Hunterov syndróm

Hunter syndróm je genetický defekt v intracelulárnym katabolizmu sacharidov (glykosaminoglykánová), ktorý je prenášaný cez detí mužského pohlavia X-viazaná recesívne dedičnosť a spôsobujú kostrové abnormality, vnútorných orgánov a mentálnej retardácie.

Tento syndróm sa tiež nazýva mukopolysacharidóza typu II a označuje sa ako akumulácia lysozomálnych ochorení. Podľa ICD-10 je táto vrodená fermentopatia klasifikovaná ako metabolická porucha a má kód E76.1.

[1], [2], [3], [4]

Epidemiológia

Podľa zahraničných odborníkov existuje len asi dva tisíce žijúcich pacientov trpiacich na Hunterov syndróm po celom svete. 500 z nich žije v USA, 70 v Kórei, 20 na Filipínach a 6 v Írsku. Jeden žijúci pacient bol zaradený do Čile, Pakistanu, Indie, Palestíny, Saudskej Arábie, Iránu a Nového Zélandu.

Štúdia morbidity u britských mužov ukázala, že jej úroveň je približne jeden prípad na 130 000 chlapcov narodených nažive.

Podľa iných zdrojov je v európskych krajinách zaznamenaný Hunterov syndróm u jedného chlapca na každých 140-156 tisíc živo narodených mužských detí.

U žien sú sporadické prípady tejto choroby extrémne zriedkavé.

[5]

Príčiny hunterov syndróm

Genetika uvádza, že príčinou Hunterovho syndrómu sú mutácie génu IDS (umiestneného na chromozóme X, lokus Xq28), ktorý kóduje enzým I2S.

Mukopolysacharidy, tiež známy ako glykozaminoglykánov (GAG), sú uhľohydrátovej komponenty makromolekulárnej proteínový komplex, proteoglykánmi, vyplnenie priestoru medzi bunkami a tvoria matricu. Matrica obklopuje bunky a v skutočnosti je "kostrou" tkanív. Ale, rovnako ako mnohé iné biochemické zložky tela, proteoglykány podstupujú metabolizmus. Najmä molekuly dvoch druhov GAG - heparansulfát a dermatansulfát - cez I2S enzýmu by mala byť odstránená sulfát, ktorý sa nachádza v ich zložení v podobe sulfatovaného alfa-L-iduronové kyseliny.

Nedostatok tohto enzýmu v priebehu Hunter výsledky syndróm neúplné hydrolýze dermatan- a heparansulfát, a sa hromadia v lyzozómoch buniek prakticky všetky tkanivá (koža, chrupavky, šľachy, medzistavcové platničky, kosti, cievy a stien al.). Toto porušenie katabolizmu glykozaminoglykánov zahŕňa patologické zmeny v štruktúre tkaniva, a to v poradí, spôsobuje tvorbu anatomických vád a funkčných porúch rôznych systémov a orgánov.

[6], [7], [8], [9], [10]

Rizikové faktory

Zjavné rizikové faktory dedičské mukopolysacharidóza typu II dieťa samca: prítomnosť chybného génu na chromozóme X matky, ktorá je zdravá (to má druhý chromozóm X kompenzuje génové mutácie), ale je nositeľom zmenené génové IDS.

[11], [12], [13], [14], [15]

Patogenézy

Skúmanie patogenézy Hunter syndrómu, endokrinológ nájdené u pacientov s týmto ochorením nedostatkom triedy intracelulárnych enzýmov lyzozomálnych hydroláz - iduronatsulfatazy (I2S), zabezpečuje proces štiepanie mukopolysacharidov.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Príznaky hunterov syndróm

Rýchlosť prechodu choroby z počiatočného štádia do klinicky závažnej formy sa značne líši a príznaky Hunterovho syndrómu - to znamená, ich prítomnosť a stupeň prejavu - sa v každom prípade líšia.

Toto vrodené ochorenie sa týka progresívnych patológií, aj keď je diagnóza formulovaná ako oslabená alebo mierna forma. Je zrejmé, že forma prejavu mukopolysacharidózy typu II závisí od povahy genetických mutácií a určuje vek prejavu ochorenia a závažnosť patológie. Známky ťažkej formy Hunterovho syndrómu (typ A) sú v priemere viditeľné vo veku dva a pol roka a veľmi rýchlo sa zosilňujú. U pacientov so zhoršenou formou (typ B) sa príznaky môžu objaviť po piatich až ôsmich rokoch (v štatistike v priemere 4,5 roka) alebo dokonca v dospievaní.

