Hemofagocytárna lymfohistiocytóza

Hemofagocytárna lymfohistiocytóza je skupina ochorení vyvíjajúcich sa z bežných makrofágov, charakterizovaných rýchlym, smrteľným priebehom; hlavnými klinickými príznakmi sú horúčka, masívna splenomegália, bi- alebo pancytopénia, hypofibrinogenémia, hypertriglyceridémia, príznaky poškodenia CNS. Existujú dve skupiny lymfohistiocytóz - primárna (familiárna a sporadická) s autozomálne recesívnym typom dedičnosti a sekundárna, spojená s rôznymi infekciami, imunodeficienciami, autoimunitnými a inými ochoreniami. Spoločnosť Histiocyte Society klasifikuje primárnu hemofagocytárnu lymfohistiocytózu ako skupinu histiocytóz z makrofágových buniek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiológia

Primárna (familiárna a sporadická) hemofagocytárna lymfohistiocytóza sa vyskytuje v rôznych etnických skupinách a je rozšírená po celom svete. Výskyt primárnej hemofagocytárnej lymfohistiocytózy je podľa J. Hentera približne 1,2 na 1 000 000 detí mladších ako 15 rokov alebo 1 na 50 000 novorodencov. Tieto čísla sú porovnateľné s prevalenciou fenylketonúrie alebo galaktozémie u novorodencov.

Pomer chorých chlapcov a dievčat trpiacich primárnou hemofagocytárnou lymfohistiocytózou je približne rovnaký. U 56 – 80 % detí sa ochorenie vyvinie v prvom roku života a u niektorých z nich je diagnostikované hneď pri narodení, u približne 20 % detí sa prvé klinické príznaky ochorenia objavia po 3 rokoch života. Existujú údaje o debute ochorenia v neskoršom veku: 6, 8, 12, 25 rokov. Je dôležité poznamenať, že vek chorých súrodencov sa veľmi často zhoduje. Približne v polovici prípadov je pozitívna rodinná anamnéza – chorí súrodenci alebo pokrvné manželstvo.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Príčiny hemofagocytujúca lymfohistiocytóza.

Symptomatický komplex lymfohistiocytózy prvýkrát opísali v roku 1952 JWFarquhar a AEClaireaux. Autori informovali o rýchlo progresívnom, fatálnom ochorení u dvoch novorodených súrodencov. Klinický obraz oboch pacientov, pri absencii infekcie, bol charakterizovaný horúčkou, vracaním, hnačkou, zvýšenou excitabilitou a výraznou splenomegáliou, laboratórne zmeny boli reprezentované normochrómnou anémiou, granulocytopéniou a trombocytopéniou. V oboch prípadoch sa ochorenie skončilo fatálne. Pri pitve sa zistila významná histiocytárna proliferácia v lymfatických uzlinách, pečeni a obličkách (kostná dreň sa nevyšetrila) s aktívnou fagocytózou prevažne erytrocytov, ako aj lymfocytov a granulocytov. Následne bolo podobné ochorenie diagnostikované u štvrtého dieťaťa z tejto rodiny. Autori zaradili tento syndróm do skupiny histiocytóz nazývaných „familiárna hemofagocytárna retikulóza“, pričom zdôraznili jeho odlišnosť od Lettererovej-Siweovej choroby v niekoľkých aspektoch: familiárna povaha, absencia kostných defektov a prítomnosť hemofagocytózy v postihnutých tkanivách. Ďalšími fázami štúdia klinických a diagnostických prejavov lymfohistiocytózy u detí boli prehľad G. Janku publikovaný v roku 1983 (123 prípadov ochorenia) a vytvorenie Medzinárodného registra hemofagocytovej lymfohistiocytózy u detí v roku 1996, ktorý pôvodne zahŕňal 122 detí. Podrobná štúdia ochorenia u veľkej skupiny pacientov umožnila formulovať diagnostické kritériá a navrhnúť liečebný protokol pre tento syndróm. Doteraz bola genetická povaha hemofagocytovej lymfohistiocytózy čiastočne objasnená, ale niektoré aspekty patogenézy nie sú dostatočne študované ani dnes.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenézy

Dedičná povaha primárnej hemofagocytárnej lymfohistiocytózy bola postulovaná už v skorých štúdiách. Vysoká frekvencia pokrvných manželstiev v rodinách s hemofagocytárnou lymfohistiocytózou, viacnásobné prípady ochorenia v jednej generácii so zdravými rodičmi, naznačovali autozomálne recesívny charakter dedičnosti, ale až s rozvojom moderných metód genetickej analýzy bolo možné čiastočne rozlúštiť genézu familiárnej hemofagocytárnej lymfohistiocytózy (FHLH).

