Leukopénia

Leukopénia alebo neutropénia je syndróm, pri ktorom je absolútny počet cirkulujúcich neutrofilov v krvi nižší ako 1,5x10 ⁹ /l. Extrémnym prejavom leukopénie je agranulocytóza – stav, pri ktorom je počet granulocytov v krvi nižší ako 0,5x10 ⁹ /l.

Synonymá: neutropénia, leukopénia, granulocytopénia, agranulocytóza.

Kód MKCH-10

D70 leukopénia, agranulocytóza.

Epidemiológia leukopénie

Prevalencia leukopénie a agranulocytózy vyvolanej chemoterapiou je určená epidemiológiou onkologických a hematologických ochorení. Závažná chronická leukopénia sa vyskytuje s frekvenciou 1 na 100 000 obyvateľov, vrodená a idiopatická leukopénia - 1 na 200 000, cyklická leukopénia - 1 na 1 milión obyvateľov. Leukopénia je častým prejavom aplastickej anémie. V Európe sa ročne zisťujú 2 nové prípady tohto ochorenia na 1 milión obyvateľov a v krajinách východnej Ázie a Afriky 2-3-krát viac.

Výskyt agranulocytózy vyvolanej liekmi spôsobenej nechemoterapeutickými liekmi je vo Veľkej Británii 7 prípadov na 1 milión obyvateľov ročne, v Európe 3,4 – 5,3 prípadov a v USA 2,4 až 15,4 na 1 milión ľudí. Riziko vzniku agranulocytózy vyvolanej liekmi sa zvyšuje s vekom: iba v 10 % prípadov sa vyskytuje u detí a mladých ľudí a vo viac ako polovici prípadov u ľudí nad 60 rokov. U žien sa táto komplikácia vyvíja 2-krát častejšie ako u mužov. Neutropénia vyvolaná vankomycínom sa pozoruje u 2 % pacientov užívajúcich liek, u pacientov užívajúcich antityreoidálne lieky v 0,23 % prípadov a počas liečby klozapínom v 1 % prípadov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Príčiny leukopénie

• Pri vrodených formách leukopénie je príčinou ochorenia jeden alebo iný genetický defekt, prenášaný autozomálne recesívne alebo autozomálne dominantne; zaznamenávajú sa aj sporadické prípady ochorenia.
• Pri onkologických ochoreniach vrátane onkohematologických je príčinou vzniku leukopénie najčastejšie chemoterapia a rádioterapia (myelotoxická agranulocytóza).
• Aplastická anémia, myelofibróza - získaná aplázia hematopoézy.
• Potlačenie normálnej hematopoézy nádorovými bunkami - nádorové ochorenia krvného systému, nádorové metastázy do kostnej drene IDR.
• Metabolické poruchy, najmä nedostatok vitamínu B12, nedostatok folátu, nedostatok medi, kwashiorkor, porucha ukladania glykogénu typu 2b, vedú k leukopénii.
• Infekcie – ťažká sepsa, vírusová infekcia (vírus Epstein-Barrovej, cytomegalovírus, HIV, hepatitída, parvovírus B19, vírus rubeoly), plesňové a protozoálne (leishmanióza, histoplazmóza, malária) infekcie, tuberkulóza, brucelóza – spôsobujú neutropéniu.
• Nechemoterapeutické lieky používané v klinickej praxi vrátane intenzívnej terapie spôsobujú závažnú neutropéniu - agranulocytózu.

