Idiopatická fibrotizujúca alveolitída: príčiny a patogenéza

Príčiny idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy

Príčiny idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy neboli úplne stanovené. V súčasnosti sa diskutuje o nasledujúcich možných etiologických faktoroch:

• vírusová infekcia - takzvané latentné "pomalé" vírusy, hlavne vírus hepatitídy C a vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti. Možná úloha adenovírusov, vírus Epstein-Barr (Egan, 1995) sa tiež predpokladá. Existuje názor o dvojakú úlohu vírusov vo vývoji idiopatickej fibrotizující alveolitída - vírusy sú primárne spúšťa poškodenie pľúcneho tkaniva a okrem toho, že je replikácie vírusu v už poškodeného tkaniva, ktorá sa prirodzene prispieva k progresii ochorenia. Takisto sa zistilo, že vírusy interagujú s génmi, ktoré regulujú bunkový rast a tým stimulujú produkciu kolagénu, tvorbu fibro-oocytov. Vírusy môžu tiež zvýšiť už existujúci chronický zápal;
• životného prostredia a pracovné faktory - existujú dôkazy o komunikačnej idiopatickej fibrotizující alveolitída s predĺženou pracovnou vystavenia prachu dreva a kovu, mosadze, olova, ocele, niektoré typy anorganického prachu - azbest, kremičitan. Etiologická úloha agresívnych etiologických faktorov nie je vylúčená. Treba však zdôrazniť, že tieto profesijné faktory spôsobujú pneumokoniózu a s ohľadom na idiopatickú fibróznu alveolitídu možno pravdepodobne považovať za spúšťacie faktory;
• Genetická predispozícia - úloha tohto faktora je potvrdená prítomnosťou familiárna foriem ochorení. Predpokladá sa, že základ pre genetickou predispozíciou k akútnej intersticiálna pneumonitída je dedičná polymorfizmus génov kódujúcich proteíny zapojené do spracovania a prezentatsiiantigenov T lymfocytov. V posledných rokoch sa vo vývoji idiopatickej fibrotizující alveolitída veľkú úlohu genetické vady - nedostatok a1-antitrypsínu (to podporuje mezhalveolyarnyh oddiely degradácie, intersticiálna tkaniva, vývoj pľúcneho emfyzému), a zníženie T-supresorové funkcie T-lymfocytov (ktorý podporuje rozvoj autoimunitnej reakcie).

Patogenéza idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy

Hlavné patologické procesy vyskytujúce sa pri idiopatickej fibrotizujúcej alveolitíde sú difúzny zápal intersticiálneho pľúcneho tkaniva a následný vývoj intenzívneho a rozšíreného fibrotického procesu.

Intersticiálna pľúcne tkanivo - spojivového matrica alveolárnej steny pozostávajúce prevažne z kolagénu typu I a je obklopený epiteliálne a endoteliálne bazálnej membrány. Alveolárna steny sú spoločné dvom susediacim pľúcnych mechúrikov, alveolárna epitel pokrýva steny na oboch stranách. Medzi dvoma vrstvami je epiteliálne výstelka interstícia, ktoré sú usporiadané zväzky kolagénu, retikula a elastických vlákien a buniek - histiocyty, lymfocyty, polymorfonukleárnych leukocytov, fibroblastov a sieť krvných kapilár. Alveolárna epitel a kapilárne endotel ležia na bazálnej membrány.

V súčasnosti sú známe nasledujúce hlavné patogenetické faktory idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy.

Vývoj pretrvávajúcich autoimunitných procesov v pľúcnom interstitíde

Pod vplyvom neznámeho etiologického faktora na bunkové membrány alveolov a intersticiálneho pľúcneho tkaniva dochádza k expresii antigénu. Nasledujúce môžu slúžiť ako autoantigény:

• proteín pľúcneho tkaniva s hmotnosťou 70 až 90 kDa. Lokalizuje sa na epiteliálnych bunkách alveol, najmä na alveolocytoch typu 2;
• natívny kolagén.

K autoantigénom sa produkujú protilátky. U 80% pacientov s idiopatickou fibróznou alveolitídou sú v krvi detegované autoprotilátky proti proteínu pľúcneho tkaniva a typov kolagénov I, P, III a IV. Ďalej sa vytvárajú imunitné komplexy v pľúcach (autoantigény + autoprotilátky), imunitný zápalový proces sa rozvíja v pľúcnom intersticiu a získava pretrvávajúci tok.