Prvé pokusy o lokalizáciu genetického defektu sa uskutočnili začiatkom 90. rokov 20. storočia na základe väzbovej analýzy polymorfných markerov spojených s génmi zapojenými do regulácie aktivácie T-lymfocytov a makrofágov. Údaje z týchto štúdií umožnili vylúčiť zo zoznamu kandidátov gény ako CTLA-4, interleukín (IL)-10 a CD80/86. V roku 1999 väzbová analýza stoviek polymorfných markerov vo viac ako dvadsiatich rodinách s familiárnou hemofagocytovou lymfohistiocytózou identifikovala dva významné lokusy: 9q21.3-22 a 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 bol mapovaný v štyroch pakistanských rodinách, ale u pacientov iných etník sa nezistilo žiadne zapojenie tohto lokusu, čo naznačuje možný „efekt zakladateľa“; kandidátske gény nachádzajúce sa v tejto oblasti neboli doteraz identifikované.

Patogenéza lymfohistiocytózy

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Príznaky hemofagocytujúca lymfohistiocytóza.

Počiatočné príznaky lymfohistiocytózy sú početné a nešpecifické: horúčka sprevádzaná príznakmi gastrointestinálnej patológie alebo vírusovej infekcie, progresívna hepatosplenomegália, lymfadenopatia, nešpecifická vyrážka, žltačka, edém, príznaky poškodenia CNS a zriedkavo hemoragický syndróm.

Nasledujúce príznaky sú teda prakticky povinné: dlhotrvajúca hektická horúčka so spontánnou regresiou u niektorých pacientov, refraktérna na antibakteriálnu liečbu; rýchlo sa zväčšujúca slezina, často v kombinácii so zväčšenou pečeňou. Všetky ostatné prejavy sa zisťujú oveľa menej často, v priemere u tretiny pacientov. Medzi ne patria: prechodná makulopapulárna vyrážka, rozsiahla lymfatická patia strednej závažnosti bez zhlukov a adhézie lymfatických uzlín k sebe a k okolitým tkanivám; neurologické príznaky vo forme zvýšenej dráždivosti, vracania, kŕčov, príznakov intrakraniálnej hypertenzie a oneskoreného psychomotorického vývoja.

Príznaky lymfohistiocytózy

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostika hemofagocytujúca lymfohistiocytóza.

Najdôležitejšie laboratórne charakteristiky lymfohistiocytózy sú: zmeny v periférnom krvnom obraze, niektorých biochemických parametroch a mierna pleocytóza mozgovomiechového moku lymfocytárno-monocytárneho charakteru. Najčastejšie sa zisťuje anémia a trombocytopénia. Anémia je zvyčajne normocytová, s nedostatočnou retikulocytózou, spôsobená intramedulárnou deštrukciou červených krviniek a inhibičným účinkom TNF. Trombocytopénia je diagnosticky významnejším prvkom, ktorý nám umožňuje posúdiť stupeň aktivity syndrómu a aktivitu liečby. Počet leukocytov sa môže líšiť, ale najčastejšie sa zisťuje leukopénia s hladinou neutrofilov menej ako 1 000 na μl; v leukocytovom vzorci sa často zisťujú atypické lymfocyty s hyperbazofilnou cytoplazmou.

Periférna krvná cytopénia zvyčajne nie je spojená s hypocelularitou alebo dyspláziou kostnej drene. Naopak, kostná dreň je bohatá na bunkové prvky, s výnimkou neskorých štádií ochorenia. Podľa G. Janku 2/3 zo 65 pacientov nevykazujú žiadne zmeny v kostnej dreni alebo špecifické zmeny bez narušenia dozrievania a hypocelularity. Fenomén hemofagocytózy sa nezistil u všetkých pacientov a často až opakované vyšetrenia kostnej drene a iných postihnutých orgánov umožňujú detekciu hemofagocytárnych buniek.

Diagnóza lymfohistiocytózy

[ 25 ], [ 26 ]

Liečba hemofagocytujúca lymfohistiocytóza.

Vo veľkej väčšine prípadov je ochorenie smrteľné. Jeden z prvých prehľadov o hemofagocytovej lymfohistiocytóze uvádzal, že medián prežitia od nástupu príznakov ochorenia bol približne 6 – 8 týždňov. Pred zavedením moderných chemo- a imunosupresívnych liečebných protokolov a BMT/HSCT bol medián prežitia 2 – 3 mesiace.

Podľa údajov G. Janku, prezentovaných v prehľade literatúry v roku 1983, zo 101 pacientov zomrelo počas prvého mesiaca choroby 40, ďalších 20 v druhom mesiaci choroby, iba 12 % pacientov žilo viac ako šesť mesiacov, prežili iba 3 deti.

Prvým skutočným terapeutickým úspechom pri hemofagocytárnej lymfohistiocytóze bolo použitie epipodofylotoxínu VP16-213 (VP-16) u 2 detí, ktoré umožnilo dosiahnuť úplnú remisiu (1980). Neskôr sa však u oboch detí vyvinula recidíva s poškodením CNS, ktorá skončila smrťou 6 mesiacov a 2 roky po stanovení diagnózy. Na základe skutočnosti, že VP-16 nepreniká hematoencefalickou bariérou, A. Fischer a kol. v roku 1985 vykonali kombinovanú liečbu štyroch detí pomocou VP-16, steroidov v kombinácii s intratekálnym metotrexátom alebo kraniálnym ožarovaním. Všetky štyri deti boli v čase publikovania v remisii so sledovaním 13 – 27 mesiacov.

Liečba lymfohistiocytózy