Karcinogény: čo sú a aké sú?

Vývoj nádorov je výsledkom interakcie karcinogénnych faktorov a tela. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) rakovina súvisí s faktormi prostredia na 80 – 90 %. Karcinogény neustále ovplyvňujú ľudské telo počas celého života.

Koncepty špecifických agensov spôsobujúcich nádory pôvodne vznikli v oblasti profesionálnej patológie. Vyvíjali sa postupne a prešli významným vývojom. Spočiatku, počas obdobia dominancie myšlienok R. Virchowa o úlohe podráždenia pri vzniku rakoviny, sa im pripisovali rôzne faktory chronického poškodenia, mechanické aj chemické. Avšak od začiatku 20. storočia, s rozvojom experimentálnej onkológie, chémie, fyziky, virológie a vďaka systematickým epidemiologickým štúdiám, sa objavili jasné, špecifické koncepty karcinogénnych agensov.

Expertný výbor WHO uviedol nasledujúcu definíciu pojmu karcinogén: „Karcinogény sú látky schopné spôsobiť alebo urýchliť vývoj novotvaru bez ohľadu na mechanizmus jeho účinku alebo stupeň špecifickosti účinku. Karcinogény sú látky, ktoré vďaka svojim fyzikálnym alebo chemickým vlastnostiam môžu spôsobiť nezvratné zmeny alebo poškodenie v tých častiach genetického aparátu, ktoré vykonávajú homeostatickú kontrolu nad somatickými bunkami“ (WHO, 1979).

V súčasnosti je pevne známe, že nádory môžu byť spôsobené chemickými, fyzikálnymi alebo biologickými karcinogénmi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Chemické karcinogény

Experimentálne štúdie experimentálnej indukcie nádorov rôznymi agensmi u zvierat, ktoré začali na začiatku 20. storočia K. Yamagiwa a K. Ichikawa (1918), viedli k objavu významného počtu chemických zlúčenín rôznych štruktúr, ktoré dostali všeobecný názov blastomogénne alebo karcinogénne látky.

Jedným z vynikajúcich výskumníkov tohto problému bol E. Kennaway, ktorý v 30. rokoch 20. storočia izoloval benzo(a)pyrén, prvý zo súčasne známych chemických karcinogénov v životnom prostredí. V rovnakých rokoch objavili T. Yoshida a R. Kinosita skupinu karcinogénnych aminoazozlúčenín a W. Heuper ako prvý preukázal karcinogenitu aromatických amínov. V 50. rokoch 20. storočia P. Magee a J. Barnes a potom H. Druckrey a kol. identifikovali skupinu karcinogénnych N-nitrózozlúčenín. Zároveň bola preukázaná karcinogenita niektorých kovov a odhalené karcinogénne vlastnosti jednotlivých prírodných zlúčenín (aflatoxínov) a liekov. Tieto experimentálne štúdie potvrdili výsledky epidemiologických pozorovaní výskytu nádorov u ľudí.

V súčasnosti sú všetky známe chemické karcinogény rozdelené do tried podľa ich chemickej štruktúry.

1. Polycyklické aromatické uhľovodíky (PAU).
2. Aromatické azozlúčeniny.
3. Aromatické aminozlúčeniny.
4. Nitrózozlúčeniny a nitramíny.
5. Kovy, metaloidy a anorganické soli.

V závislosti od povahy ich účinku na organizmus sa chemické karcinogény delia do troch skupín:

1. karcinogény, ktoré spôsobujú nádory predovšetkým v mieste aplikácie;
2. karcinogény so vzdialeným selektívnym účinkom, ktoré spôsobujú nádor v jednom alebo druhom orgáne;
3. viacúčelové karcinogény, ktoré vyvolávajú vývoj nádorov rôznych morfologických štruktúr a v rôznych orgánoch.

Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny (Lyon, Francúzsko), ktorá je špecializovaným orgánom WHO, zhrnula a analyzovala informácie o karcinogénnych faktoroch. Viac ako 70 zväzkov publikovaných agentúrou obsahuje údaje, ktoré naznačujú, že z približne 1 000 látok podozrivých z karcinogénnosti sa preukázalo, že iba 75 látok, priemyselných rizík a iných faktorov spôsobuje rakovinu u ľudí. Najspoľahlivejšie dôkazy pochádzajú z dlhodobých epidemiologických pozorovaní veľkých skupín ľudí v mnohých krajinách, ktoré ukázali, že kontakt s látkami v priemyselných podmienkach spôsobil vznik zhubných nádorov. Dôkazy o karcinogenite stoviek ďalších látok pri spôsobovaní rakoviny u ľudí sú však skôr nepriame ako priame. Napríklad chemikálie, ako sú nitrozamíny alebo benz(a)pyrén, spôsobujú rakovinu v experimentoch na mnohých živočíšnych druhoch. Pod ich vplyvom sa normálne ľudské bunky kultivované v umelom prostredí môžu zmeniť na zhubné bunky. Hoci tento dôkaz nie je podložený štatisticky významným počtom pozorovaní na ľuďoch, karcinogénne nebezpečenstvo takýchto zlúčenín je nepochybné.

Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny zostavila podrobnú klasifikáciu faktorov skúmaných z hľadiska karcinogenity. V súlade s touto klasifikáciou sú všetky chemické látky rozdelené do troch kategórií. Prvá kategória zahŕňa látky, ktoré sú karcinogénne pre ľudí a zvieratá (azbest, benzén, benzidín, chróm, vinylchlorid atď.). Druhá kategória zahŕňa pravdepodobné karcinogény. Táto kategória sa ďalej delí na podskupinu A (karcinogény s vysokou pravdepodobnosťou), ktorú predstavujú stovky látok, ktoré sú karcinogénne pre zvieratá dvoch alebo viacerých druhov (aflatoxín, benz(a)pyrén, berýlium atď.), a podskupinu B (karcinogény s nízkou pravdepodobnosťou), ktoré sa vyznačujú karcinogénnymi vlastnosťami pre zvieratá jedného druhu (adriamycín, chlórfenoly, kadmium atď.). Tretia kategória zahŕňa karcinogény, látky alebo skupiny zlúčenín, ktoré nemožno klasifikovať pre nedostatok údajov.

Uvedený zoznam látok je v súčasnosti najpresvedčivejším medzinárodným dokumentom obsahujúcim údaje o karcinogénnych látkach a stupni dôkazov o ich karcinogénnom nebezpečenstve pre ľudí.

Bez ohľadu na štruktúru a fyzikálne a chemické vlastnosti majú všetky chemické karcinogény niekoľko spoločných znakov účinku. V prvom rade sa všetky karcinogény vyznačujú dlhým latentným obdobím účinku. Je potrebné rozlišovať medzi skutočným alebo biologickým a klinickým latentným obdobím. Malignita buniek nezačína od okamihu ich kontaktu s karcinogénom. Chemické karcinogény prechádzajú v tele biotransformačnými procesmi, ktorých výsledkom je tvorba karcinogénnych metabolitov, ktoré po preniknutí do bunky spôsobujú hlboké poruchy, ktoré sa fixujú v jej genetickom aparáte a spôsobujú malignitu bunky.

Pravé alebo biologické latentné obdobie je časové obdobie od vzniku karcinogénnych metabolitov v tele až po začiatok nekontrolovaného množenia malígnych buniek. Zvyčajne sa používa pojem klinického latentného obdobia, ktoré je výrazne dlhšie ako biologické. Vypočíta sa ako čas od začiatku kontaktu s karcinogénnym agensom až po klinické zistenie nádoru.

Druhým významným vzorcom účinku karcinogénov je vzťah „dávka-čas-účinok“: čím vyššia je jednorazová dávka látky, tým kratšie je latentné obdobie a tým vyšší je výskyt nádorov.

Ďalším charakteristickým znakom pôsobenia karcinogénov je štádium morfologických zmien predchádzajúcich rozvoju rakoviny. Medzi tieto štádiá patrí difúzna nerovnomerná hyperplázia, fokálne proliferáty, benígne a malígne nádory.

Chemické karcinogény sa delia do dvoch skupín v závislosti od ich povahy. Prevažná väčšina karcinogénnych chemických zlúčenín je antropogénneho pôvodu, ich výskyt v životnom prostredí je spojený s ľudskou činnosťou. V súčasnosti je známych mnoho technologických operácií, pri ktorých môžu vznikať napríklad najčastejšie karcinogény - polycyklické aromatické uhľovodíky. Ide predovšetkým o procesy spojené so spaľovaním a tepelným spracovaním paliva a iných organických materiálov.

Druhou skupinou sú prírodné karcinogény, ktoré nesúvisia s priemyselnou ani inou ľudskou činnosťou. Patria sem odpadové produkty niektorých rastlín (alkaloidy) alebo plesňové huby (mykotoxíny). Aflatoxíny sú teda metabolity zodpovedajúcich mikroskopických plesňových húb, ktoré parazitujú na rôznych potravinách a krmivách.

Predtým sa predpokladalo, že huby produkujúce aflatoxíny sa nachádzajú iba v tropických a subtropických krajinách. Podľa moderných predstav je potenciálne nebezpečenstvo týchto húb, a teda aj kontaminácie potravín aflatoxínmi, takmer univerzálne, s výnimkou krajín s chladným podnebím, ako je severná Európa a Kanada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fyzikálne karcinogény

Patria sem nasledujúce karcinogény:

• rôzne druhy ionizujúceho žiarenia (röntgenové lúče, gama lúče, elementárne častice atómu - protóny, neutróny, alfa, beta častice atď.);
• ultrafialové žiarenie;
• mechanické trauma tkaniva.

Treba poznamenať, že ešte pred objavením chemických karcinogénov, v roku 1902 E. Frieben opísal rakovinu kože u ľudí spôsobenú röntgenovým žiarením a v roku 1910 J. Clunet ako prvý získal nádory u zvierat pomocou röntgenového žiarenia. V nasledujúcich rokoch sa vďaka úsiliu mnohých rádiobiológov a onkológov, vrátane domácich, zistilo, že tumorigénne účinky sú spôsobené nielen rôznymi typmi umelo indukovaného ionizujúceho žiarenia, ale aj prírodnými zdrojmi vrátane ultrafialového žiarenia zo slnka.

