Patogenéza lymfosystyocytózy

Dedičný charakter primárneho hemofagocytující lymfohistiocytóza bolo nastolila už na začiatku štúdie. Vysoká frekvencia inbreeding v rodinách s hemofagocytující lymfohistiocytóza, roztrúsená Puig ochorenie vodného generácie za normálnych rodičov vyhlášky hriadeľ a autozomálne recesívne spôsob dedičnosti, ale iba s rozvojom moderných techník genetickej analýzy bol čiastočne dekódovať genéza rodina hemofagocytující lymfohistiocytóza (SGLG).

Prvé pokusy lokalizovať genetický defekt bol vykonaný na začiatku 90. Rokov na základe väzobnej analýze polymorfných markerov spojených s génov podieľajúcich sa na regulácii aktivácie T-lymfocytov a makrofágov. Dáta z tejto práce sa nechá vylúčiť zo zoznamu kandidátov, tieto gény ako zatlaète-4, interleukín (IL) -10, CD80 / 86. V roku 1999 ako výsledok analýzy stoviek polymorfných markerov v spojky viac ako dvadsať rodiny s familiárnej hemofagocytující lymfohistiocytóza, boli identifikované dva významné lokus: 9q21.3-22 a 10qHl-22. 9q21.3-22 lokus bol zmapovaný v analýze zo štyroch pakistanských rodín, ale v štúdii s pacientmi z iných etník, zapojenie tohto miesta nebol registrovaný, čo naznačuje možný "zakladateľa efekt"; doposiaľ neboli identifikované kandidátne gény umiestnené v tomto regióne ,. Tým nepriamo odhadnuté frekvenčné 9q21.3-22 asociované hemofagocytující lymfohistiocytóza nie je viac ako 10% všetkých pacientov Locus 10q21-22 bola zistená v analýze 17 rodín rôzneho etnického pôvodu. Na základe počiatočnej analýzy, žiadny z génov nachádzajúcich sa v tejto oblasti, sa nezdalo jasným kandidátom pre významnú úlohu vo vývoji hemofagocytující lymfohistiocytóza však priama analýza sekvencie perforinu génu sa nachádza v 10q21, u pacientov s 10q21-22-spojené hemofagocytující lymfohistiocytóza rodiny odhalil a nonsense mutácie missenc vo druhý a tretí exóny génu. Patogénne úlohu perforinu mutácia bola potvrdená neprítomnosťou expresie proteínu v cytotoxických bunkách pacientov s PRF1-HLH a prudkému poklesu ich cytotoxické aktivity. Identifikované 20 rôznych mutácií perforinu, z ktorých väčšina sú spojené s klasickým fenotypu hemofagocytující lymfohistiocytóza, ale PRFl-hLH na rozvoj komunikácie vo veku 22 a 25 rokov, čo naznačuje, široké spektrum klinických prejavov tohto genetického defektu. Význam výberu tejto mutácie je spojená so schopnosťou vylúčiť potenciálnych darcov súvisiace s chorobou na alogénna transplantácia kostnej drene (podobné tragické prípady sú popísané), s možnosťou prenatálnej diagnostiky. Podľa rôznych odhadov, perforin rýchlosť mutácie u pacientov s hemofagocytující lymfohistiocytóza je asi 30%. V roku 2003, okrem mutácií v génoch 1 perforin (PRF1), ktoré určujú verziu hemofagocytující lymfohistiocytóza názvom FHL2. Feldmann J. A kol. Mutácie boli popísané v Munc13-4 génu (UNC13D), 10 pacientov s perforin-lozitivnym FHL. Bolo zistené, že 17q25 miesto zahŕňa Muncl3-4 proteín, člen rodiny proteínov Munc13 a jeho nedostatok vedie k narušeniu v exocytóze cytolytických granúl. Hemofagocytující lymfohistiocytóza, ktorý sledstaiem túto mutáciu bol menovaný FHL3. A konečne, donedávna okrem týchto mutácií, spojené s dvoma rôznymi rodiny hemofagocytující lymfohistiocytóza - FHL2 a FHL3, zur Stadt et al. Popíšeme ďalšie zodpovednosť za ďalšiu verziu tohto ochorenia - FHL4. Faktom je, že pri analýze homozygotov vo veľkej rodiny blízko príbuzných kurdských identifikovaných piatich detí s hemofagocytující lymfohistiocytóza. Podieľa lokus ukázalo 6q24, ktorý je definovaný ako "nové FHL lokuse." Podľa skríningu kandidátnych génov, vedci identifikovali homozygotná deléciu v géne 5BR syntaxín 11 (syntaxín 11) (STX11), kde boli schopní ukázať, že proteín syntaxín 11 bol prítomný v bunkách mononuklernoy podiel pacientov s homozygotnou deléciou 5BR. Okrem tejto rodine, STH11 homozygotná mutácie boli nájdené v piatich ďalších úzko súvisiacich turecko-kurdských rodín. Na skutočnosť, že v posledných rokoch v niektorých pacientov s hemofagocytující lymfohistiocytóza identifikovaných mutácií v génoch Munc13-4 a STH11, autori sa domnievajú, že narušenie endo- a zhzotsitoza, zahŕňajúce príslušné proteíny sú kľúčové pri vzniku a FHL3 FHU báze.