Nechemoterapeutické lieky, ktoré spôsobujú agranulocytózu

Trieda liekov	Prípravy
Ťažké kovy	Prípravky obsahujúce arzén, zlato, ortuťové diuretiká
Analgetiká NSAID	Kyselina acetylsalicylová, paracetamol, diklofenak, indometacín, ibuprofén, fenylbutazón, piroxikam, tenoxicam, fenazón
Antipsychotiká, sedatíva, antidepresíva	Chlordiazepoxid, klozapín, diazepam, haloperidol, imipramín, meprobamát, fenotiazín, risperidón, tiaprid, barbituráty
Antikonvulzíva
Lieky proti štítnej žľaze	Chloristan tiamazolu draselný, deriváty tiouracilu
Antihistaminiká	Bromfeniramín, mianserín
Rôzne LS	Acetazolamid, alopurinol, kolchicín, famotidín, cimetidín, ranitidín, metoklopramid, levodopa, perorálne antidiabetiká (glibenklamid), všetky kyselina retinová, tamoxifén, aminoglutetimid, flutamid, sulfasalazín, penicilamín, glukokortikoidy
Rôzne chemikálie a lieky	Farba na vlasy, insekticídy, yperit, DCT, liečivé byliny
Lieky používané v kardiológii	Kaptopril, flurbiprofén, furosemid, hydralazín, metyldopa, nifedipín, fenindión, prokaínamid, propafenón, propranolol, spironolaktón, tiazidové diuretiká, lizinopril, tiklopidín, chinidín, etambutol, tinidazol, gentamicín, izoniazid, linkomycín, metronidazol, nitrofurány, penicilín, rifampicín, streptomycín, tioacetazón, vankomycín, flucytozín, dapsón, chlorochín, hydroxychlorochín, levamizol, mebendazol, pyrimetamín, chinín, acyklovir, zidovudín, terbinafín, sulfónamidy (salazosulfapyridín atď.)

Riziko vzniku agranulocytózy je obzvlášť vysoké pri užívaní sulfasalazínu, antityreoidálnych liekov, tiklopidínu, solí zlata, penicilamínu, dipyridónu, metamizolu sodného, sulfametoxazolu + trimetoprimu (biseptolu). Pri niektorých liekoch je riziko agranulocytózy spojené s prítomnosťou antigénu histokompatibility. Agranulocytóza spôsobená levamizolom sa vyskytuje u jedincov s HLA-B27. U Židov užívajúcich klozapín je lieková agranulocytóza spojená s haplotypmi HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302, u Európanov užívajúcich klozapín sa agranulocytóza vyskytuje s HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 DRB1*0502. Dôležité je aj ochorenie, proti ktorému sa agranulocytóza vyvíja. Riziko vzniku agranulocytózy je vysoké u pacientov s reumatoidnou artritídou užívajúcich kaptopril, u pacientov s renálnym zlyhaním užívajúcich probenecid.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Ako sa vyvíja leukopénia?

Leukopénia sa môže vyskytnúť v dôsledku narušenia produkcie, cirkulácie alebo redistribúcie neutrofilov. Neutrofily sú v tele distribuované v troch priestoroch – kostnej dreni, periférnej krvi a tkanivách. Neutrofily sa tvoria v kostnej dreni, ktorú opúšťajú a vstupujú do krvi. V krvi sú dve skupiny neutrofilov – voľne cirkulujúce a marginálne, priľnuté k cievnej stene. Tie tvoria približne polovicu neutrofilov v krvi. Neutrofily opúšťajú krvný obeh do 6 – 8 hodín a prenikajú do tkanív.

Počas chemoterapie a rádioterapie odumierajú mladé, aktívne proliferujúce bunky, teda zásobáreň kostnej drene, a vyvíja sa myelotoxická agranulocytóza. Hematopoéza v kostnej dreni je tiež narušená pri nádorových léziách kostnej drene, pri ktorých je hematopoéza v kostnej dreni vytesňovaná a potláčaná nádorovými bunkami. Pri aplastickej anémii sa pozoruje pokles počtu myeloidných progenitorových buniek a zostávajúce bunky sú funkčne defektné, nemajú dostatočnú proliferačnú kapacitu a podliehajú apoptóze.

Pri sepse spôsobuje intravaskulárna stimulácia neutrofilov aktivovaným komplementom 5 (C5a) a endotoxínom zvýšenú migráciu neutrofilov do cievneho endotelu a zníženie počtu cirkulujúcich neutrofilov. Pri sepse sa tiež znižuje expresia receptorov G-CSF a dochádza k poruche myeloidnej diferenciácie.

Pri niektorých vrodených formách leukopénie, aplastickej anémie, akútnej leukémie a myelodysplastického syndrómu dochádza k narušeniu pluripotentných myeloidných kmeňových buniek, čo vedie k zníženiu produkcie neutrofilov.

Leukopénia pri parazitárnych infekciách so splenomegáliou (malária, kala-azar) vzniká v dôsledku zvýšenej sekvestrácie neutrofilov v slezine. Pri HIV infekcii sú infikované hematopoetické progenitorové bunky a stromálne bunky v kostnej dreni, čo vedie k zníženiu produkcie neutrofilov, vzniku autoprotilátok a zvýšenej apoptóze zrelých leukocytov.

