Použitie hormonálnej terapie na atypickú endometriálnu hyperpláziu

Rakovina endometria (RE) je popredný forma nozologické medzi gynekologickým ochorením rakovinou a dve tretiny pacientov Aj patogénne predchádzajúcich prevedení a sú uvedené procesné prekancerózne zmeny - atypické hyperplázia endometria (AGE). Moderné trendy v liečbe rakoviny a pre-rakovinových týka aplikácie metód orgánov a existujúce prístupy k liečbe pacientov s atypickou hyperplázia endometria majú rôznu účinnosť - od úplného vyliečenia do ďalšej progresie a opakovanie. Takéto rozšírenie výkonnostných indikátorov je spojené s biologickými charakteristikami patologických procesov endometria a vyžaduje vyhľadávanie nových prognostických markerov. Biologický marker, ktorý určuje agresivitu patologického procesu v endometriu a účinok liečby môže byť metylácia génu ESR. Okrem toho, v 15-40% prípadov karcinómu endometria v nádoroch je vysoká genetická nestabilita, ktorá je detekovaná v dôsledku analýzy mikrosatelitních markerov - mikrosatelitních nestabilita (MSI +). To znamená, že gény enzýmov na opravu DNA môžu byť mutantné. Predpokladá sa, že MSI sa vyvinie s benignou patológiou endometria a podporuje progresiu ochorenia, čo si vyžaduje ďalšie štúdium.

To znamená, že stanovenie vzťahu medzi účinnosti liečby atypického hyperplázie a jej základných molekulárnych lézií otvára možnosti pre identifikáciu nových markerov pre zlepšenie výsledkov liečby a prevencie karcinómu endometria.

Cieľom výskumu - pri používaní hormonálnej terapie študovať klinickú účinnosť, početnosť relapsov a progresii atypických hyperplázie u pacientov v závislosti na veku, prítomnosť MSI a metylácie ESR gen.

67 pacientov s atypickou hyperpláziou endometria bolo vyšetrených vo veku 35 až 69 rokov, priemerný vek bol 55,7 ± 5,3 roka. Pacienti boli rozdelení do troch skupín: skupina 1 - pacienti s prítomnosťou MSI (n = 15); skupina 2 - pacienti s metyláciou ESR génu (n = 22), skupina 3 - pacienti s prítomnosťou MSI a metyláciou ESR génu (n = 10). Kontrolná skupina pozostávala z 20 pacientov s AGE bez vyšetrovaných génových porúch. Diagnóza vo všetkých prípadoch bola morfologicky preverená po diagnostikovanej kyretáži a / alebo hysteroskopii s cielenou biopsii. Histologické vyšetrenie tkanív sa uskutočnilo v súlade so štandardným postupom.

U všetkých pacientov v tkanive sa polymerázová reťazová reakcia použila na štúdium prítomnosti MSI + a metylácie ESR génu. Po izolácii DNA z tkaniva (hyperplastické endometrium) fenolovou metódou sa detegovala metylácia promótorovej oblasti génu ESR, pre ktorú bola DNA ošetrená restrikčnými enzýmami citlivými na metylovú skupinu. Prítomnosť genómu MSI + bola stanovená použitím markerov BAT 25 a BAT 26. Štúdie sa uskutočnili v laboratóriu Virola, Charkov Medical Academy of Postgraduate Education. Všetci pacienti podstúpili hormonálnu liečbu podľa protokolu podľa Protokolu Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny z 31. Decembra 2004 č. 676. Účinnosť hormonálnej terapie bola hodnotená frekvenciou výskytu sťažností, relapsov a progresie ochorenia. Údaje získané ako výsledok vyšetrovania boli spracované podľa konvenčných metód variačných štatistík s použitím x2-