Treba mať na pamäti, že prvé príznaky Hunterovho syndrómu v čase narodenia dieťaťa sa neprejavia, ale začínajú byť zrejmé po prvom roku života. Príznaky týchto nešpecifických - častých infekcií horných dýchacích ciest, zápalu uší, inguinálnej alebo pupočnej hernie, takže je ťažké okamžite diagnostikovať.

Vzhľadom na to, že akumulácia glykozaminoglykánov v bunkách rôznych tkanív pretrváva, existujú také klinické symptómy Hunterovho syndrómu ako:

• zväčšenie a hrubnutie tvárových znakov v dôsledku viacerých dysostóz (plné pery, veľké okrúhle tváre, široký nos so splošteným nosom nosa, zosilnený jazyk);
• veľká hlava (makrocefalia);
• skrátenie krčnej chrbtice;
• zväčšená veľkosť brucha;
• slabý hlas (kvôli rozšíreniu hlasových povrazov);
• dýchavičnosť s dýchavičnosťou;
• apnoe (zastavenie dýchania vo sne);
• nesprávna tvorba chrupu (veľké medzizubné vzdialenosti, zosilnené ďasná);
• zhrubnutie a zníženie elasticity kože;
• papulózna lézie slonovinovej farby v štruktúre retikulárne medzi lopatkami na chrbte, na stranách hrudníka, rúk a nôh (tieto funkcie sú takmer Patognomická pre Hunter syndróm);
• progresívne poruchy sluchu;
• zväčšenie pečene a sleziny (hepatosplenomegália);
• oneskorenie rastu (zvlášť viditeľné pole tri roky);
• čo vedie k obmedzeniu ataxie pohyblivosti kĺbov (kontrakcie ohybu v dôsledku deformácií multiplexu a odtlačkov v štruktúre chrupavky a šliach);
• mentálna retardácia;
• duševných porúch vo forme nedostatku pozornosti, útokov agresie a úzkosti, porúch spánku, kompulzívnych porúch atď.

[22], [23]

Komplikácie a následky

Dôsledky a komplikácie ďalšej akumulácie GAG v lyzozómových bunkách ovplyvňujú:

• funkcia srdca (vďaka zahusteniu chlopní a myokardu, kardiomyopatie a chlopňové anomálie);
• respiračný trakt (vznik obštrukcie v dôsledku akumulácie heparánu a dermatan sulfátu v tracheálnych tkanivách);
• sluch (celková hluchota);
• muskuloskeletálny systém (chrbticová deformácia, panvová alebo femorálna kostná dysplázia, zápästné kosti, skorá osteoartritída, problémy s pohybom);
• intelekt a kognitívne funkcie (s nezvratným regresom duševného vývoja);
• CNS a psychika (behaviorálne problémy).

Pri Hunterovom syndróme typu B môže byť jeden orgán patologicky pozmenený a intelektuálne schopnosti sú takmer neovplyvnené. Najčastejším porušovaním môže byť zvládnutie slovných zručností a učenie sa čítať. Priemerný vek smrteľného výsledku mierneho ochorenia je 20-22 rokov, ale očakávaná dĺžka života je približne 40 rokov alebo viac.

Ťažká forma syndrómu vedie k skoršej úmrtnosti (12-15 rokov) v dôsledku kardiorespiračných komplikácií.

[24], [25], [26]

Diagnostika hunterov syndróm

K dnešnému dňu diagnóza syndrómu Hunter zahŕňa:

• Vyšetrenie a detekcia viditeľných príznakov ochorenia;
• analýzy: moč na hladine glykozaminoglykánov a krvi na aktivitu enzýmu I2S;
• kožná biopsia na prítomnosť iduronátovej sulfatázy vo fibroblastoch a stanovenie jej funkčnej použiteľnosti.

Genetická analýza (prenatálna diagnóza) sa vykonáva v prípadoch rodinnej anamnézy syndrómu, pri ktorej sa vykonáva prepichnutie močového mechúra a skúma sa enzymatická aktivita I2S v plodovej vode. Existujú tiež spôsoby, ako určiť aktivitu tohto enzýmu v plodovej pupočnej šnúre alebo v tkanive chorionického vilu (pomocou kordocentézy a biopsie).