Pri vrodenej leukopénii dochádza k mutácii v géne receptora G-CSF, ako aj k defektu v iných molekulách zodpovedných za prenos signálu pri pôsobení G-CSF. V dôsledku toho G-CSF vo fyziologických dávkach nestimuluje granulocytopoézu. Cyklická neutropénia je spôsobená mutáciou v géne kódujúcom neutrofilnú elastázu, v dôsledku čoho je narušená interakcia medzi neutrofilnou elastázou, serpínmi a inými látkami, ktoré ovplyvňujú hematopoézu.

Vývoj agranulocytózy vyvolanej liekmi, ktorá nie je spojená s chemoterapiou, môže byť spôsobený toxickými, imunitnými a alergickými mechanizmami.

Príznaky leukopénie

Leukopénia nemá žiadne špecifické prejavy a môže byť asymptomatická, jej prejavy sú spôsobené pridaním infekčných komplikácií, ktorých riziko vzniku závisí od hĺbky a trvania leukopénie. Pri počte neutrofilov pod 0,1x10 ⁹ /l počas prvého týždňa sa infekcia zistí u 25 % pacientov a do 6 týždňov u 100 % pacientov. Dôležitá je rýchlosť vzniku leukopénie – pacienti, u ktorých sa počet neutrofilov rýchlo znížil, sú náchylnejší na infekčné komplikácie ako pacienti s dlhodobou neutropéniou (napríklad chronická neutropénia, aplastická anémia, cyklická neutropénia atď.).

Výskyt horúčky pri leukopénii je prvým a často jediným príznakom infekcie. U 90 % pacientov s neutropéniou je horúčka prejavom infekcie, u 10 % sa vyskytuje v dôsledku neinfekčných procesov (reakcia na lieky, nádorová horúčka atď.). U pacientov užívajúcich glukokortikoidné hormóny môže infekcia prebehnúť bez zvýšenia telesnej teploty. Takmer polovica pacientov s leukopéniou má horúčku s nešpecifikovaným zdrojom infekcie. 25 % febrilných pacientov s neutropéniou má mikrobiologicky preukázanú infekciu, väčšina z nich má bakterémiu. U ďalších 25 % pacientov je infekcia diagnostikovaná klinicky, ale nedá sa mikrobiologicky potvrdiť. K infekcii pacientov s leukopéniou dochádza najmä v dôsledku endogénnej flóry, ktorá kolonizovala ložiská infekcie.

Izolovaná leukopénia sa musí odlišovať od neutropénie pri cytostatickom ochorení spôsobenom chemoterapiou. Cytostatické ochorenie je spôsobené odumieraním deliacich sa buniek kostnej drene, gastrointestinálneho epitelu, čriev a kože. Častým prejavom cytostatického ochorenia je poškodenie pečene. Spolu s infekčnými komplikáciami sa zisťuje anémia, trombocytopénia, hemoragický syndróm, orálny syndróm (opuch ústnej sliznice, ulcerózna stomatitída) a črevný syndróm (nekrotická enteropatia alebo neutropenická enterokolitída). Nekrotická enteropatia je akútny zápalový proces spôsobený odumieraním črevných epitelových buniek, ktorý sa prejavuje plynatosťou, častou riedkou stolicou a bolesťami brucha. Enteropatia vedie k translokácii mikrobiálnej flóry s následným rozvojom sepsy a septického šoku. Rozvoju septického šoku v stave agranulocytózy predchádza nekrotická enteropatia u 46 % pacientov.

Priebeh infekčného procesu u pacientov s leukopéniou má svoje vlastné charakteristické črty.

Pominuteľnosť

Od prvých príznakov infekcie po rozvoj ťažkej sepsy uplynie niekoľko hodín. Pri septickom šoku v stave agranulocytózy začína tretina pacientov mať horúčku len deň pred nástupom arteriálnej hypotenzie. Výsledok septického šoku u pacientov s hemoblastózami v stave agranulocytózy nastáva 2-krát rýchlejšie ako u rovnakej kategórie pacientov bez leukopénie.