Proliferácia a aktivácia alveolárnych makrofágov

V súčasnosti sa alveolárny makrofág považuje za centrálnu bunku zápalu. Alveolárne makrofágy sú aktivované imunitnými komplexmi a vykonávajú nasledujúcu úlohu vo vývoji idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy;

• aktívne podieľať na vývoji zápalu pľúc intersticiálna tkaniva, produkujúce interleukín-1 a chemoatraktant pre neutrofily, čo spôsobuje ich hromadenie a nárast aktivity, rovnako ako prideľovanie leukotriénu B4, ktorý má výrazné prozápalové účinky;
• podporujú rast a proliferáciu fibroblastov a iných mezenchymálnych buniek, vývoj fibrózy v intersticiálnom pľúcnom tkanive. Alveolárne makrofágy uvoľňujú rastové faktory (doštičky, rastový faktor podobný inzulínu, transformujúci rastový faktor), ako aj fibronektín. Pod vplyvom rastových faktorov dochádza k aktivácii a proliferácii fibroblastov, fibronektín má chemotaktický účinok na fibroblasty. Aktivované fibroblasty intenzívne syntetizujú kolagénovú matricu, elastín, inhibítor proteolytických enzýmov a tak spôsobujú vznik fibrózy;
• Izolujte kyslíkové radikály, ktoré majú škodlivý účinok na pľúcny parenchým.

Aktivácia a proliferácia neutrofilných leukocytov, eozinofilov, žírnych buniek

Okrem aktivácie alveolárnych makrofágov, aktivácie a proliferácie ďalších buniek, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v patogenéze ELISA:

• aktiváciu neutrofilov - neutrofily sa hromadí v alveolárnych sept, sa priamo do pľúcnych mechúrikov, sú považované za hlavné efektorové bunky v akútnej intersticiálnej pneumónii. Neutrofily uvoľňujú množstvo škodlivých faktorov - proteázy (kolagenázu, elastázu), kyslíkové radikály;
• eozinofilná aktivácia - sprevádzané uvoľnením celého radu látok, ktoré majú vplyv na poškodenie a prozápalových; (leukotriény, proteázy, kyslíkových radikálov, eozinofilná kationický proteín, veľký bázického proteínu, a ďalšie).
• akumulácia a aktivácia žírnych buniek - v oblastiach fibrózy sa dramaticky zvyšuje počet žírnych buniek, čo poukazuje na ich úlohu pri fibrózovaní; Okrem toho mastocyty degranulírujú a vylučujú množstvo mediátorov zápalu - leukotriény, histamín, prozápalové prostaglandíny atď.

Poškodenie epiteliálnych alveolárnych buniek

Práca Adamsona a kol. (1991) zistili, že poškodenie buniek alveolárneho epitelu podporuje rozvoj základného spojivového tkaniva a intersticiálnej fibrózy. To je spôsobené tým, že spolu s poškodenia alveolocytes ísť regeneráciu a regeneračné epitelové bunky, predovšetkým alveolocytes typ 2 vyrábať fibrozogennye faktory: transformačný rastový faktor, faktor nádorovej nekrózy ..

Zapojenie lymfocytov do vývoja a progresie ochorenia

Lymfocyty sa zúčastňujú na patogenéze takto:

• vzniká nerovnováha v pomere T-pomocníkov a T-supresorov s výrazným poklesom aktivity týchto T-supresorov. V dôsledku toho sa aktivujú T-lymfocyty a pomocné látky a B-lymfocyty a v dôsledku toho sa vytvárajú priaznivé podmienky na produkciu autoprotilátok a vývoj autoimunitných reakcií;
• cytotoxické T-lymfocyty sú významne aktivované; sú vytvorené z pokojných prekurzorov T-buniek pôsobením interleukínu-2, produkovaného pomocnými bunkami T a diferenciačným faktorom T-buniek. Aktivované cytotoxické T-lymfocyty priamo interagujú s autoantigénmi v intersticiálnom tkanive, podporujú zápalový proces a stimulujú vývoj fibrózy. Gama-interferón produkovaný T-lymfocytmi tiež aktivuje makrofágy, ktorých úloha vo vývoji ELISA je uvedená vyššie;
• úloha lymfocytov vo vývoji pľúcnej fibrózy rastie. Normálne lymfocyty uvoľňujú migračný inhibičný faktor, ktorý inhibuje syntézu kolagénu o 30 až 40%. Pri produkcii ELISA sa produkcia tohto faktora významne znížila alebo úplne prerušila. Spolu s tým lymfocyty produkujú veľké množstvo lymfokínov, ktoré podporujú proliferáciu fibroblastov a aktivujú schopnosť alveolárnych makrofágov syntetizovať kolagén.

Porušenia v systéme "proteolytická aktivita - antiproteolýza"

Pre idiopatickú fibróznu alveolitídu je charakteristická vysoká aktivita proteolytických enzýmov. Zdroje proteáz sú predovšetkým neutrofily - uvoľňujú kolagén, štiepia kolagén a elastázu. Kolagenolytickú aktivitu majú aj bunky, ktoré sa podieľajú na procese fibrózy - alveolárnych makrofágov, monocytov, fibroblastov, eozinofilov. Intenzívne členenie kolagén, najmä pod vplyvom neutrofilné kolagenáza stimuluje zvýšenú resynthesis patologický kolagén v pľúcnom intersticiálnej tkaniva. Antiproteoliticheskaya systém je schopný inaktivovať vysokej hladiny proteázy, najmä kolagenázy, navyše, že inhibičný účinok a1-antitrypsínu zameraný predovšetkým na elastázy, a v oveľa menšej miere - kolagenázou.