Inštrumentálna diagnostika sa vykonáva:

• Röntgenové vyšetrenie všetkých kostí (na určenie anomálií osifikácie a kostných deformít);
• Ultrazvuk brušnej dutiny;
• spirometria;
• EKG (na zistenie srdcových porúch);
• EEG, CT a MRI mozgu (na zistenie zmien mozgu).

[27], [28], [29]

Odlišná diagnóza

Diferenciálnej diagnóza je určený pre rozlíšenie Hunter syndróm z iných druhov (mukopolisaharidozaov hurler sa syndrómy, Shey, Hurler et al.), Lipohondrodistrofiey (gargoilizmom), roztrúsená nedostatok sulfatázy (mukosulfatidozom) atď.

Liečba hunterov syndróm

Vzhľadom na vnútornú povahu patológie sa liečba Hunterovho syndrómu zameriava na paliačnú liečbu - s cieľom znížiť účinky zhoršenia mnohých funkcií tela. To znamená, že podporná a symptomatická liečba sa často zameriava na kardiovaskulárne komplikácie a problémy s respiračným traktom. Napríklad chirurgická liečba vo forme mandlí a adenoidov môže otvoriť dýchacie cesty dieťaťa a pomôcť zmierniť respiračné komplikácie. Avšak choroba postupuje a tkanivá sa nestanú normálne, takže sa môžu vrátiť problémy.

Po dlhú dobu bol najefektívnejším prístupom transplantácia transplantátu kostnej drene alebo krvotvorných kmeňových buniek - ako nového zdroja chýbajúceho enzýmu I2S. Transplantácia kostnej drene môže v počiatočných štádiách ochorenia zlepšiť alebo zastaviť progresiu niektorých fyzických symptómov, avšak s progresívnou kognitívnou dysfunkciou je táto metóda zbytočná. Takéto operácie s Hunterovým syndrómom sú zriedkavé.

Teraz je dôraz kladený na enzýmovú substitučnú terapiu, to znamená predĺžené (a v tomto prípade celoživotné) podávanie exogénneho enzýmu I2S. Hlavným liekom pre tento syndróm je prípravok Elapraza (ELAPRASE), ktorý obsahuje podobný endogénny rekombinantný lyzozomálny enzým na idursulfázu. Táto droga bola klinicky testovaná v roku 2006 a schválená FDA.

Pacienti v detstve a dospievaní Elaprazu sa má raz týždenne podať do žily - v dávke 0,5 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Možné vedľajšie účinky sa prejavujú kožné reakcie, bolesti hlavy a závraty, tras, návaly horúčavy do hlavy, nepravidelný krvný tlak, poruchy srdcového rytmu, dýchavičnosť, bronchiálna kŕče, bolesti kĺbov a brušnej oblasti mäkkých tkanív opuchy a ďalšie.

Dôležitou súčasťou liečby Hunter syndrómu je liečba, rehabilitácia: a vhodne zvolí sada fyzikálnej terapie pomáha zachovať pohyblivosť kĺbov v skorých štádiách ochorenia, a elektroforéza, magnetické terapia môže pomôcť znížiť intenzitu bolesti kĺbov. Symptomatické lieky a vitamíny sú tiež predpísané na podporu fungovania kardiovaskulárneho systému, pľúc, pečene, čriev atď.

Prevencia

Prevencii vrodených syndrómov, medzi ktoré patrí mukopolysacharidózy, je možné len prostredníctvom prenatálnej diagnostiky a genetického testovania rodičov pri plánovaní tehotenstva a poradenstvo rodinám, kde je už choré dieťa.

Pre niektoré deti s Hunterovým syndrómom môže byť včasná diagnostika prevencia alebo oneskorenie vo vývoji závažných následkov patológie, hoci aj terapia nahradzujúca enzým nemôže vyliečiť genetickú chybu.

[30], [31], [32], [33]

Predpoveď

Aj keď liečba môže zvýšiť dĺžku života detí s touto patológiou a zlepšiť jej kvalitu, pacienti s ťažkým Hunterovým syndrómom zomrú pred 15 rokom života. A pri absencii mentálnych symptómov môžu takíto pacienti s ťažkým zdravotným postihnutím žiť dvakrát dlhšie.