Hemofagocytárna lymfohistiocytóza

Hemofagocytárna lymfohistiocytóza je skupina chorôb vyvíjajúcich sa z bežných makrofágov charakterizovaných rýchlym, fatálnym priebehom; Medzi hlavné klinické príznaky, ktoré zahŕňajú horúčku, masívne splenomegália, bi- alebo pancytopénia, gipofibrinogenemia, hypertriglyceridémia, symptómy CNS. Poskytované lymfohistiocytóza dve skupiny - primárne (familiárna a sporadické) z autozomálne recesívne spôsob dedičnosti a sekundárne, spojené s rôznymi infekciami, imunitný nedostatky, autoimunitné ochorenia a ďalšie .. Medzinárodná spoločnosť pre štúdium histiocytických ochorení (histiocyty spoločnosť) zahŕňajú primárny hemofagocytující lymfohistiocytóza k skupine makrofágov histiocytózou.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiológia

Primárna (familiárna a sporadická) hemofagocytová lymfogystyocytóza sa vyskytuje v rôznych etnických skupinách a je rozšírená po celom svete. Výskyt primárnej hemofagocytárnej lymfogystyocytózy podľa J.Hentera je približne 1,2 na 1 000 000 detí vo veku do 15 rokov alebo 1 z 50 000 novorodencov. Tieto indikátory sú porovnateľné s prevalenciou fenylketonúrie alebo galaktozémie u novorodencov.

Pomer chorých chlapcov a dievčat trpiacich primárnou hemofagocytárnou lymfogystyocytózou je približne rovnaký. U 56-80% detí sa choroba vyvíja v prvom roku života av niektorých z nich je diagnostikovaná pri narodení, u približne 20% detí sa prvé klinické príznaky choroby objavia po 3 rokoch života. Existujú údaje o vzniku choroby v neskoršom veku: 6, 8, 12, 25 rokov. Je dôležité poznamenať, že vek postihnutých súrodencov je veľmi často rovnaký. Približne polovica prípadov má pozitívnu rodinnú anamnézu - choré súrodencov alebo blízke manželstvo.

[8], [9], [10], [11]

Príčiny gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Prvýkrát bol príznakový komplex lyofizitiocytózy opísaný v roku 1952 firmami JWFarquhar a AEClaireaux. Autori hlásili rýchlo progresívnu, smrteľnú chorobu u dvoch novorodených súrodencov. Klinický obraz oboch pacientov, v neprítomnosti infekcie, dominuje horúčka, vracanie, hnačka, podráždenosť a ťažkú splenomegália, laboratórne zmeny boli prezentované normochromnou anémia, granulocytopénia a trombocytopénia. V oboch prípadoch choroba skončila smrteľne. Pri pitve sa ukázalo značné histiocytických proliferáciu v lymfatických uzlinách, pečeň a obličky (kostná dreň sa neskúmal) s aktívnym fagocytózu prevažne erytrocytov a lymfocyty a granulocyty. Neskôr bola podobná choroba diagnostikovaná u štvrtého dieťaťa tejto rodiny. Autori pripisuje syndróm v skupine histiocytózou s názvom "rodina hemofagocytující retikulóza, s dôrazom na jeho rozdiel od ochorenia Letterer-SIWE v niekoľkých ohľadoch: v rodinách, nedostatok kostných defektov a prítomnosť hemophagocytosis v postihnutých tkanivách. V ďalšej fáze v štúdii klinických diagnostických prejavov lymfohistiocytóza detí boli recenziu G. Janka, publikoval v roku 1983 (123 prípadov tejto choroby) a vzniku v roku 1996 Medzinárodného registra hemofagocytující lymfohistiocytóza detí, kde pôvodne boli zahrnuté 122 detí. Podrobná štúdia ochorenia u veľkej skupiny pacientov umožňuje formulovať diagnostické kritériá a navrhnúť protokol na liečbu tohto syndrómu. V súčasnej dobe bola čiastočne dešifrovaná genetická povaha hemofagocytárnej lymfogystyocytózy, avšak niektoré aspekty patogenézy neboli dnes dostatočne študované.

[12], [13], [14], [15]

Patogenézy

Dedičný charakter primárneho hemofagocytující lymfohistiocytóza bolo nastolila už na začiatku štúdie. Vysoká frekvencia príbuzenskej plemenitby v rodinách s hemofagocytující lymfohistiocytóza, viac prípadov generácie vodou pri zdravých rodičov dekréty hriadeľ a autozomálne recesívne spôsob dedičnosti, ale iba s rozvojom moderných techník genetickej analýzy bol čiastočne dekódovať genéza rodina hemofagocytující lymfohistiocytóza (SGLG).

