Hodnotenie hladín antimülleriánskeho hormónu pri diagnostike syndrómu polycystických vaječníkov

Syndróm polycystických ovárií (PCOS) zahŕňa širokú škálu charakteristických klinických a biochemických parametrov. Mechanizmy vzniku ochorenia sú stále nedostatočne pochopené, ale jeho hlavným znakom je porucha folikulogenézy, pri ktorej chýba vývoj dominantného folikulu, čo vedie k anovulácii a cystickej degenerácii vaječníkov. Rast folikulov od primordiálneho štádia až po ovuláciu dominantného folikulu zostáva najdôležitejšou súčasťou výskumu v oblasti ľudskej reprodukcie.

Folikulogenézu možno rozdeliť do troch období. V prvom období nezávislom od hormónov sa vytvára skupina rastúcich folikulov, keď tieto rastú z primordiálneho štádia do sekundárneho štádia. Fakty, ktoré určujú začiatok rastu a diferenciácie primordiálnych folikulov, ešte neboli stanovené. Viacerí autori však naznačujú, že ide o určitý intraovariálny faktor nezávislý od hormónov spojený s tvorbou medzibunkových kontaktov a udržiavaním folikulov v pokojovom stave. V druhom období folikulogenézy dochádza k bazálnemu rastu folikulov od sekundárneho štádia do veľkého antrálneho štádia (s priemerom 1 – 2 mm). Toto štádium rastu folikulov môže nastať iba za prítomnosti bazálnych hladín hypofyzárnych gonadotropínov, predovšetkým FSH, a nazýva sa fáza citlivá na hormóny. V súčasnosti bol identifikovaný faktor, podľa ktorého možno posúdiť fázu folikulogenézy citlivú na hormóny. Týmto faktorom je anti-Müllerov hormón (AMH), glykoproteín, ktorý patrí do rodiny transformujúcich rastových faktorov (transforming growth factors). Predpokladá sa, že u žien je anti-Müllerov hormón syntetizovaný granulóznymi bunkami preantrálnych a malých antrálnych folikulov (menej ako 4 mm) a tiež sa podieľa na prechode „pokojových“ primordiálnych folikulov do aktívnej rastovej fázy. Okrem toho anti-Müllerov hormón spolu s FSH riadi proces selekcie nových folikulov, ktoré sú v štádiu skorých antrálnych folikulov. Ako je známe, priame meranie zásoby primordiálnych folikulov nie je možné, ich počet sa však nepriamo odráža v počte rastúcich folikulov. Preto faktor vylučovaný prevažne rastúcimi folikulmi bude odrážať veľkosť primordiálnej zásoby. Anti-Müllerov hormón, ktorý je vylučovaný rastúcimi folikulmi a možno ho testovať v krvnom sére, je teda markerom funkčnej aktivity vaječníkov a diagnostickým kritériom pre zachovanie folikulárneho aparátu.

Tretie alebo hormonálne závislé obdobie folikulogenézy je charakterizované tvorbou skupiny malých antrálnych folikulov a ich rastom, selekciou, dozrievaním dominantného folikulu a samotnou ovuláciou. Ak prvé dve štádiá prebiehajú pod vplyvom intraovariálnych faktorov v neprítomnosti gonadotropínov, potom je posledné štádium priamo regulované hypofýzou. Dysfunkcia hypotalamo-hypofyzárno-nadobličkového a ovariálneho systému môže viesť k narušeniu folikulogenézy, hromadeniu malých antrálnych folikulov, ktoré významne prispievajú k rozvoju hyperandrogénie, produkcii anti-Müllerovho hormónu a vzniku syndrómu polycystických ovárií.

Doteraz sú najčastejšie používanými parametrami na posúdenie stavu ovariálnej rezervy a na diagnostiku syndrómu polycystických ovárií výpočet objemu vaječníkov a počítanie počtu antrálnych folikulov. Zdá sa, že niet pochýb o tom, že objem vaječníkov nepriamo odráža ovariálnu rezervu, pretože závisí od počtu rastúcich folikulov, ktoré sú zase určené veľkosťou primordiálneho poolu. Vedci však majú odlišné názory na to, či objem vaječníkov považujeme za adekvátny test na diagnostiku syndrómu polycystických ovárií. A ak niektorí autori tvrdia, že objem vaječníkov má významný význam pri diagnostike syndrómu polycystických ovárií a predpovedaní reakcie na stimuláciu, iní dospeli k záveru, že stanovenie objemu vaječníkov nie je v tomto ohľade veľmi informatívne. Väčšina výskumníkov sa zhoduje v tom, že počítanie počtu malých antrálnych folikulov je presnejšou metódou na diagnostiku ovariálneho hyperandrogénizmu.