Charakteristiky zápalového procesu v podmienkach leukopénie

Pri infekcii mäkkých tkanív nedochádza k hnisaniu, lokálne prejavy zápalu (začervenanie, opuch, bolesť) môžu byť nevýznamné, zatiaľ čo celková intoxikácia je výrazná. Nekrotická enteropatia často vedie k perianálnemu poškodeniu a zápalu, ktoré sa zisťujú u 12 % pacientov s agranulocytózou. Pneumónia v stave agranulocytózy sa vyskytuje bez neutrofilnej infiltrácie pľúcneho tkaniva. V 18 % prípadov sa v prvých 3 dňoch bakteriálnej pneumónie nezistia žiadne zmeny na röntgenových snímkach, možno ju zistiť iba pomocou CT. Peritonitída, ktorá komplikuje priebeh nekrotickej enteropatie, sa často vyskytuje stericky, bez výrazného syndrómu bolesti, peritoneálne príznaky môžu chýbať.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vlastnosti patogénov

V stave agranulocytózy môžu byť okrem bežných bakteriálnych patogénov infekčné komplikácie spôsobené patogénmi, ktoré sú u pacientov bez leukopénie zriedkavé. Pri dlhodobej leukopénii sa môže vyskytnúť spontánna myoklostrídiálna nekróza, ktorá sa prejavuje bolesťou svalov, edémom, fulminantnou sepsou a septickým šokom. Diagnóza sa stanoví detekciou voľného plynu v intermuskulárnom tkanive na röntgenovom snímku alebo ultrazvuku, čím sa identifikuje patogén v krvi a postihnutých tkanivách. Často sa zaznamenávajú komplikácie herpesvírusu spôsobené vírusmi herpes simplex, cytomegalovírusom a vírusom Epstein-Barrovej. Frekvencia mykotických infekcií spôsobených Candida spp a Aspergillus spp je vysoká. U každého desiateho pacienta s ARF, ktoré sa vyvinulo pri agranulocytóze, je príčinou poškodenia pľúc Pneumocystis carinii. U viac ako polovice pacientov s agranulocytózou je pneumónia vedúca k ARF spôsobená niekoľkými patogénmi naraz.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klasifikácia leukopénie

Podľa trvania:

• Akútna leukopénia - trvanie nepresahuje 3 mesiace.
• Chronická leukopénia - ak jej trvanie presiahne 3 mesiace.

Existujú štyri hlavné typy chronickej neutropénie:

1. vrodené,
2. idiopatický,
3. autoimunitné,
4. cyklický.

Podľa času výskytu:

• Leukopénia môže byť vrodená (Kostmannov syndróm, cyklická neutropénia) alebo získaná počas života.

Podľa závažnosti leukopénie:

• Hĺbka poklesu hladiny neutrofilov určuje riziko vzniku infekčných komplikácií.

Klasifikácia leukopénie podľa závažnosti

Absolútny počet neutrofilov	Stupeň leukopénie	Riziko infekčných komplikácií
1 – 1,5 x 109 /l	Ľahké	Minimálne
0,5 – 1 x 109 /l	Mierne	Mierne
<0,5x109 / l	Závažná (agranulocytóza)	Vysoké riziko

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Etiopatogenetická klasifikácia leukopénie

Zhoršená tvorba neutrofilov v kostnej dreni

• dedičné choroby (vrodená, cyklická leukopénia),
• nádorové ochorenia,
• niektoré lieky (lieky), ožarovanie,
• nedostatok vitamínu B12 alebo folátu,
• aplastická anémia.

Zvýšená deštrukcia neutrofilov

• autoimunitná leukopénia,
• chemoterapia,
• sekvestrácia neutrofilov - v prístroji umelého obehu, v prístroji „umelá oblička“ počas HD,
• leukopénia pri vírusových infekciách.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Diagnóza leukopénie

Na diagnostikovanie leukopénie je potrebné spočítať absolútny počet neutrofilov v krvi; samotné stanovenie počtu leukocytov nestačí. Pri mnohých ochoreniach môže byť absolútny počet neutrofilov prudko znížený, zatiaľ čo počet leukocytov v krvi zostáva normálny alebo dokonca zvýšený napríklad v dôsledku lymfocytov, blastových buniek atď. Na tento účel sa vypočíta leukocytový vzorec, potom sa sčíta percento všetkých granulocytov a výsledný súčet sa vydelí 100, pričom sa vynásobí počtom leukocytov. Neutropénia sa diagnostikuje, keď je počet neutrofilov nižší ako 1,5x109 ^/ l. Je tiež potrebné spočítať erytrocyty a krvné doštičky. Súvislosť leukopénie s anémiou, trombocytopéniou naznačuje možné nádorové ochorenie krvného systému. Diagnóza sa potvrdí detekciou blastových buniek v periférnej krvi alebo kostnej dreni.

