Irinotekan

Irinotecan má cytostatický a protinádorový účinok. Liek špecificky spomaľuje aktivitu topoizomerázy I, pričom účinkuje hlavne počas S-štádia bunkového cyklu.

Liečivo je prekurzorom lipofilného degradačného produktu SN-38 (vo vode rozpustný typ). Prvok SN-38 je približne 1 000-krát účinnejší ako irinotekan; inhibuje aktivitu topoizomerázy I vylučovanej neoplastickými bunkovými líniami u hlodavcov alebo ľudí. [1]

Indikácia Irinotekan

Používa sa pri liečbe metastatických alebo lokálne pokročilých foriem z konečníka a karcinómu hrubého čreva: v kombinácii s Ca folinátu a fluorouracilom u osôb, ktorí neboli liečení chemoterapiou.

Je predpísaný v monoterapii ľuďom s progresiou patológie po vykonaní štandardných protinádorových liečebných postupov.

Formulár uvoľnenia

Uvoľnenie liečivej látky sa uskutočňuje vo forme koncentrátu pre infúznu tekutinu (0,04, 0,1 a 0,3 g) - vo vnútri 2 ml fľaše. Vnútri balenia - 1 taká fľaša.

Farmakodynamika

Liečivo sa podieľa na metabolických procesoch za vzniku aktívneho metabolického produktu SN-38, ktorý je silnejší ako irinotekan. Tieto zložky normalizujú spojenie DNA a topoizomerázy I, čím predchádzajú replikácii. Irinotecan má anticholinesterázový účinok.

In vitro testovanie cytotoxicity ukázalo, že SN-38 je aktívnejší ako irinotekan (2-2 000-krát). V tomto prípade je hodnota AUC metabolitu SN-38 v rozmedzí 2 až 8% rovnakej hladiny irinotekanu; syntéza bielkovín (hlavne s albumínom) je 95% pre SN-38 v porovnaní s 30-68% pre irinotekan. Z tohto dôvodu nie je možné určiť presný príspevok prvku SN-38 k systémovej expozícii lieku. [2]

Obe zložky majú aktívnu laktačnú formu a existujú aj v neaktívnej forme aniónu hydroxykyseliny. Obe tieto formy sú v rovnováhe závislej od kyslosti (zvýšenie pH podporuje tvorbu laktónu, zatiaľ čo alkalické médium sa stáva faktorom tvorby aniónu hydroxykyseliny). [3]

Farmakokinetika

Pri intravenóznej infúzii je hodnota plazmatickej eliminácie irinotekanu multi-exponenciálna; polčas v terminálnom štádiu je 6-12 hodín. SN-38 má konečný polčas 10-20 hodín.

Pri použití dávok 0,05 až 0,35 g / m2 sa hodnota AUC irinotekanu lineárne zvyšuje; AUC SN - 38 so zvyšujúcim sa dávkovaním sa nezvyšuje tak proporcionálne. Plazmatická hladina Cmax zložky SN-38 sa často pozoruje do 1 hodiny po dokončení 1,5-hodinovej infúzie liečiva.

Procesy metabolizmu liečiv prebiehajú hlavne vo vnútri pečene pod vplyvom enzýmu karboxylesterázy s tvorbou SN-38. Tento metabolit sa ďalej podieľa na konjugácii za vzniku glukuronidu, ktorý nie je taký aktívny. Úroveň glukuronidovej aktivity prvku SN-38 bola 1 / 50–1 / 100 hodnôt SN-38 počas in vitro cytotoxických testov s použitím 2 bunkových línií.

Vylučovanie obličkami je 11-20% pre nezmenený irinotekan, menej ako 1% pre SN-38 a 3% pre SN-38-glukuronid. Systémová biliárna a renálna exkrécia lieku počas 48 hodín po použití u 2 pacientov bola približne 25% (0,1 g / m2) a 50% (0,3 g / m2).

