov s dlhým T1/2 pri dlhodobom dennom užívaní spôsobujú vedľajšie účinky častejšie ako lieky s krátkym alebo stredným T1/2. Náhle ukončenie liečby po dlhodobej terapii môže viesť k akútnej adrenálnej insuficiencii v dôsledku potlačenia schopnosti kôry nadobličiek syntetizovať kortikosteroidy. Úplné obnovenie funkcie nadobličiek môže trvať od 2 mesiacov do 1,5 roka.

V literatúre existujú ojedinelé správy o možnosti vzniku alergických reakcií na podávanie glukokortikoidov. Tieto reakcie môžu byť spôsobené zložkami liekových foriem steroidných liekov alebo možnými interakciami s inými farmakologickými liekmi.

Interakcia

Glukokortikoidy môžu interagovať s mnohými liekmi. Vo veľkej väčšine prípadov sú tieto interakcie klinicky významné iba počas dlhodobej liečby glukokortikoidmi.

Upozornenia

U pacientov s hypotyreózou, cirhózou pečene, hypoalbuminémiou, ako aj u starších a senilných pacientov môže byť účinok glukokortikoidov zosilnený.

Glukokortikoidy dobre prenikajú placentou. Prírodné a nefluórované prípravky sú vo všeobecnosti bezpečné pre plod a nevedú k intrauterinnému vývoju Cushingovho syndrómu a potlačeniu osi HPA.

Fluórované glukokortikoidy môžu pri dlhodobom užívaní spôsobiť nežiaduce reakcie vrátane deformít. Rodiaca žena, ktorá užívala glukokortikoidy posledných 1,5 – 2 roky, by mala navyše dostávať hydrokortizónhemisukcinát 100 mg každých 6 hodín, aby sa zabránilo akútnej adrenálnej insuficiencii.

Počas dojčenia nie sú nízke dávky glukokortikoidov zodpovedajúce 5 mg prednizolónu pre dieťa nebezpečné, pretože glukokortikoidy zle prenikajú do materského mlieka. Vyššie dávky liekov a ich dlhodobé užívanie môžu spôsobiť spomalenie rastu a potlačenie osi HPA.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]