Meranie objemu vaječníkov a výpočet počtu antrálnych folikulov sa vykonáva ultrazvukovým vyšetrením (US) vaječníkov a je bežnou metódou diagnostiky syndrómu polycystických vaječníkov. Avšak u 25 % fertilných žien bez klinických príznakov hyperandrogénie s normálnym menštruačným cyklom sa vizualizuje ultrazvukový obraz podobný syndrómu polycystických vaječníkov. To viedlo k spochybneniu hodnoty ultrazvukovej diagnostiky a dalo dôvod považovať zväčšenie objemu a zmeny v štruktúre vaječníkov len za nepriame príznaky syndrómu polycystických vaječníkov. V literatúre sa čoraz viac uvádza, že v modernej diagnostike syndrómu polycystických vaječníkov je presnejšie a špecifickejšie stanovenie obsahu anti-Müllerovho hormónu v krvi. Predpokladá sa, že hladina anti-Müllerovho hormónu nezávisí od gonadotropínov hypofýzy, počas menštruačného cyklu sa prudko nemení, a preto odráža procesy prebiehajúce v samotnom vaječníku.

Prezentované protichodné údaje naznačujú zložitosť diagnostiky syndrómu polycystických ovárií. V tomto ohľade je mimoriadne dôležité adekvátne posúdenie diagnostických kritérií tohto ochorenia.

Cieľom štúdie bolo vykonať porovnávaciu analýzu hladiny anti-Müllerovho hormónu, objemu vaječníkov a počtu antrálnych folikulov ako diagnostických kritérií pre syndróm polycystických ovárií.

Na klinike Štátnej inštitúcie „IPEP“ bolo vyšetrených celkovo 30 pacientok so syndrómom polycystických ovárií vo veku 18 až 29 rokov (priemerný vek 24,4 ± 0,2 roka). Diagnóza syndrómu polycystických ovárií bola stanovená na základe kritérií Svetového konsenzu Európskej spoločnosti pre ľudskú reprodukciu a embryológiu a Americkej spoločnosti pre reprodukčnú medicínu. Definícia syndrómu polycystických ovárií je určená prítomnosťou chronickej anovulácie a hyperandrogenizmu ovariálneho pôvodu. Objasnenie a overenie diagnózy syndrómu polycystických ovárií sa uskutočnilo po dodatočnom hormonálnom vyšetrení a ultrazvuku. Porovnávaciu skupinu tvorilo 25 pacientok s tuboperitoneálnou neplodnosťou bez chirurgických zákrokov na vaječníkoch, ktoré v minulosti opakovane podstúpili protizápalovú liečbu. Priemerný vek vyšetrených pacientok bol 26,2 ± 0,2 roka. Kontrolnú skupinu tvorilo 30 zdravých žien vo veku 24,4 ± 0,2 roka s normálnou menštruačnou funkciou, ktoré pred plánovaním tehotenstva vyhľadali objasnenie stavu reprodukčného systému.

Hladina anti-Müllerovho hormónu sa merala v krvnom sére na 2. – 3. deň menštruačného cyklu metódou ELISA s použitím komerčnej súpravy od DSL (USA). Hodnotenie indikátorov anti-Müllerovho hormónu sa uskutočnilo podľa údajov z literatúry na nasledujúcich úrovniach: < 1 ng/ml – nízka hladina anti-Müllerovho hormónu; od 1 do 4 ng/ml – priemerná hladina anti-Müllerovho hormónu; nad 4 ng/ml – vysoká hladina anti-Müllerovho hormónu.

Parametre folikulogenézy boli monitorované pomocou zariadenia Aloka prosound SSD-3500SX (Japonsko). Objem vaječníkov bol vypočítaný na základe troch meraní pomocou vzorca:

V = 0,5236 x D x Š x H,

Kde L je dĺžka, W je šírka, T je hrúbka. V závislosti od objemu vaječníkov sa rozlišujú tri skupiny: objem vaječníkov menší ako 5 cm3, 5-10 cm3 a viac ako 10 cm3. V našej práci sme použili údaje z literatúry, podľa ktorých sa v závislosti od počtu folikulov rozlišujú tri skupiny vaječníkov: neaktívne (menej ako 5 folikulov), normálne (5-12 folikulov) a polycystické (viac ako 12 folikulov).

Diagnostickým kritériom ultrazvukového vyšetrenia syndrómu polycystických ovárií je zväčšenie objemu vaječníkov o viac ako 9 cm3 a prítomnosť periférnych hypoechoických štruktúr (folikulov) s priemerom 6-10 mm. V jednej sekcii by malo byť najmenej 8 nevyvíjajúcich sa folikulov pri absencii známok rastu dominantného folikulu.

Štatistické spracovanie získaných údajov sa uskutočnilo metódami variačnej štatistiky s použitím štandardného balíka štatistických výpočtov. Spoľahlivosť rozdielov v priemerných hodnotách sa určila Studentovým t-testom. Rozdiely sa považovali za spoľahlivé pri p < 0,05. Na štúdium vzťahu medzi ukazovateľmi sa použila korelačná metóda so stanovením korelačného koeficientu (r) a stanovením jeho významnosti t-testom s 95 % hladinou spoľahlivosti (p < 0,05). Údaje sú prezentované ako X±Sx.