Štúdium punkcie kostnej drene a trepanálnej biopsie umožňuje diferenciálnu diagnostiku a stanovenie mechanizmu vývoja leukopénie (zhoršená tvorba neutrofilov v kostnej dreni, zvýšená deštrukcia v krvi, detekcia atypických alebo blastových buniek atď.).

Ak je diagnóza nejasná, je potrebné dodatočne vyšetriť krv na antinukleárne protilátky, reumatoidný faktor, antigranulocytové protilátky, vykonať pečeňové testy (transaminázy, bilirubín, markery vírusovej hepatitídy atď.) a vyšetriť hladiny vitamínu B12 a folátov.

Pri diagnostikovaní agranulocytózy vyvolanej liekmi, ktorá nie je spojená s podávaním chemoterapeutických liekov, sa môžu vyskytnúť ťažkosti. Takmer 2/3 pacientov užíva viac ako dva lieky, takže je vždy ťažké jasne určiť, ktorý z nich viedol k agranulocytóze.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kritériá pre agranulocytózu vyvolanú nechemoterapeutickými liekmi

• Počet neutrofilov <0,5x109 ^/ l s horúčkou alebo bez nej, klinické príznaky infekcie a/alebo septický šok.
• Výskyt agranulocytózy počas liečby alebo do 7 dní po prvej dávke lieku a úplné obnovenie granulocytopoézy (> 1,5x109 ^/ l neutrofilov v krvi) najneskôr do jedného mesiaca po ukončení liečby.
• Kritériá vylúčenia: anamnéza vrodenej alebo imunitnej leukopénie, nedávne infekčné ochorenie (najmä vírusová infekcia), nedávna chemoterapia alebo rádioterapia, imunoterapia, ochorenia krvi.
• Pri necytotoxickej agranulocytóze vyvolanej liekmi je počet krvných doštičiek, počet červených krviniek a hladiny hemoglobínu zvyčajne normálny. Vyšetrenie kostnej drene môže vylúčiť iné možné príčiny agranulocytózy.
• Pri agranulocytóze vyvolanej liekmi má kostná dreň zvyčajne normálnu alebo mierne zníženú celkovú celulárnosť a žiadne myeloidné progenitorové bunky.
• V niektorých prípadoch sa pozoruje nedostatok zrelých myeloidných buniek, zatiaľ čo nezrelé formy (až do štádia myelocytov) sú zachované – tzv. „myeloidný blok“, ktorý môže byť dôsledkom selektívnej interakcie lieku/protilátky na zrelých bunkách alebo predstavuje počiatočné štádium zotavenia.
• Absencia myeloidných prekurzorov znamená, že pred obnovením leukocytov v periférnej krvi musí uplynúť najmenej 14 dní.
• Naopak, pri myeloidnom bloku možno očakávať obnovenie počtu bielych krviniek v priebehu 2 – 7 dní.

Výskyt horúčky u pacientov s agranulocytózou je indikáciou pre diagnostické hľadanie infekčného agensu. Mikrobiologická diagnostika určuje výber adekvátnych antibakteriálnych liečebných režimov. Infekcia u pacientov s agranulocytózou je často polyetiologická, preto by detekcia iba jedného patogénu nemala zastaviť diagnostické hľadanie. Popri tradičných mikrobiologických vyšetreniach zahŕňa vyšetrenie pacienta s agranulocytózou:

• detekcia hubových antigénov (mananov, galaktomananov) v krvi, BAL, CSF,
• detekcia vírusu herpes simplex, cytomegalovírusu, vírusu Epstein-Barrovej, ako aj protilátok proti nim v krvnom sére v krvných bunkách, výplachovej tekutine a mozgovomiechovom moku.

