Karcinogény: čo to je a čo sú?

Výskyt nádorov je výsledkom interakcie karcinogénnych faktorov a tela. Podľa odhadov Svetovej organizácie (WHO) je rakovina 80 až 90% spojená s environmentálnymi faktormi. Karcinogény neustále ovplyvňujú ľudské telo po celý život.

Zastúpenia špecifických činidiel, ktoré spôsobujú nádory, spočiatku vznikli v oblasti patológie z povolania. Postupne sa rozvíjali a prešli značným vývojom. Spočiatku počas obdobia nadvlády myšlienok R.Virkhovov o úlohe podráždenia vo vývoji rakoviny sa im pripisovali rôzne faktory chronického poškodenia, mechanické aj chemické. Avšak, od začiatku XX storočia. Ako vývoj experimentálnej onkológie, chémie, fyziky, virológie a vďaka systematickým epidemiologickým štúdiám sa objavili jasné konkrétne predstavy o karcinogénnych látkach.

WHO Expert výbor vydal nasledujúce definíciu pojmu karcinogén: "Karcinogény - látky, ktoré môžu vyvolať alebo urýchliť vývoj nádorov, bez ohľadu na jeho mechanizmu účinku, alebo stupeň špecifickosti účinku. Karcinogény sú látky, ktoré vzhľadom na svoje fyzikálne alebo chemické vlastnosti môžu spôsobiť nezvratné zmeny alebo poškodenie tých častí genetického prístroja, ktoré vykonávajú homeostatickú kontrolu somatických buniek. "(WHO, 1979).

Teraz je pevne stanovené, že nádory môžu spôsobiť chemické, fyzikálne alebo biologické karcinogény.

[1], [2], [3], [4], [5],

Chemické karcinogény

Experimentálne štúdie o experimentálnej indukcii nádorov rôznymi činidlami u zvierat, ktoré začali na začiatku XX storočia. Yamagiwa a K. K. Ichikawa (K. Yamagiwa a K. Ichikawa, 1918), viedol k objavu veľkého počtu chemických zlúčenín rôznych štruktúr, súhrnne označované blastomogenic alebo karcinogénne látky.

Jeden z vynikajúcich vedcov tohto problému bol E. Kennaway, ktorý sa objavil v tridsiatych rokoch minulého storočia. Benz (a) pyrén - prvý z dnes známych chemických environmentálnych karcinogénov. V tých istých rokoch objavili T. Yoshida a R. Kinosita skupinu karcinogénnych aminozo zlúčenín a W. Heuper prvý ukázal karcinogenitu aromatických amínov. V 50. Rokoch. P. Magee a J. Barnes, za ktorým nasleduje G. Druckrey a kol. Odhalila skupinu karcinogénnych N-nitrozozlúčenín. Zároveň bola preukázaná karcinogenita niektorých kovov, karcinogénne vlastnosti jednotlivých prírodných zlúčenín (aflatoxíny) a lieky boli odhalené. Tieto experimentálne štúdie potvrdili výsledky epidemiologických pozorovaní výskytu nádorov u ľudí.

V súčasnosti sú všetky známe chemické karcinogény rozdelené do tried podľa chemickej štruktúry.

1. Polycyklické aromatické uhľovodíky (PAU).
2. Aromatické azozlúčeniny.
3. Aromatické aminozlúčeniny.
4. Nitrozlúčeniny a dusičnany.
5. Kovy, metaloidy a anorganické soli.

V závislosti od charakteru účinku na telo sú chemické karcinogény rozdelené do troch skupín:

1. karcinogény, ktoré spôsobujú nádory predovšetkým na mieste aplikácie;
2. karcinogénmi so vzdialeným selektívnym účinkom, spôsobujúcim nádor v jednom alebo inom orgáne;
3. karcinogénmi s viacerými účinkami, ktoré vyvolávajú vývoj nádorov s rôznou morfologickou štruktúrou a rôznych orgánov.

Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny (Lyon, Francúzsko), ktorá je špecializovaným orgánom WHO, vykonala syntézu a analýzu informácií o karcinogénnych faktoroch. Viac ako 70 objemy zverejnené agentúrou, obsahujú údaje, ktoré naznačujú, že približne 1000 podozrivých v súvislosti s karcinogénnymi látkami len 75 látok, priemyselných rizík a ďalších faktorov, je preukázané, že môžu byť príčinou rakoviny u ľudí. Najspoľahlivejším dôkazom sú výsledky mnohoročných epidemiologických pozorovaní veľkých skupín ľudí vedených v mnohých krajinách, ktoré preukázali, že kontakt s látkami vo výrobnom prostredí spôsobil vznik malígnych nádorov. Avšak dôkaz o karcinogenite stoviek iných látok pri výskyte rakoviny u ľudí nie je priamy, ale nepriamy. Napríklad chemikálie, ako sú nitrozamíny alebo benz (a) pyrén, spôsobujú rakovinu u mnohých druhov zvierat. Pod vplyvom sa normálne ľudské bunky kultivované v umelom prostredí môžu premeniť na malígne bunky. Hoci tento dôkaz nie je podporovaný štatisticky významným počtom pozorovaní ľudí, karcinogénne riziko takýchto zlúčenín je nepochybné.