Získané na klinickú účinnosť hormonálnej terapie u pacientov s reprodukčným a perimenopauze veku s atypickou hyperplázia endometria, v závislosti na prítomnosti MSI + a metylácie ESR gén dáta ukázali, že frekvencia acyklické krvácanie pred ošetrením v percentách bola podobná nezavismoy na to, či pacienti mikrosatelitních nestabilita epigenetická porucha génu ESR alebo oba typy genetických porúch. Po 3 mesiacoch liečby frekvencie acyklické krvácanie v kontrolnej skupine a v prítomnosti oboch typov porušení znížila 1,5 krát v prítomnosti žien MSI + - 1,25 násobku a v skupine s génom metylácie ESR - 1,4 násobku. Po ošetrení zistené menej často príznak analyt, a najväčší klinický účinok bol pozorovaný u kontrolnej skupiny (frekvencia sťažností poklesla 6krát). U iných pacientov skupín frekvencie acyklické krvácanie klesla v menšej miere, a to v závislosti od typu genetických zmien. Najlepšie klinického účinok sa dosiahne v prítomnosti porúch u pacientov epigenetické gén ESR (frekvencia sťažností sa znížil o 3,5 krát), a najhoršie - v skupine pacientov s kombináciou MSI + fenotyp a expresie génu porušenie ESR (frekvencia podnetov sa znížila na 1,5 krát).

Pred aplikáciou sa frekvencia pred a po menštruačné krvácanie v analyzovaných skupinách na začiatku sa líšili: prideľovanie menej často stretávame u pacientov s oboma typmi genetických porúch (30%) a častejšie - u pacientov s prítomnosťou ESR génu metylácie (45%).

Priebežná analýza účinnosti liečby ukázala jasnú pozitívnu dynamiku u všetkých skupín pacientov. Po ukončení liečby bol dosiahnutý najlepší účinok v kontrolnej skupine a skupine 2 - frekvencia sťažností sa znížila o 8 a 5 krát. Účinnosť liečby pacientov s nestabilitou mikrosatelitu (skupina 1) alebo obidvoch typov genetických porúch (skupina 3) bola nižšia (frekvencia sťažností sa znížila trikrát).

Frekvencia menoragie pred začiatkom liečby sa pohybovala od 33,3% u pacientov s prítomnosťou fenotypu MSI + na 50% u pacientov kontrolnej skupiny. Účinok liečby po 3 mesiacoch bol nájdený vo všetkých skupinách pacientov (od 1,25-krát v prítomnosti fenotypu MSI + až 2,5-krát v kontrolnej skupine). Po ukončení liečby sa frekvencia menoragie významne znížila, avšak zmeny v účinnosti boli tiež významné. Najväčší účinok sa zaznamenal u kontrolnej skupiny a u pacientov zo skupiny 1 (frekvencia menoragie sa znížila o 10 až 5 krát).

Pred začatím liečby bola nižšia bolesť brucha spojená s menštruáciou pozorovaná v 20-31,8% prípadov. Priebežná analýza účinnosti liečby ukázala pozitívny trend u všetkých skupín pacientov okrem pacientov s prítomnosťou MSI +. Súčasne po 6 mesiacoch vo všetkých skupinách bola zaznamenaná účinnosť liečby: frekvencia výskytu sťažností sa v kontrolnej skupine znížila päťnásobne; v skupine s epigenetickou poruchou génu ESR, 3,5 krát; a u pacientov s MSI + a pri oboch typoch genetických porúch dolnej časti brucha spojených s menštruáciou, zmizli.

Bolesť dolnej časti brucha, ktorá nie je spojená s menštruáciou, bola menej častá ako pri menštruácii a ich frekvencia sa pohybovala od 13,3% (skupina 1) do 20,0% (skupina 3). Hodnotenie výsledkov liečby po 3 mesiacoch od jej začiatku odhalilo pozitívny výsledok u všetkých skupín pacientov s výnimkou pacientov s kombináciou MSI + s metyláciou ESR génu. Po spracovaní, jeho účinnosť bola pozorovaná u všetkých skupín pacientov, a bol charakterizovaný vymiznutie bolesti v podbrušku nie sú spojené s menštruáciou, s výnimkou pacientov s poruchou funkcie génového ESR, v ktorom frekvencia príznakov zníženej 3-krát.