Diagnóza sepsy u tejto kategórie pacientov je často pravdepodobnostná. Spoľahlivá diagnóza sepsy je založená na nasledujúcich príznakoch:

• klinické prejavy infekcie alebo izolácia patogénu,
• SSVR,
• identifikácia laboratórnych markerov systémového zápalu.

Avšak u 44 % pacientov s agranulocytózou sa vyvinie horúčka bez zisteného zdroja infekcie a iba u 25 % febrilných pacientov s neutropéniou je mikrobiologicky preukázaná infekcia. U týchto pacientov je vždy prítomné jedno z kritérií SIRS, neutropénia. Vývoj horúčky u pacienta s agranulocytózou, a to aj bez zdroja infekcie, by sa mal považovať za možný prejav sepsy. Na diagnostiku sepsy u pacientov s agranulocytózou možno použiť takýto laboratórny marker zápalovej reakcie, ako je prokalcitonín v krvi. Pridanie plesňových alebo vírusových infekcií, ktoré sa vyskytujú s klinickým obrazom ťažkej sepsy, však môže byť sprevádzané normálnou alebo mierne zvýšenou hladinou prokalcitonínu v krvi.

Najčastejšou infekčnou komplikáciou u pacientov s agranulocytózou je pneumónia. Diagnóza infekčných pľúcnych lézií u pacientov s agranulocytózou by mala zahŕňať aj najpravdepodobnejšie patogény.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Skríning leukopénie

Počítanie počtu leukocytov v krvi, leukocytový vzorec, absolútny počet granulocytov v krvi.

Liečba leukopénie

Pacient je umiestnený na samostatnom oddelení (izolačnej miestnosti). Pri komunikácii s pacientom musí personál starostlivo dodržiavať aseptické a antiseptické opatrenia (nosenie rúšok, umývanie rúk antiseptikami atď.).

Vo väčšine prípadov leukopénie a agranulocytózy nie je potrebná špecifická liečba. Hlavné preventívne a terapeutické opatrenia sa obmedzujú na prevenciu infekcie, liečbu už vzniknutých infekčných komplikácií a základného ochorenia, ktoré viedlo k leukopénii. Transfúzie plnej krvi alebo erytrocytovej hmoty, suspenzia leukocytov a podávanie glukokortikoidných hormónov na liečbu leukopénie by sa mali považovať za chybné. Tieto sa môžu použiť iba ako súčasť liečby základného ochorenia, ktoré viedlo k rozvoju leukopénie, ako je systémový lupus erythematosus, reumatoidná artritída, niektoré formy akútnej leukémie, autoimunitná leukopénia atď. Treba mať na pamäti, že podávanie glukokortikoidov v prítomnosti agranulocytózy dramaticky zvyšuje riziko infekčných komplikácií. V závislosti od základného ochorenia (napríklad aplastická anémia, Feltyho syndróm, autoimunitná agranulocytóza) sa na liečbu leukopénie môže použiť splenektómia a imunosupresívna liečba (cyklosporín, cyklofosfamid, azatioprín, metotrexát atď.).

Pri nedostatku folátov je indikovaný vitamín B12, vitamín B12, kyselina listová v dávke do 1 mg/deň, leukovorín v dávke 15 mg denne. Pri liekovo vyvolanej nechemoterapeutickej agranulocytóze je potrebné vysadiť liek, ktorý by ju mohol spôsobiť.

Funkcie liečby infekčných komplikácií

Hlavnou metódou boja proti komplikáciám spôsobeným neutropéniou je vykonávanie opatrení zameraných na prevenciu a liečbu infekcie. Pacienti s agranulocytózou v prípade infekčných komplikácií musia byť umiestnení na izolované oddelenia. Vo väčšine prípadov je zdrojom infekcie, predovšetkým bakteriálnej a plesňovej etiológie, gastrointestinálny trakt, preto sa pri vývoji agranulocytózy črevá dekontaminujú. Na tento účel sa používajú antibakteriálne lieky citlivé na gramnegatívnu flóru (ciprofloxacín), trimetoprim/sulfametoxazol. Ten je tiež účinný proti infekcii pneumocystis.