Medzinárodná agentúra pre štúdium rakoviny vypracovala podrobnú klasifikáciu študovaných faktorov karcinogenity. Podľa tejto klasifikácie sú všetky chemikálie rozdelené do troch kategórií. Prvá kategória - sú látky, karcinogénne pre človeka a zvieratá (azbest, benzén, benzidín, chlorid chromitý, vinylchloridu a ďalšie.). Druhou kategóriou sú pravdepodobné karcinogény. Táto kategória ďalej delia na podskupiny A (karcinogény, je vysoko pravdepodobné), za predpokladu, stovky látok, karcinogénne pre zvieratá z dvoch alebo viacerých druhov (aflatoxín, benzo (a) pyrén, berýlia a kol.) A podskupiny B (karcinogény nízkym stupňom pravdepodobnosti ), ktorý má karcinogénne u zvierat rovnakého druhu (adriamycín, Chlórfenoly, kadmia a ďalšie.). Treťou kategóriou sú karcinogény, látky alebo skupiny zlúčenín, ktoré nie je možné klasifikovať z dôvodu nedostatku údajov.

Tento zoznam látok je v súčasnosti najpresvedčivejším medzinárodným dokumentom, ktorý obsahuje údaje o karcinogénnych látkach a stupni dôkazov ich karcinogénneho rizika pre ľudí.

Bez ohľadu na štruktúru a fyzikálno-chemické vlastnosti majú všetky chemické karcinogény viaceré spoločné znaky účinku. Po prvé, všetky karcinogény sú charakterizované dlhým latentným časom účinku. Je potrebné rozlišovať medzi pravou, biologickou a klinickou latentnou periódou. Malignita buniek nezačína okamihom ich kontaktu s karcinogénom. Chemické karcinogény v tele prechádza biotransformácie procesy, čo vedie k vytvoreniu karcinogénnych metabolitov, ktoré preniká do bunky spôsobujú hlboké poškodenie, opravené jeho genetického aparátu, čo spôsobuje bunkovej malignity.

Skutočné alebo biologické latentné obdobie je časové obdobie od vzniku karcinogénnych metabolitov v tele pred začiatkom nekontrolovaného násobenia malígnych buniek. Zvyčajne sa používa koncepcia klinického latentného obdobia, ktorá je značne dlhšia ako biologická. Vypočíta sa časom od začiatku kontaktu s karcinogénnym činidlom pred klinickou detekciou nádoru.

Druhou významnou pravidelnosťou pôsobenia karcinogénov je pomer medzi dávkou a časom účinku: čím je vyššia jednotlivá dávka látky, tým kratšia je latentná perióda a tým je výskyt nádorov vyšší.

Ďalšou pravidelnosťou, charakteristickou pre účinok karcinogénov, sú stupňovité morfologické zmeny, ktoré predchádzajú vývoju rakoviny. Tieto štádia zahŕňajú difúznu nerovnomernú hyperpláziu, fokálne proliferáty, benígne a zhubné nádory.

Chemické karcinogény sú rozdelené do dvoch skupín v závislosti od ich povahy. Prevažná väčšina karcinogénnych chemických zlúčenín má antropogénny pôvod, ich vzhľad v prostredí je spojený s ľudskou činnosťou. V súčasnej dobe sú známe mnohé technologické operácie, v ktorých sa môžu napríklad vytvoriť najbežnejšie karcinogény, polycyklické aromatické uhľovodíky. Ide predovšetkým o procesy spojené so spaľovaním a tepelným spracovaním paliva a iných organických materiálov.

Druhá skupina - prírodné karcinogény, ktoré nesúvisia s produkciou alebo inými ľudskými aktivitami. Patria k nim produkty životne dôležitého účinku niektorých rastlín (alkaloidov) alebo foriem (mykotoxínov). Aflatoxíny sú teda metabolity zodpovedajúcich mikroskopických foriem, ktoré parazitujú na rôznych potravinových produktoch a krmivách.

Predtým sa predpokladalo, že huby, ktoré produkujú aflatoxíny, sú bežné iba v tropických a subtropických krajinách. Podľa moderných myšlienok je potenciálne nebezpečenstvo výskytu týchto húb a následne kontaminácie potravín aflatoxínmi takmer univerzálne, s výnimkou krajín s chladným podnebím, ako je severná Európa a Kanada.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Fyzikálne karcinogény

Patria medzi ne nasledujúce karcinogény:

• rôzne typy ionizačného žiarenia (röntgenové žiarenie, žiarenie gama, atómové atómové častice - protóny, neutróny, alfa, beta častice atď.);
• ultrafialové žiarenie;
• mechanické poškodenie tkanív.

Je potrebné poznamenať, že aj pred objavením chemických karcinogénov, v roku 1902 E. Friebe (E. Frieben) opisuje rakovinu kože u ľudí, spôsobené röntgenovým žiarením, a v roku 1910 George. Klunet (J. Clunet) prvýkrát dostal nádory u zvierat pomocou röntgenového ožiarenia. V nasledujúcich rokoch sa snahy mnohých rádiobiológia a onkológie, vrátane domácností, sa zistilo, že tumorigénny účinky majú nielen rôzne druhy umelo vyvolané ionizujúcim žiarením, ale aj prírodných zdrojov, vrátane ultrafialového žiarenia zo slnka.