To znamená, že analýza klinickej účinnosti hormonálnej terapie u pacientov s reprodukčné a perimenopauzálnych žien s atypickou hyperplázia endometria, v závislosti od dostupnosti MSI + a poruchou funkcie génu ESR bolo možné stanoviť množstvo trendov. Po prvé, väčšina pacientov všetkých skupín mala podobnú frekvenciu sťažností pred liečbou. Rozdiely zahŕňali mieru menoragie a v menšej miere bolesť v dolnej časti brucha. Tieto symptómy však nezávisia od analyzovaných genetických porúch. Po druhé, analýza účinnosti liečby, vykonaná po 3 mesiacoch, ukázala, že v tomto štádiu existuje jasná tendencia znižovať frekvenciu typických symptómov. Tento trend pokračuje aj v nasledujúcich mesiacoch liečby. V dôsledku toho je prechodná analýza účinnosti liečby dôležitou fázou liečby, ktorá musí byť vykonaná s cieľom určiť a opraviť ďalšiu taktiku. Po tretie, u pacientov s reprodukčným a perimenopauzálnym vekom s atypickou hyperpláziou endometria bola účinnosť liečby v analyzovaných skupinách odlišná. Najvyšší pokles frekvencie príznakov sa pozoroval u kontrolnej skupiny pacientov av ostatných skupinách bola účinnosť nižšia o 1,5 až 3 krát a tiež záviselo od typu genetickej poruchy. Preto bol najnižší pokles frekvencie príznakov pozorovaný u skupiny pacientov, ktorí mali kombináciu mikrosatelitovej nestability genómu s porušením expresie génu ESR.

Pacienti v reprodukčnom veku, bez ohľadu na prítomnosť MSI + a metyláciu ESR génu, mali lepšie výsledky liečby.

Analýza účinnosti liečby u pacientov v reprodukčnom veku ukazuje, že v kontrolnej skupine nedošlo k žiadnym relapsom. Prítomnosť epigenetickej poruchy u pacientov s ESR génom zhoršila výsledky liečby a v 28,6% prípadov došlo k relapsu atypickej hyperplázie endometria. Najhoršie výsledky boli zaznamenané v skupine pacientov s fenotypom MSI + a v prípade kombinácie mikrosatelitovej nestability genómu so zhoršenou funkciou génu ESR boli dosiahnuté mierne lepšie výsledky. Je nesprávne hovoriť o spoľahlivosti získaných výsledkov kvôli malému počtu pacientov s nestabilitou mikrosatelitného genómu alebo kombináciou MSI + s metyláciou ESR génu. Vo všeobecnosti však u žien tohto vekového obdobia je vývoj ich genetických porúch charakterizovaný výrazným znížením účinnosti hormonálnej liečby.

Pacienti v perimenopauze reagovali horšie na použité liečebné metódy. To znamená, že frekvencia relapsov atypická hyperplázia endometria bolo v kontrolnej skupine 22,2%. Vývoj genetických porúch u žien bol sprevádzaný výrazným znížením účinnosti liečby. Zreteľne horšie výsledky v porovnaní s kontrolnou skupinou boli získané u pacientov s mikrosatelitních nestabilita genómu (60,0% prípadov relapsu, p <0,05) a kombinácia MSI + ESR gén metylácie (66,7% prípadov relapsu, p <0,01 ). Pacienti s poruchou ESR génovej expresie výsledky liečby bolo 2,3 krát horšie, než u kontrolnej skupiny (p> 0,05). Medzi zvláštnosti žien v tejto vekovej skupine by mala zahŕňať nielen významný rozdiel v miere recidívy atypické hyperplázie endometria v závislosti od genetických faktorov, ale aj významný podiel - viac ako polovica pozorovaní boli zaznamenané recidívam a progresiu atypické hyperplázia u karcinómu endometria.