Vd index v terminálnom štádiu vylučovania irinotekanu je 110 l / m2. Všeobecné hodnoty klírensu irinotekanu sú 13,3 l / h / m2.

Dávkovanie a podávanie

Liek sa musí podávať intravenóznou infúziou, ktorá trvá 0,5 až 1,5 hodiny. Na výber osobného režimu použitia a veľkosti dávky je potrebné použiť špeciálnu literatúru.

Pri monoterapii je dávka Irinotecanu 0,125 g / m2, každý týždeň počas 1 mesiaca vo forme 1,5-hodinovej intravenóznej infúzie v 2-týždňových intervaloch. Dávku 0,35 g / m2 je možné použiť aj v 3-týždňových intervaloch vo forme 60-minútovej IV infúzie.

V prípade komplexnej chemoterapie spolu s Ca folinátom a fluóruracilom je dávka lieku na každý týždeň 0,125 g / m2. Na kontinuálnu infúziu, 1 krát v 2 týždňových intervaloch, je veľkosť porcie 0,18 g / m2.

• Aplikácia pre deti

Nepoužíva sa v pediatrii (v tejto kategórii nie sú žiadne informácie o terapeutickej účinnosti a bezpečnosti lieku).

Používajte Irinotekan počas tehotenstva

Je zakázané predpisovať irinotekan počas dojčenia a tehotenstva.

Kontraindikácie

Medzi kontraindikáciami:

• ťažká neznášanlivosť na irinotekan;
• zápal v črevnej oblasti, ktorý má chronický charakter, alebo upchatie čreva;
• silné potlačenie hematopoetických procesov vo vnútri kostnej drene;
• sérový bilirubín, ktorý je viac ako trikrát vyšší ako ULN;
• zdravotný stav pacienta podľa hodnotenia ECOG je> 2;
• používať spolu s vakcínou proti amarilóze.

Vedľajšie účinky Irinotekan

Hlavné vedľajšie príznaky:

• problémy s krvotvornou funkciou: často sa vyskytuje leuko-, neutro- alebo trombocytopénia a anémia. Okrem toho existujú správy o vývoji tromboembolických komplikácií v žilách a tepnách (medzi nimi infarkt myokardu, trombóza (tiež arteriálna), angina pectoris, ischémia srdcového svalu, tromboflebitída (tiež DVT nôh) a mŕtvica; obehový sú možné aj poruchy vo vnútri mozgu alebo periférnych ciev, PE alebo tromboembolizmus ciev nôh, náhla smrť, zástava srdca a cievne poruchy);
• poruchy gastrointestinálneho traktu: hnačka, anorexia, nevoľnosť, škytavka, bolesť brucha, mukozitída, vracanie, zápcha a kandidóza v gastrointestinálnom trakte. Príležitostne bola pozorovaná črevná obštrukcia, perforácia čreva, kolitída pseudomembranózneho typu, krvácanie do gastrointestinálneho traktu, zvýšenie aktivity lipázy alebo amylázy. Hnačka, ktorá sa vyvíja viac ako 24 hodín po použití lieku (oneskorená), je jej toxickým symptómom obmedzujúcim dávku;
• poruchy činnosti NA: kŕče alebo zášklby svalov nedobrovoľnej povahy, asténia, cefalalgia, parestézia, zmätenosť a porucha chôdze;
• lézie v respiračných orgánoch: infiltruje sa do pľúc, dýchavičnosť a nádcha;
• príznaky alergie: príležitostne sa objavujú epidermálne symptómy, vyrážky, anafylaktoidné prejavy a anafylaxia;
• ostatné: horúčka, lokálne symptómy, alopécia, prechodná porucha reči a dehydratácia. Okrem toho dochádza k prechodnému zvýšeniu aktivity alkalickej fosfatázy, transamináz a GGT, kreatinínu, bilirubínu a dusíka močoviny v sére, bolesti, sepsy, hyponatrémie, -volémie, -kalémie alebo -magnesémie, porúch v práci CVS, hmotnosti strata a mdloby. Tiež sa môže objaviť bolesť v hrudnej kosti, infekcia urogenitálneho systému a syndróm rozpadu nádoru. Akútne zlyhanie obličiek a dysfunkcia obličiek, nedostatočný prietok krvi alebo hypotenzia sa zriedkavo vyskytujú u ľudí, ktorí zažili dehydratáciu spôsobenú vracaním alebo hnačkou alebo u ľudí so sepsou.