V dôsledku nerovnováhy v systéme proteázy a antiproteázy sa vytvárajú podmienky na štiepenie kolagénu a ešte viac na vývoj fibrózy v intersticiálnom pľúcnom tkanive.

Aktivácia lipidovej peroxidácie

Aktivácia lipidovej peroxidácie (LPO) je extrémne charakteristická pre idiopatickú fibrotizujúcu alveolitídu. V dôsledku intenzívneho tvorby peroxidácie lipidov voľných kyslíkových radikálov, peroxidy, ktoré majú škodlivý účinok na pľúcnom tkanive, zvýšenú priepustnosť lyzozomálnych membrán a uľahčujú výstup týchto proteolytických enzýmov, stimulovať vývoj fibrózy. Spolu s aktiváciou LPO je účinnosť antioxidačného systému inhibujúceho LPO významne znížená.

V dôsledku vyššie uvedených faktorov vyvíja patogénneho poškodenia a zápal epitelu a endoteliálnych bunkách pľúcneho parenchýmu, nasledovaný proliferáciu a rozvojom fibrózy fibroblastov.

Patomorfologii

Moderná klasifikácia Katzenstein (1994, 1998) identifikuje 4 morfologické formy:

1. Obvyklá intersticiálna pneumónia - najbežnejšie forma (90% všetkých prípadov idiopatickej fibrotizující alveolitídy). V raných fázach patologického procesu je morfologická charakterizovaným edému, ťažké infiltráciou alveolárnych stien lymfocyty, monocyty, plazmatické bunky, eozinofily, a vzniku zhlukov fibroblastov súhrnnú kolagén. V neskorších štádiách ochorenia v poškodenom alveolárna zistené detritu proteín, mucín, makrofágy, kryštály cholesterolu tvorený cystickou predĺženú oblasť pneumatického lemované kubické alveolárneho epitelu substitúcia nastane alveolocytes 1 alveolocytes diabetu 2. Typu. Normálny pľúcneho parenchýmu je nahradený fibrózne spojivového tkaniva. Makroskopické vyšetrenie odhalí tesnenie zmrštenie pľúcneho tkaniva a obrazom "kavitačný".
2. Desquamative intersticiálna pneumónia - frekvencia tejto formy je 5% medzi všetkými formami idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy. Olovo patologický rys tohto formulára je prítomnosť v dutine alveol veľkého počtu alveolárnych makrofágov, alveoly sú lemované hyperplastických alveolocytes diabetom 2. Typu. Mezhalveolyarnyh steny preniknuté lymfocyty, eozinofily, fibroblasty, ale fibróza je vyjadrená menej intenzívny v porovnaní s inými formami idiopatickej fibrotizující alveolitída. Deskuatívna intersticiálna pneumónia sa vyznačuje dobrou odpoveďou na liečbu glukokortikoidmi, letalita nepresahuje 25%.
3. Akútna intersticiálna pneumónia - táto forma bola prvýkrát popísaná Hamman a Rich v roku 1935 a je to práve táto forma sa nazýva mene týchto bádateľov (Hamman-Rich syndróm). Morfologické zmeny v tejto forme do určitej miery sú podobné obvyklé intersticiálna forme (vyjadrené zápalu a pľúcny intersticiálny edém, difúzna alveolárna poškodenie, množenia alveolocytes typu 2, rozvoj intersticiálna fibrózy). Avšak ochorenie je charakterizované závažným fulminantným priebehom, má veľmi zlú prognózu, letalita dosahuje 90%.
4. Nešpecifická intersticiálna pneumónia / fibróza - je popísané v Fiorello Katzenstein a 1994, G. A 5% všetkých foriem idiopatickej fibrotizující alveolitída. Táto forma je charakterizovaná homogénnosťou morfologického modelu, intenzita zápalu a fibrózy v pľúcnom intersticií je celkom rovnomerná, t.j. Sú v rovnakej fáze vývoja, na rozdiel od napríklad najbežnejšie forma idiopatickej fibrotizující alveolitída, obvyklé intersticiálna pneumónia, v ktorom je zápal dominuje v skorých štádiách, neskôr - intenzívny fibróza. Pravdepodobne v dôsledku takýchto morfologických znakov, nešpecifická intersticiálna pneumónia vyznačujúci subakútna, 80% pacientov dochádza k stabilizácii alebo regresii patologického procesu, úmrtnosť je 11-17%.

Zovšeobecňovať morfologický obraz idiopatická fibrotizující alveolitída možné, ako je navrhnuté M. Ilkovich a Novikova LN (1998), zmeny v pľúcnom parenchýme v tejto poruchy reprezentovaný ako tri vzájomne súvisiace kroky (fázy): intersticiálna (menej alveolárny) edém intersticiálna zápal (alveolitída) a intersticiálna fibróza, centrálne člen alveolitída. Najvýznamnejšie patologické zmeny detekované v periférnych (subpleural) pľúc.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]