V modernej literatúre sa za fyzikálne karcinogénne činitele prostredia považujú iba radiačné faktory – ionizujúce žiarenie všetkých typov a druhov a ultrafialové žiarenie zo slnka.

Vzhľadom na to, že karcinogenéza je viacstupňový proces pozostávajúci z iniciácie, promócie a progresie, bolo zistené, že ionizujúce žiarenie je slabý mutagén pri aktivácii protoonkogénov, čo môže byť dôležité v skorých štádiách karcinogenézy. Zároveň je ionizujúce žiarenie vysoko účinné pri deaktivácii génov potláčajúcich nádory, čo je dôležité pre progresiu nádoru.

Biologické karcinogény

Otázka úlohy vírusov v etiológii nádorov vznikla na začiatku 20. storočia. V roku 1910 P. Rous ako prvý transplantoval nádor vtákom s bezbunkovým filtrátom a vysvetlil to prítomnosťou nádorového vírusu, čím potvrdil postoj A. Borrela a ešte starších autorov o vírusoch ako príčine rakoviny.

V súčasnosti je známe, že 30 % všetkých druhov rakoviny je spôsobených vírusmi vrátane ľudských papilomavírusov. Ľudský papilomavírus sa zisťuje v 75 – 95 % prípadov spinocelulárneho karcinómu krčka maternice. V nádoroch invazívneho karcinómu ústnej dutiny, orofaryngu, hrtana a nosovej dutiny sa našlo niekoľko typov ľudského papilomavírusu. Ľudské papilomavírusy typu 16 a 18 hrajú dôležitú úlohu v karcinogenéze rakoviny hlavy a krku, najmä pri rakovine orofaryngu (54 %) a hrtana (38 %). Vedci skúmajú vzťah medzi herpes vírusom a lymfómami, Kaposiho sarkómom a vírusmi hepatitídy B a C a rakovinou pečene.

Výskyt rakoviny je však rádovo nižší ako frekvencia vírusových infekcií. To naznačuje, že samotná prítomnosť vírusov nestačí na rozvoj nádorového procesu. Nevyhnutné sú aj niektoré bunkové zmeny alebo zmeny v imunitnom systéme hostiteľa. Preto by sa v súčasnom štádiu vývoja onkológie a onkovirológie malo predpokladať, že onkogénne vírusy nie sú z klinického hľadiska infekčné. Vírusy, podobne ako chemické a fyzikálne karcinogény, slúžia iba ako exogénne signály, ktoré ovplyvňujú endogénne onkogény – gény, ktoré riadia delenie a diferenciáciu buniek. Molekulárna analýza vírusov spojených s rozvojom rakoviny ukázala, že ich funkcia je aspoň čiastočne spojená so zmenami v kódovaní supresorových proteínov, ktoré regulujú rast buniek a apoptózu.

Z hľadiska onkogénnosti možno vírusy rozdeliť na „skutočne onkogénne“ a „potenciálne onkogénne“. Prvé, bez ohľadu na podmienky interakcie s bunkou, spôsobujú transformáciu normálnych buniek na nádorové bunky, teda sú prirodzenými, prirodzenými patogénmi zhubných novotvarov. Patria sem onkogénne vírusy obsahujúce RNA. Druhá skupina, vrátane vírusov obsahujúcich DNA, je schopná spôsobiť transformáciu buniek a vznik zhubných nádorov iba v laboratórnych podmienkach a u zvierat, ktoré nie sú prirodzenými, prirodzenými nosičmi („hostiteľmi“) týchto vírusov.

Začiatkom 60. rokov 20. storočia L. A. Zilber sformuloval virogenetickú hypotézu v jej konečnej podobe, ktorej hlavným postulátom je myšlienka fyzickej integrácie genómov vírusu a normálnej bunky, t. j. keď onkogénny vírus vstúpi do infikovanej bunky, prvý z nich vloží svoj genetický materiál do chromozómu hostiteľskej bunky a stane sa jej neoddeliteľnou súčasťou - „genómom“ alebo „génovou batériou“, čím vyvolá transformáciu normálnej bunky na nádorovú bunku.

Moderná schéma vírusovej karcinogenézy je nasledovná:

1. vírus vstúpi do bunky; jeho genetický materiál sa v bunke fixuje fyzickou integráciou s bunkovou DNA;
2. vírusový genóm obsahuje špecifické gény - onkogény, ktorých produkty sú priamo zodpovedné za transformáciu normálnej bunky na nádorovú bunku; takéto gény ako súčasť integrovaného vírusového genómu musia začať fungovať tvorbou špecifickej RNA a onkoproteínov;
3. Onkoproteíny – produkty onkogénov – ovplyvňujú bunku takým spôsobom, že stráca citlivosť na vplyvy regulujúce jej delenie a stáva sa nádorovou a podľa iných fenotypových charakteristík (morfologických, biochemických atď.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]