Predávkovať

V prípade predávkovania sa môže objaviť hnačka a neutropénia.

Je potrebná hospitalizácia, symptomatické opatrenia a starostlivé sledovanie práce životne dôležitých telesných systémov. Liek nemá protijed.

Interakcie s inými liekmi

Pretože liek má anticholinesterázový účinok, môže sa pri použití spolu so suxametóniovými soľami predĺžiť neuromuskulárna blokáda; v prípade použitia v kombinácii so svalovými relaxanciami nedepolarizujúceho typu sa môže vyvinúť antagonistický účinok na nervovosvalovú blokádu.

Použitie v kombinácii s rádioterapiou a myelosupresívami zvyšuje toxický účinok na kostnú dreň (trombocytóza, leukopénia).

Kombinácia liekov s kortikosteroidmi (napríklad dexametazón) zvyšuje pravdepodobnosť hyperglykémie (najmä u diabetikov alebo osôb s nízkou toleranciou glukózy) a lymfocytopénie.

Úvod spolu s diuretikami zvyšuje dehydratáciu, ktorá sa vyvíja v dôsledku zvracania a hnačky. Použitie preháňadiel v kombinácii s irinotekanom môže zvýšiť závažnosť a frekvenciu hnačky.

Použitie v kombinácii s prochlorperazínom zvyšuje riziko symptómov akatízie.

Kombinácia lieku s rastlinnými látkami obsahujúcimi Hypericum perforatum a navyše s antikonvulzívami, ktoré indukujú izoenzým CYP3A (ako je fenobarbital, karbamazepín alebo fenytoín), spôsobuje zníženie plazmatickej hladiny aktívneho degradačného produktu SN-38.

Liečivo a jeho aktívny metabolit SN-38 sa podieľajú na metabolických procesoch pomocou izoenzýmu CYP3A4 a UDP-GT1A1. Zavádzanie liečiv s látkami, ktoré spomaľujú pôsobenie izoenzýmu CYP3A4 alebo UDP-HT1A1, môže vyvolať zvýšenie celkovej expozície účinnej látky a produktu rozkladu SN-38. Tento bod je potrebné vziať do úvahy pri použití kombinácie takýchto liekov.

Súčasné podávanie atazanaviru, ketokonazolu a okrem toho liekov, ktoré inhibujú izoenzýmy CYP3A a UGT1A1, môže viesť k zvýšeniu plazmatického indexu degradačného produktu SN-38.

Liek sa nesmie miešať s inými liekmi v tej istej fľaši.

Použitie oslabenej alebo živej vakcíny u osôb liečených protirakovinovými liekmi (medzi nimi Irinotecan) môže vyvolať závažné alebo smrteľné infekcie. Je potrebné odmietnuť podanie živej vakcíny osobám používajúcim irinotekan. Je možné podať inaktivovanú alebo usmrtenú vakcínu, ale reakcia na ňu môže byť oslabená.

Kombinácia lieku s bevacizumabom môže viesť k vzájomnému zvýšeniu toxických účinkov.

Podmienky skladovania

Irinotecan sa má uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25 ° C. Pri teplote v rozmedzí 15-25 ° C môže byť liek obsiahnutý maximálne 24 hodín a v prípade riedenia 5% dextrózou-pri teplote 2-8 ° C do 48 hodín.

Čas použiteľnosti

Irinotekan sa môže používať 24 mesiacov od okamihu, keď je terapeutická látka uvedená na trh.