Irinotekan

Irinotekan má cytostatické a protinádorové liečivé účinky. Liek špecificky inhibuje aktivitu topoizomerázy I, pričom pôsobí najmä počas S-štádia bunkového cyklu.

Liek je prekurzorom lipofilného rozkladného produktu SN-38 (vo vode rozpustný typ). Prvok SN-38 je približne 1000-krát účinnejší ako irinotekan, inhibuje aktivitu topoizomerázy I vylučovanej nádorovými bunkovými líniami u hlodavcov alebo ľudí. [ 1 ]

Indikácia Irinotekan

Používa sa na liečbu metastatických alebo lokálne pokročilých foriem karcinómu konečníka a hrubého čreva: v kombinácii s kalciumfolinátom a fluorouracilom u jedincov, ktorí predtým nepodstúpili chemoterapiu.

Predpisuje sa ako monoterapia ľuďom s progresiou patológie po štandardných protinádorových liečebných postupoch.

Formulár uvoľnenia

Liečivá látka sa uvoľňuje vo forme koncentrátu na infúzny roztok (0,04, 0,1 a 0,3 g) - vo vnútri 2 ml fľaštičky. V balení sa nachádza 1 takáto fľaštička.

Farmakodynamika

Liek sa podieľa na metabolických procesoch za vzniku aktívneho metabolického produktu SN-38, ktorý je silnejší ako irinotekan. Tieto zložky normalizujú spojenie DNA a topoizomerázy I, čím zabraňujú replikácii. Irinotekan má anticholinesterázový účinok.

Testovanie cytotoxicity in vitro ukázalo, že SN-38 je účinnejší ako irinotekan (2 – 2 000-krát). Hodnota AUC pre metabolit SN-38 je v rozmedzí 2 – 8 % hodnoty irinotekanu; syntéza bielkovín (hlavne s albumínom) je pre SN-38 95 % v porovnaní s 30 – 68 % pre irinotekan. Z tohto dôvodu nie je možné určiť presný príspevok prvku SN-38 k systémovej expozícii lieku. [ 2 ]

Obe zložky majú aktívnu laktónovú formu a existujú aj v neaktívnej forme hydroxykyselinového aniónu. Obe tieto formy existujú v rovnováhe závislej od kyslosti (zvyšujúce sa pH podporuje tvorbu laktónu, zatiaľ čo alkalické prostredie sa stáva faktorom pri tvorbe hydroxykyselinového aniónu). [ 3 ]

Farmakokinetika

Pri intravenóznom podaní je eliminácia irinotekanu z plazmy multiexponenciálna; terminálny polčas je 6 – 12 hodín. Pre SN-38 je terminálny polčas 10 – 20 hodín.

Pri použití dávok 0,05 – 0,35 g/m2 sa hodnota AUC irinotekanu zvyšuje lineárne; hodnota AUC SN-38 sa nezvyšuje úmerne so zvyšujúcou sa dávkou. Plazmatická hladina Cmax zložky SN-38 sa často pozoruje v priebehu 1 hodiny po ukončení 1,5-hodinovej infúzie lieku.

Metabolizmus liečiva prebieha prevažne v pečeni pod vplyvom enzýmu karboxylesterázy za vzniku SN-38. Tento metabolit sa potom podieľa na konjugácii za vzniku glukuronidu, ktorý nie je taký aktívny. Hladina aktivity glukuronidu prvku SN-38 bola 1/50 – 1/100 hodnôt SN-38 počas testovania cytotoxicity in vitro s použitím 2 bunkových línií.

Renálna exkrécia je 11 – 20 % pre nezmenený irinotekan, menej ako 1 % pre SN-38 a 3 % pre glukuronid SN-38. Systémová biliárna a renálna exkrécia lieku počas 48 hodín po podaní u 2 pacientov bola približne 25 % (0,1 g/m2) a 50 % (0,3 g/m2).

Hodnota Vd v terminálnom štádiu vylučovania irinotekanu je 110 l/m2. Celkové hodnoty klírensu irinotekanu sú 13,3 l/h/m2.

Dávkovanie a podávanie

Liek sa má podávať intravenóznou infúziou, ktorá trvá 0,5 – 1,5 hodiny. Na výber osobného režimu a dávkovania je potrebné použiť odbornú literatúru.

Pri monoterapii je dávka irinotekanu 0,125 g/m2, každý týždeň počas prvého mesiaca ako 1,5-hodinová intravenózna infúzia v 2-týždňových intervaloch. Dávka 0,35 g/m2 sa môže použiť aj v 3-týždňových intervaloch ako 60-minútová intravenózna infúzia.

Pri kombinovanej chemoterapii s kalciumfolinátom a fluorouracilom je dávka lieku pri týždennom použití 0,125 g/m2. Pri dlhodobej infúzii podávanej raz v 2-týždňových intervaloch je dávka 0,18 g/m2.

• Žiadosť pre deti

Nepoužíva sa v pediatrii (neexistujú žiadne informácie o terapeutickej účinnosti a bezpečnosti lieku v tejto kategórii).

Používajte Irinotekan počas tehotenstva

Počas dojčenia a tehotenstva je predpisovanie Irinotecanu zakázané.

Kontraindikácie

Medzi kontraindikácie:

• ťažká intolerancia na irinotekan;
• zápal v črevnej oblasti, ktorý má chronickú povahu, alebo črevná obštrukcia;
• silné potlačenie hematopoetických procesov v kostnej dreni;
• hladina bilirubínu v sére, ktorá je viac ako trojnásobkom hornej hranice referenčného rozpätia (ULN);
• zdravotný stav pacienta je podľa hodnotenia ECOG >2;
• použitie v kombinácii s vakcínou proti amarylóze.