Výsledky štúdie ukázali, že hladina anti-Müllerovho hormónu v kontrolnej skupine žien bez porúch reprodukčného systému sa pohybovala od 2,1 do 5 ng/ml a v priemere dosahovala 3,6 ± 0,2 ng/ml. Tento ukazovateľ bol považovaný za normu, čo sa zhoduje s údajmi z literatúry. Treba poznamenať, že hodnoty tohto hormónu u 80 % žien v kontrolnej skupine zodpovedali priemerným hladinám a u 20 % vysokým hladinám. Zároveň malo 93,3 % žien normálny (5 – 10 cm3) objem vaječníkov a 6,7 % malo zvýšený objem. U 83,3 % žien v kontrolnej skupine mal počet antrálnych folikulov priemerné hodnoty.

Mladé ženy s tubárno-peritoneálnym faktorom neplodnosti sa prakticky nelíšili od žien v kontrolnej skupine v priemerných parametroch ovariálnej rezervy. Naše výsledky ultrazvukového vyšetrenia vaječníkov ukázali, že priemerný objem vaječníkov sa u nich významne nelíšil od objemu v kontrolnej skupine (7,6 ± 0,3 a 6,9 ± 0,2 cm3; p > 0,05). Individuálna štúdia však odhalila vysoký podiel pacientok (16 %) so zníženým (< 5 cm3) objemom vaječníkov. Normálny objem vaječníkov (5 – 10 cm3) bol v študovanej skupine 1,5-krát menej častý, zatiaľ čo zvýšený (> 10 cm3) bol trikrát častejší ako v kontrolnej skupine. Priemerný počet antrálnych folikulov sa tiež v oboch skupinách významne nelíšil (6,9 ± 0,3 a 6,2 ± 0,2; p > 0,05), hoci podiel pacientok s nízkym počtom folikulov bol vyšší a s normálnym počtom nižší ako v kontrolnej skupine. Priemerná hladina anti-Müllerovho hormónu sa nelíšila od kontrolnej skupiny. Avšak u 12 % skúmanej porovnávacej skupiny bol AMH nižší ako úroveň zdravých žien a u 28 % prekročil normálne hodnoty. Dá sa predpokladať, že zistené zmeny hodnôt ovariálnej rezervy sú dôsledkom prekonaných zápalových ochorení.

U vyšetrených žien so syndrómom polycystických ovárií došlo k zvýšeniu všetkých sledovaných parametrov ovariálnej rezervy. Hladina anti-Müllerovho hormónu bola 3,5-krát vyššia ako v kontrolnej a porovnávacej skupine a pohybovala sa od 9,8 ng/ml do 14 ng/ml, s priemernou hodnotou 12,6 ± 0,2 ng/ml. Objem vaječníkov u pacientok so syndrómom polycystických ovárií bol 13,9 ± 0,3 cm3 a bol štatisticky významne (p < 0,05) vyšší ako v kontrolnej a porovnávacej skupine (6,9 ± 0,2 a 7,6 ± 0,3 cm3). Individuálna analýza ukázala, že objem vaječníkov viac ako 10 cm3 bol zaznamenaný u 21 (70 %) pacientok so syndrómom polycystických ovárií, zatiaľ čo u zvyšných 9 (30 %) bol menší ako 10 cm3, ale viac ako 8 cm3. Počet antrálnych folikulov vo vaječníku u pacientok so syndrómom polycystických ovárií bol v priemere 15,9 ± 0,3, čo tiež významne prekročilo ukazovatele skúmaných žien z iných skupín. Vykonaná korelačná analýza preukázala priamu koreláciu medzi anti-Müllerovým hormónom a objemom vaječníkov (r = 0,53; p < 0,05) a počtom antrálnych folikulov (r = 0,51; p < 0,05).

Výsledky vykonaného hodnotenia parametrov ovariálnej rezervy teda poskytli nepochybný dôkaz o tom, že anti-Müllerov hormón, objem vaječníkov a počet antrálnych folikulov sú pomerne informatívne testy v diagnostike reprodukčnej patológie a najmä syndrómu polycystických vaječníkov. Získané údaje sa zhodujú s výsledkami štúdií prezentovaných v literatúre o dôležitosti stanovenia objemu vaječníkov a počtu antrálnych folikulov v diagnostike syndrómu polycystických vaječníkov. Napriek tomu by sa kvantitatívne stanovenie týchto parametrov malo brať kriticky, pretože ultrazvuk podľa mnohých výskumníkov zle odráža zásobu antrálnych folikulov a navyše si vyžaduje zlepšenie ultrazvukového vybavenia a skúsenosti špecialistu. Zároveň by sa za najpresnejší diagnostický test na syndróm polycystických vaječníkov mal považovať anti-Müllerov hormón, ktorého hladina nad 10 ng/ml sa môže považovať za diagnostické kritérium pre syndróm polycystických vaječníkov.

Kandidátka lekárskych vied T. L. Arkhipkina. Hodnotenie hladiny anti-Müllerovho hormónu v diagnostike syndrómu polycystických ovárií // International Medical Journal - č. 4 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]