V modernej literatúre sa zvyčajne odvolávame na fyzikálne karcinogénne látky životného prostredia len radiačné faktory - ionizujúce žiarenie všetkých druhov a typov a ultrafialové žiarenie slnka.

Vzhľadom k tomu, karcinogenézy ako viacstupňový proces zahŕňajúci iniciácie, propagácie a progresie zistené, že ionizujúce žiarenie je slabým mutagén v aktivácii protoonkogeny, ktoré môžu byť dôležité v skorých štádiách rakoviny. Zároveň je ionizujúce žiarenie vysoko účinné pri deaktivácii nádorových supresorových génov, ktoré sú dôležité pre progresiu nádorov.

Biologické karcinogény

Úloha vírusov v etiológii nádorov vznikla na začiatku 20. Storočia. V roku 1910, P. Rous (P. Rous) Perevi prvý bezbuněčný filtrát nádorov u vtákov a vysvetlené, že prítomnosť vírusu nádoru než potvrdenej polohy A. Borrel (A. Borrel), a to aj skôr spisovatelia vírusov ako príčina rakoviny.

Teraz je známe, že 30% všetkých rakovín spôsobuje vírusy, vrátane ľudských papilomavírusov. Ľudský papilomavírus je definovaný v 75 až 95% prípadov spinocelulárneho karcinómu krčka maternice. V nádoroch s invazívnou rakovinou ústnej dutiny, orofaryngu, hrtanu a nosnej dutiny sa nachádza niekoľko typov ľudského papilomavírusu. Ľudský papilomavírus 16. A 18. Typy hrajú dôležitú úlohu v karcinogenéze rakoviny hlavy a krku, najmä rakoviny orofaryngeálna (54%) a hrtanu (38%). Vedci skúmajú vzťah herpetického vírusu s lymfómami, Kaposiho sarkómom, vírusom hepatitídy B a C s rakovinou pečene.

Avšak výskyt rakoviny je rádovo nižší ako frekvencia vírusových infekcií. To naznačuje, že pre vývoj nádorového procesu nie je dostatočná prítomnosť vírusov. Je tiež potrebné mať niektoré bunkové zmeny alebo zmeny v hostiteľskom imunitnom systéme. Preto v súčasnom štádiu onkológie a vývoja onkovíru by sme si mali myslieť, že z klinického hľadiska nie sú onkogénne vírusy infekčné. Vírusy, rovnako ako chemické a fyzikálne karcinogény, slúžia iba ako exogénne signály, ktoré ovplyvňujú endogénne gény onkogénov, ktoré riadia bunkové delenie a diferenciáciu. Molekulárna analýza vírusov spojených s vývojom rakoviny ukázala, že ich funkcia je prinajmenšom čiastočne spojená so zmenou v kódovaní supresorových proteínov, ktoré regulujú bunkový rast a apoptózu.

Z hľadiska onkogenity môžu byť vírusy podmienene rozdelené na "skutočne onkogénne" a "potenciálne onkogénne". Prvý, bez ohľadu na podmienky interakcie s bunkou, spôsobuje transformáciu normálnych buniek do nádorových buniek, t.j. Sú prirodzené, prírodné patogény malígnych novotvarov. Patria sem onkogénne vírusy obsahujúce RNA. Druhý vírusy skupiny obsahujúce DNA s obsahom, ktoré sú schopné vyvolávať transformáciu buniek a tvorbe malígnych nádorov len v laboratóriu a na zvieratách, ktoré nie sú prirodzené, prírodné nosiče ( "hostiteľov") z týchto vírusov.

Začiatkom 60. Rokov. LA Zilber v konečnej podobe formulované virusogeneticheskuyu hypotézy základný postulát, ktorý je myšlienka fyzickej integrácia vírusového genómu a normálne bunky, tj, pri zásahu onkogénne vírusu v infikovanej bunke prvej vstrekuje jeho genetického materiálu do chromozómu hostiteľskej bunky a stáva sa neoddeliteľnou súčasťou - "gén" alebo "gény batérie", a tým indukuje transformáciu normálne bunky do nádoru.

Súčasná schéma vírusovej karcinogenézy je nasledovná:

1. vírus vstupuje do bunky; jeho genetický materiál je fixovaný v bunke fyzikálnou integráciou s bunkovou DNA;
2. vo vírusovom genóme sú špecifické gény - onkogény, ktorých produkty sú priamo zodpovedné za transformáciu normálnej bunky do nádorovej bunky; takéto gény v integrovanom vírusovom genóme by mali začať fungovať s tvorbou špecifickej RNA a onkoproteínov;
3. onkoproteínov - produkty onkogénov - Zákon o klietke tak, že stráca citlivosť na účinky regulujúci svoju divíziu, a stane sa nádorové ochorenia a iné fenotypové vlastnosti (morfologické, biochemické, atď.).

[14], [15], [16], [17], [18]