Pri absencii bakteriálnej infekcie sa antibiotiká nepredpisujú na profylaktické účely. Keď sa objavia príznaky infekcie, okamžite sa začne empirická antibakteriálna liečba, ktorú možno následne upraviť s ohľadom na klinicky identifikovaný zdroj infekcie a/alebo mikrobiologicky potvrdené patogény. Oneskorené podávanie antibiotík pri agranulocytóze, najmä pri gramnegatívnych infekciách, významne zvyšuje úmrtnosť na sepsu a septický šok.

Liečba sepsy a septického šoku sa vykonáva podľa akceptovaných pravidiel. Pri septickom šoku sa na vykonanie invazívneho monitorovania aj pri trombocytopénii po transfúzii koncentrátu krvných doštičiek katetrizuje radiálna alebo femorálna artéria a centrálna žila je povinná. Na vykonanie invazívneho monitorovania u týchto pacientov sa napriek leukopénii môže použiť katetrizácia pľúcnej artérie pomocou Swan-Ganzovho katétra, transpulmonálna termodilúcia pomocou špeciálneho arteriálneho katétra.

U 16 % pacientov, ktorí zomreli na septický šok, sa v stave agranulocytózy zistilo masívne krvácanie do nadobličiek; u prevažnej väčšiny pacientov, ktorí dostávali glukokortikoidné hormóny v chemoterapii, sa pri septickom šoku zistila relatívna adrenálna insuficiencia. V dôsledku toho je zaradenie malých dávok (250 – 300 mg denne) hydrokortizónu do liečby septického šoku patogeneticky opodstatnené.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Vlastnosti respiračnej terapie

Úspech respiračnej terapie pri ARF u pacientov s leukopéniou je spojený predovšetkým s použitím neinvazívnej ventilácie. Umožňuje vyhnúť sa tracheálnej intubácii u tretiny pacientov, ktorých agranulocytóza je komplikovaná rozvojom ARF.

Pri intubácii trachey a prevedení pacienta na umelú pľúcnu ventiláciu sa odporúča vykonať skorú (v prvých 3-4 dňoch) tracheostómiu, čo je obzvlášť dôležité, ak má pacient sprievodný hemoragický syndróm v dôsledku trombocytopénie.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Funkcie nutričnej podpory

Leukopénia nie je kontraindikáciou enterálnej výživy. Pacientom s agranulocytózou sa predpisuje šetrná diéta bez konzervovaných potravín a nadmerného množstva vlákniny. Rovnako ako u pacientov bez leukopénie, enterálna výživa zabraňuje translokácii mikroflóry z čreva, rozvoju dysbakteriózy, zvyšuje ochranné vlastnosti sliznice a znižuje riziko sekundárnych infekčných komplikácií. Okrem všeobecne akceptovaných indikácií pre prevod pacientov na totálnu parenterálnu výživu sa u pacientov s agranulocytózou predpisuje pri ťažkej mukozitíde, nekrotickej enteropatii a klostrídiovej enterokolitíde.

Otázka prístupu k enterálnej výžive je dôležitá. V prípadoch závažnej mukozitídy a ezofagitídy, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s agranulocytózou, sa enterálna výživa môže podávať nazogastrickou sondou a v prípadoch súbežnej gastroparézy, ktorá sa vyskytuje po chemoterapii, najmä pri použití vinkristínu, metotrexátu a pri sepse - nazointestinálnou sondou. V prípadoch dlhotrvajúcej mukozitídy a ezofagitídy je metódou voľby pre enterálnu výživu gastrostómia. V niektorých prípadoch sú po chemoterapii (najmä s metotrexátom) mukozitída, slinenie a znížený kašľový reflex také závažné, že sa tracheostómia vykonáva u pacientov aj bez príznakov respiračného zlyhania, aby sa oddelili dýchacie cesty a zabránilo sa aspirácii. Použitie faktorov stimulujúcich kolónie.

Trvanie a hĺbku leukopénie možno znížiť použitím mozgovomiechového moku (CSF), najmä G-CSF. Účinnosť a indikácie pre použitie CSF sa líšia v závislosti od príčiny agranulocytózy a stavu pacienta.

V onkológii závisia indikácie pre použitie CSF na prevenciu leukopénie a v prípade febrilnej leukopénie od stavu pacienta, veku, intenzity chemoterapie, nosológie a štádia základného ochorenia.