Preto, vzhľadom k rad mutácií a génov zapojených do patogenézy primárnej hemofagocytující lymfohistiocytóza, treba považovať za geneticky heterogénne ochorenie, kde je defekt rôznych génov, z ktorých niektoré sú identifikované, môže viesť k vzniku podobnej klinickej fenotypu. Klinické prejavy FHL2 sú najviac heterogénne, pretože závisia od povahy mutácií perforínového génu. Sú viac homogénna FHL3, hMunc13-4 vyplývajúce z génových mutácií a FHL4, čo je dôsledkom syntaxín-11 deficit. Možno, že dekódovanie molekulárne mechanizmy primárne hemofagocytující lymfohistiocytóza pomôcť pochopiť úlohu genetických faktorov rozvoja syndrómu sekundárne hemofagocytující. V súvislosti s tým sa podľa nášho názoru hlavné, zvlášť dedičnou hemofagocytující lymfohistiocytóza by mali byť vnímané ako prototyp lymfocytárnej ochorenia.

Hlavným prvkom patogenéze hemofagocytující lymfohistiocytóza je riadiaca porucha aktivácie a proliferácie T-buniek a tkanivových makrofágov. Fyziologický vývoj imunitnej odpovede na infekciu, ktorá je vo väčšine prípadov "spustí" vývoj klinicky zjavné hemofagocytující lymfohistiocytóza obmedzuje aktivácie imunitných buniek, ako sú účinné eradikáciu infekčného agens. Molekulárne mechanizmy negatívnej regulácii imunitnej odpovede je len čiastočne zrejmé a zahŕňajú také procesy, ako je aktivácia indukovanej smrti efektorových buniek, klonální anergie, výrobky imunosupresívnej mediátorov. Štúdie u pacientov s primárnou hemofagocytující lymfohistiocytóza ukazujú významnú úlohu bunkovej cytotoxicity v negatívnej regulácii imunitnej odpovede. Nekontrolovaná aktivácia T-lymfocytov vedie k nadprodukcii cytokínov, najmä Th1 cytokínov INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alfa, a nepriamo - k aktivácii monocytov, makrofágov a produkciu prozápalových cytokínov IL1a, IL-b , TNF-alfa. Lymfocytárnej infiltrácie orgánov a systémového účinku hypercytokinemie viesť k poškodeniu orgánov a charakteristické klinické prejavy hemofagocytující lymfohistiocytóza. Hypercytokinemie vysvetlené hemofagocytující lymfohistiocytóza prejavy, ako je horúčka, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (inhibícia lipoproteínovej lipázy) giperferritinemiya, edém, syndróm gemofagatsitoz. Kostná dreň Gipokletochnost do istej miery pravdepodobne tiež súvisí s pôsobením cytokínov.

Neschopnosť NK buniek. Osa schestvd ive zffe ktorkye cytotoxické funkcie je univerzálny jav v primárnom hemofagocytující lymfohistiocytóza a je spojená u niektorých pacientov s mutáciami v géne perforin - hlavnou zložkou cytotoxických granúl T- a NK-buniek. Keď syndróm sekundárne hemofagocytující môžu tiež ukazujú pokles funkciu NK buniek, ale tento nedostatok sa prejavuje nie je u všetkých pacientov, a takmer nikdy kompletný.

Hyperaktivácia T-lymfocytov je povinným nálezom pri primárnej hemofagocytickej lymfogystyocytóze. Aktivačné markery sú zvýšenie aktivovaných (CD25 + a HLA-DR + CD69 +) T-lymfocytov v periférnej krvi, vysoké hladiny rozpustného receptora pre IL-2, a množstvo cytokínov v sére.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],