Vedľajšie účinky Irinotekan

Hlavné vedľajšie účinky:

• problémy s hematopoetickou funkciou: často sa vyskytuje leukopénia, neutro- alebo trombocytopénia a anémia. Okrem toho sú hlásené tromboembolické komplikácie v žilách a tepnách (vrátane infarktu myokardu, trombózy (aj arteriálnej), angíny pectoris, ischémie myokardu, tromboflebitídy (aj hlbokej žilovej trombózy nôh) a mozgovej príhody; možné sú aj poruchy krvného obehu v mozgu alebo periférnych cievach, pľúcna embólia alebo tromboembólia ciev nôh, náhla smrť, zástava srdca a cievne poruchy);
• gastrointestinálne poruchy: hnačka, anorexia, nevoľnosť, čkanie, bolesť brucha, mukozitída, vracanie, zápcha a kandidóza v gastrointestinálnom trakte. Zriedkavo sa pozorovala črevná obštrukcia, perforácia čriev, pseudomembranózna kolitída, intragastrointestinálne krvácanie, zvýšená aktivita lipázy alebo amylázy. Hnačka, ktorá sa objaví viac ako 24 hodín po užití lieku (oneskorená), je jeho toxickým príznakom limitujúcim dávku;
• poruchy nervového systému: mimovoľné svalové kŕče alebo zášklby, asténia, cefalgia, parestézia, zmätenosť a poruchy chôdze;
• lézie v dýchacom systéme: infiltráty vo vnútri pľúc, dýchavičnosť a nádcha;
• príznaky alergie: občas sa objavujú epidermálne príznaky, vyrážky, anafylaktoidné prejavy a anafylaxia;
• Iné: horúčka, lokálne príznaky, alopécia, prechodná porucha reči a dehydratácia. Okrem toho sa môže vyskytnúť prechodné zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy, transaminázy a GGT, kreatinínu, bilirubínu a močovinového dusíka v sére, bolesť, sepsa, hyponatrémia, -volémia, -kaliémia alebo -magneziémia, kardiovaskulárna dysfunkcia, úbytok hmotnosti a synkopa. Môže sa vyskytnúť aj bolesť na hrudníku, urogenitálne infekcie a syndróm lýzy nádoru. Zriedkavo sa môže vyskytnúť akútne zlyhanie obličiek a renálna dysfunkcia, slabý prietok krvi alebo hypotenzia u ľudí, ktorí prekonali dehydratáciu v dôsledku vracania alebo hnačky, alebo u ľudí so sepsou.

Predávkovať

V prípade predávkovania sa môže vyskytnúť hnačka a neutropénia.

Vyžaduje sa hospitalizácia, symptomatické opatrenia a starostlivé monitorovanie životne dôležitých systémov tela. Liek nemá antidotum.

Interakcie s inými liekmi

Keďže liek má anticholinesterázový účinok, pri súčasnom použití so suxametóniovými soľami sa môže neuromuskulárna blokáda predĺžiť; pri použití v kombinácii s nedepolarizujúcimi svalovými relaxanciami sa môže vyvinúť antagonistický účinok v porovnaní s neuromuskulárnou blokádou.

Použitie v kombinácii s rádioterapiou a myelosupresívami zvyšuje toxický účinok na kostnú dreň (trombocytopénia, leukopénia).

Kombinácia lieku s GCS (napríklad dexametazónom) zvyšuje pravdepodobnosť hyperglykémie (najmä u diabetikov alebo ľudí s nízkou glukózovou toleranciou) a lymfopénie.

Podávanie s diuretikami zvyšuje dehydratáciu v dôsledku vracania a hnačky. Používanie laxatív v kombinácii s irinotekanom môže zvýšiť závažnosť a frekvenciu hnačky.

Použitie v kombinácii s prochlorperazínom zvyšuje riziko vzniku príznakov akatízie.

Kombinácia lieku s rastlinnými látkami obsahujúcimi Hypericum perforatum, ako aj s antikonvulzívami, ktoré indukujú izoenzým CYP3A (ako je fenobarbital, karbamazepín alebo fenytoín), spôsobuje zníženie plazmatickej hladiny aktívneho produktu rozpadu SN-38.

Liek a jeho aktívny metabolit SN-38 sa zúčastňujú metabolických procesov pomocou izoenzýmu CYP3A4 a UDP-GT1A1. Podávanie liekov s látkami, ktoré spomaľujú účinok izoenzýmu CYP3A4 alebo UDP-GT1A1, môže vyvolať zvýšenie celkovej expozície účinnej látky a produktu rozkladu SN-38. Tento bod je potrebné vziať do úvahy pri použití kombinácie takýchto liekov.

Súčasné podávanie s atazanavirom, ketokonazolom a tiež s liekmi, ktoré inhibujú izoenzýmy CYP3A a UGT1A1, môže viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny produktu rozpadu SN-38.

Liek sa nesmie miešať s inými liekmi v tej istej fľaši.

Použitie oslabenej alebo živej vakcíny u ľudí liečených protirakovinovými liekmi (vrátane irinotekanu) môže spôsobiť závažné alebo smrteľné infekcie. Ľudia užívajúci irinotekan by sa mali vyhnúť živým vakcínam. Inaktivované alebo usmrtené vakcíny sa môžu podať, ale odpoveď na ne môže byť oslabená.

Kombinácia lieku s bevacizumabom môže viesť k vzájomnému zvýšeniu toxických účinkov.

Podmienky skladovania

Irinotekan sa má uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Pri teplote 15 – 25 °C sa liek môže uchovávať maximálne 24 hodín a v prípade zriedenia 5 % dextrózou pri teplote 2 – 8 °C 48 hodín.

Čas použiteľnosti

Irinotekan sa môže používať 24 mesiacov od dátumu predaja liečiva.