Pri agranulocytóze vyvolanej liekmi môže použitie CSF skrátiť trvanie agranulocytózy vyvolanej liekmi v priemere o 3-4 dni. G-CSF alebo granulocytovo-makrofágový CSF (GM-CSF, filgrastim, molgramostim) sa predpisuje v dávke 5 mcg/kg denne, kým hladina granulocytov (leukocytov) nestúpne nad 1,5-2x109/l. G-CSF sa však nedá odporučiť na rutinné použitie pri agranulocytóze vyvolanej liekmi, pretože popri údajoch potvrdzujúcich účinnosť tohto lieku existujú aj výsledky jeho neuspokojivého použitia pri agranulocytóze vyvolanej liekmi. Použitie transfúzií granulocytového koncentrátu.

Závažnosť infekčných komplikácií počas agranulocytózy je možné znížiť transfúziou granulocytového koncentrátu. Granulocytový koncentrát sa na rozdiel od leukocytového koncentrátu a leukocytovej suspenzie získava po špeciálnej príprave darcov. Darcom sa 12 hodín pred odberom granulocytov podávajú glukokortikoidné hormóny (zvyčajne 8 mg dexametazónu) a 5-10 μg/kg G-CSF subkutánne, po čom sa na špeciálnych automatických frakcionátoroch krvi vykoná granulocytová aferéza. Tento režim umožňuje odobrať až (70-80)x109 ^buniek od jedného darcu. V Rusku neexistujú žiadne legislatívne normy, ktoré by umožňovali podávanie hormonálnych liekov a CSF darcom. Údaje o účinnosti použitia granulocytových transfúzií na liečbu sepsy u pacientov s agranulocytózou sú protichodné. Okrem toho má táto liečebná metóda veľké množstvo vedľajších účinkov (riziko prenosu vírusovej infekcie, aloimunizácia, pľúcne komplikácie). Preto transfúziu granulocytových koncentrátov zatiaľ nemožno odporučiť na rutinné použitie pri liečbe sepsy u pacientov s agranulocytózou.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Ako sa dá predísť leukopénii?

Prevencia leukopénie vyvolanej chemoterapiou sa vo všeobecnosti nevykonáva. V prípade renálnej a/alebo hepatálnej dysfunkcie by sa mali dávky chemoterapeutických liekov znížiť, pretože je možná akumulácia liekov, čo môže viesť k predĺženej, niekedy ireverzibilnej agranulocytóze. U určitých kategórií onkologických a onkohematologických pacientov sa počas chemoterapie vykonáva profylaktické podávanie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (G-CSF), aby sa zabránilo leukopénii a/alebo skrátilo jej trvanie.

Aby sa zabránilo agranulocytóze spôsobenej nechemoterapeutickými liekmi, je potrebné pri predpisovaní liekov zohľadniť anamnézu, indikácie rozvoja leukopénie.

Prognóza leukopénie

Úmrtnosť na komplikácie leukopénie, ktoré vznikajú počas liečby onkologických ochorení, sa pohybuje od 4 do 30 %. Úmrtnosť na liekovou indukovanú nechemoterapeutickú agranulocytózu sa v posledných desaťročiach znížila z 10 – 22 % v 90. rokoch 20. storočia na 5 – 10 % v súčasnosti. K tomuto poklesu došlo vďaka lepšej starostlivosti o pacientov, adekvátnej antibakteriálnej liečbe infekčných komplikácií a v niektorých prípadoch aj použitiu mozgovomiechového moku. Vyššia úmrtnosť sa pozoruje pri liekovou indukovanej agranulocytóze u starších ľudí, ako aj u pacientov, u ktorých sa vyvinula na pozadí zlyhania obličiek alebo bola komplikovaná bakterémiou, septickým šokom.

Informácie pre pacienta

Pri overovaní, či má pacient leukopéniu alebo agranulocytózu, musí lekár pacienta informovať, že by sa mal vyhýbať nedostatočne tepelne upravenému mäsu, surovej vode, používať šťavy, mliečne výrobky iba v originálnom balení a pasterizované výrobky. Je zakázané jesť neumyté surové ovocie a zeleninu. Pri návšteve verejných miest by mal pacient nosiť rúško a vyhýbať sa kontaktu s ľuďmi trpiacimi respiračnými ochoreniami. Ak sa objaví vysoká telesná teplota, okamžite kontaktujte zdravotnícky personál a spravidla je potrebná urgentná hospitalizácia.