Počet pacientov s atypickou endometriálnou hyperpláziou v menopauze v analyzovaných skupinách bol malý, čo neumožňuje hovoriť o spoľahlivosti výsledkov. Avšak trendy identifikované v tejto vekovej skupine sa zhodujú s výsledkami získanými u pacientov iných vekových skupín. V tejto súvislosti môžeme s dobrým dôvodom povedať, že existuje korelácia medzi frekvenciou relapsov a genetickými poruchami. Najmä v kontrolnej skupine bola frekvencia recidívy atypickej hyperplázie endometria minimálna. Najhoršie výsledky boli získané u skupín pacientov s fenotypom MSI + a v prípade kombinácie nestability s mikrosatelitou s epigenetickou poruchou génu ESR. Výsledky liečby pacientov s metyláciou ESR génu boli 2-krát horšie než výsledky kontrolnej skupiny.

Preto je táto analýza ukazuje významné ukazovatele kolísanie frekvencie recidívy a progresie ochorenia u pacientov s atypickou hyperplázia endometria, s výsledkami liečby závisí od veku a prítomnosť MSI + u pacienta a / alebo metylácie ESR gen. Ženy v reprodukčnom veku dostali najlepšie výsledky liečby. S vekom sa zvýšila frekvencia recidívy a progresie ochorenia u pacientov. Avšak prítomnosť mikrosatelitovej nestability v genóme, epigenetické narušenie ESR génu alebo ich kombinácia znižuje účinnosť liečby. Táto závislosť sa pozoruje u žien všetkých vekových skupín a má jasnú spojitosť s typom poruchy. Najmä, poruchy ESR génová expresia vedie k významnému zvýšeniu frekvencie relapsov atypická hyperplázia endometria (3-násobných porovnaní s kontrolnou skupinou, p <0,01). Diagnóza pacienti mikroskop nestabilita genóm je sprevádzaný ešte väčšie (1,4 krát v porovnaní s pacientmi, ktoré majú gén metylácie ESR) zvýšenie počtu recidív a progresiu ochorenia. Kombinácia pacientom MSI + ESR gén metylácie a mierne znižuje účinnosť liečby v porovnaní so skupinou pacientok, ktoré majú iba tellitnuyu mikrosatelitov-nestabilitu genómu (70,0 a 66,6% relapsov, v tomto poradí). Tieto dáta ukazujú, že prítomnosť pacientov s atypickou hyperplázia endometria genetické poruchy ako MSI +, metylácia ESR gén, alebo ich kombinácie opakovane znižuje účinnosť štandardného hormónu. Takéto zníženie účinnosti liečby môže byť podľa nášho názoru spôsobené nasledujúcim aspektom. Tieto genetické poruchy vplyv nielen na vývoj a účinnosť liečby atypického hyperplázia, ale tiež sú faktory v progresii hyperplázie endometria bez atypiu na atypické a v budúcnosti - v karcinómu.

Vykonané výskumy umožňujú vyvodiť tieto závery.

Majú pacienti atypická hyperplázia endometria mikrosatelitních nestabilita v genómovej metylácie génu ESR, alebo ich kombinácie nie sú charakteristické klinické prejavy.
Zníženie frekvencia a závažnosť klinických prejavov atypické hyperplázia endometria počas hormonoterapie môže byť použitý ako pomocné kritérium pri posudzovaní jeho účinnosť.

Bez ohľadu na vek pacientov je účinnosť štandardnej hormonálnej terapie pre atypickú hyperpláziu endometria spoľahlivo znížená, keď je diagnostikovaná u pacientov s MSI +, metylácia ESR génu alebo ich kombinácie.

Väčšina recidívy a progresie atypického hyperplázie endometria s použitím hormónu u pacientov s MSI + alebo kombináciu + metylácie ESR génovej terapie MSI vyžaduje včasné náprave, alebo použiť radikálnejšie procedúry.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Použitie hormonálnej terapie na atypickú endometriálnu hyperpláziu u pacientov s nestabilitou mikrosatelitu a metyláciou esr genu / International Medical Journal - №4 - 2012