Prvé pokusy lokalizovať genetický defekt bol vykonaný na začiatku 90. Rokov na základe väzobnej analýze polymorfných markerov spojených s génov podieľajúcich sa na regulácii aktivácie T-lymfocytov a makrofágov. Dáta z tejto práce sa nechá vylúčiť zo zoznamu kandidátov, tieto gény ako zatlaète-4, interleukín (IL) -10, CD80 / 86. V roku 1999 ako výsledok analýzy stoviek polymorfných markerov v spojky viac ako dvadsať rodiny s familiárnej hemofagocytující lymfohistiocytóza, boli identifikované dva významné lokus: 9q21.3-22 a 10qHl-22. 9q21.3-22 lokus bol zmapovaný v analýze zo štyroch pakistanských rodín, ale v štúdii s pacientmi z iných etník, zapojenie tohto miesta nebol registrovaný, čo naznačuje možný "zakladateľa efekt"; doposiaľ neboli identifikované kandidátne gény umiestnené v tomto regióne ,.

Patogenéza lymfosystyocytózy

[16], [17], [18], [19], [20], [21],

Príznaky gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Počiatočné symptómy lymfohistiocytóza početné a nešpecifické: horúčka sprevádzanou príznaky gastrointestinálne ochorenia alebo vírusovou infekciou, progresívne hepatosplenomegália, lymfadenopatia, nešpecifické vyrážky, žltačka, edém, symptómy centrálneho nervového systému, vzácne hemoragickej syndrómu.

Preto symptómy ako: predĺžená hektická horúčka so spontánnou regresiou u niektorých pacientov, refraktérna voči antibakteriálnej liečbe; rýchlo zväčšuje veľkosť sleziny, často v kombinácii so zvýšenou veľkosťou pečene. Všetky ostatné prejavy sú zistené významne menej často, v priemere u tretiny pacientov. Medzi nimi sú: prechodné makuly-papulózne vyrážka spoločný limfoatsinopatiya stredne ťažká, v neprítomnosti konglomerátov a uzlov súdržnosti medzi ním a okolitých tkanív; neurologické príznaky vo forme zvýšenej excitability, vracania, záchvatov, príznakov intrakraniálnej hypertenzie a oneskoreného psychomotorického vývoja.

Symptómy lymfosystyocytózy

[22], [23], [24]

Diagnostika gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

V laboratóriu lymfohistiocytóza vlastnosti sú najdôležitejšie: zmeny v štruktúre periférnej krvi, niektoré biochemické parametre a stredne pleocytóza CSF lymfocytárnej-monocytární prírode. Najbežnejšie sú anémia a trombocytopénia. Anémia je zvyčajne normocytárna, s nedostatočnou retikulocytózou spôsobenou intramedulárnou deštrukciou červených krviniek a inhibičným účinkom TNF. Trombocytopénia je diagnostickým významným prvkom, ktorý umožňuje odhadnúť stupeň aktivity syndrómu a aktivitu liečby. Počet leukocytov môžu byť rôzne, ale často detekovaná leukopéniu s úrovňami neutrofilov pod 1 tisíc na ml., Na leukocytov vzorce často vyskytuje s atypickými lymfocyty giperbazofilnoy cytoplazmy.

Cytopénia periférnej krvi zvyčajne nie je spojená s hypocelulárnosťou alebo dyspláziou kostnej drene. Naopak, kostná dreň je bohatá na bunky, s výnimkou neskorých štádií ochorenia. Podľa G.Janky 2/3 z 65 pacientov nemá žiadne zmeny kostnej drene, alebo existujú špecifické zmeny bez narušenia dozrievania a hypo-celulancie. Tento fenomén hemofagocytózy sa nepozoroval u všetkých pacientov a často iba opakované štúdie kostnej drene a ďalších postihnutých orgánov dokážu odhaliť hemofagocyty.

Diagnóza lymfoglystyocytózy

[25], [26]

Liečba gemofagocitarnogo lymphogychiocytosis

Vo väčšine prípadov je choroba smrteľná, v jednom z prvých prieskumov hemofagocytující lymfohistiocytóza, oznámil, že priemerná dĺžka života po nástupe prvých príznakov ochorenia je asi 6-8 týždňov. Pred zavedením moderných protokolov chemoterapii a imunosupresívnej liečbou a BMT / SCT, priemerná dĺžka života bola 2-3 mesiace.

Podľa G. Janky, prezentovaného v literatúre v roku 1983, 40 z 101 pacientov zomrelo počas prvého mesiaca ochorenia, ďalších 20 v druhom mesiaci ochorenia, len 12% pacientov žilo viac ako šesť mesiacov, prežili len tri deti.

Prvým skutočným terapeutickým úspechom pri hemofagocytickej lymfogystyocytóze bolo použitie epipodofylotoxínu VP16-213 (VP-16) u 2 detí, čo umožnilo úplnú remisiu (1980). V budúcnosti však obe deti vyvinuli recidívu s poškodením CNS, čo skončilo smrteľným výsledkom po 6 mesiacoch a 2 rokoch od diagnózy. Vychádzajúc zo skutočnosti, že VP-16 nepreniká cez hemato-zvecefalickú bariéru. A. Fischeretal. V roku 1985, kombinovaná liečba štyroch detí VP-16, steroidy v kombinácii s intratekálnym podaním metotrexátu alebo kraniálne ožarovanie. Všetky štyri deti v čase publikovania boli v remisi s katamnzou 13-27 mesiacov.

Liečba lymfogystyocytózy