Liečba oneskorenej puberty

Ciele liečby oneskorenej puberty

• Prevencia malignity dysgenetických gonád nachádzajúcich sa v brušnej dutine.
• Stimulácia pubertálneho rastového špurtu u pacientov s rastovou retardáciou.
• Doplnenie nedostatku ženských pohlavných hormónov.
• Stimulácia a udržiavanie vývoja sekundárnych pohlavných znakov s cieľom formovať ženskú postavu.
• Aktivácia procesov osteosyntézy.
• Prevencia možných akútnych a chronických psychologických a sociálnych problémov.
• Prevencia neplodnosti a príprava na pôrod prostredníctvom oplodnenia in vitro darovaných vajíčok a embryonálneho transferu.

Indikácie pre hospitalizáciu

Vykonávanie liečebných a diagnostických opatrení:

• testy s analógmi uvoľňujúceho hormónu;
• štúdium cirkadiánneho rytmu a nočnej sekrécie gonadotropínov a rastového hormónu;
• testy s inzulínom a klonidínom (klonidínom) na objasnenie rezerv somatotropnej sekrécie.

Stanovenie chromozómu Y v karyotype pacienta so ženským fenotypom je absolútnou indikáciou pre bilaterálne odstránenie pohlavných žliaz, aby sa zabránilo ich nádorovej degenerácii.

Nelieková liečba oneskorenej puberty

Pre dievčatá s centrálnymi a ústavnými formami oneskorenej puberty - dodržiavanie režimu práce a odpočinku, korekcia fyzickej aktivity, udržiavanie primeranej výživy a kompenzácia základného somatického ochorenia.

Liečba oneskorenej puberty liekmi

Neexistujú spoľahlivé údaje o účinnosti vitamínovo-minerálnych komplexov a adaptogénov u dievčat s konštitucionálnym oneskorením puberty. Po teste s DiPr sa u týchto detí zaznamenala aktivácia puberty. Dievčatá s konštitucionálnym oneskorením puberty môžu podstúpiť 3-4-mesačné kúry liečby liekmi obsahujúcimi pohlavné hormóny v konštantnom sekvenčnom režime a použiť ich na hormonálnu substitučnú liečbu.

Ako nehormonálna terapia pre pacientky s hypogonadotropnou amenoreou sa odporúča komplex pozostávajúci z individuálne vybraných antihomotoxických liekov alebo liekov, ktoré zlepšujú funkciu centrálneho nervového systému. Liečba by mala trvať najmenej 6 mesiacov. Voľba ďalšej taktiky liečby pacientky by mala byť založená na dynamike obsahu gonadotropných hormónov, estradiolu, testosterónu a údajoch z monitorovania veľkosti maternice a stavu folikulárneho aparátu vaječníkov.

U pacientok s hypergonadotropnou formou oneskorenej puberty na pozadí gonádovej dysgenézy je na účely počiatočnej estrogenizácie organizmu indikovaná denná liečba estrogénmi v géli (Divigel, Estrogel atď.), tabletách (Progynova 1-2 mg/deň, Estrofem 2 mg/deň atď.) alebo náplastiach (Klimara, Estroderm atď.) alebo konjugovanými estrogénmi v tabletách denne (Premarin v dávke 0,625 mg/deň atď.). Použitie etinylestradiolu v tabletách denne (Microfollin 25 mcg/deň) je v súčasnosti obmedzené kvôli možnosti nepriaznivého alebo nedostatočného vývoja mliečnych žliaz a maternice. Vzhľadom na vysoké riziko malígnej degenerácie pohlavných žliaz počas užívania estrogénových liekov by sa hormonálna substitučná liečba u pacientok s karyotypom 46.XY a gonádovou dysgenézou mala vykonávať prísne po bilaterálnej gonádovej a tubektómii.

Ak sa vyskytnú pravidelné menštruačné reakcie, gestagény sa do terapeutického komplexu zaraďujú cyklicky (Duphaston (dydrogesterón) v dávke 10-20 mg/deň, Utrozhestan (progesterón) v dávke 100-200 mg/deň alebo medroxyprogesterónacetát v dávke 2,5-10 mg/deň od 19. do 28. dňa užívania estradiolu). Estradiol je možné predpísať ako v sekvenčnej kombinácii s gestagénmi (Divin, Klimonorm, Cycloproginova, Klimen) v 21-dňovom režime s prestávkami 7 dní, tak aj v kontinuálnom režime bez prestávok (Femoston 2/10). U pacientok starších ako 16 rokov sa odporúča používať Divitren na rýchly výskyt sekundárnych pohlavných znakov a zväčšenie maternice. Na urýchlenie tvorby mliečnych žliaz sa odporúča predpísať kombinovanú perorálnu antikoncepciu. Po dosiahnutí požadovaných výsledkov v oboch prípadoch je indikovaný prechod na lieky používané v konštantnom sekvenčnom režime.

Okrem hormonálnej substitučnej terapie, ak sa zistí pokles hustoty kostných minerálov, sa osteogenon predpisuje v dávke 1 tableta 3-krát denne počas 4-6 mesiacov ročne. Liek sa užíva pod kontrolou kostného veku, kým sa rastové zóny neuzavrú, a pod kontrolou denzitometrie gonádovej dysgenézy XY. Odporúča sa vykonať 6-mesačné kúry s prípravkami vápnika: Natekal D ₃, vápnik D-Nycomed, Vitrum Osteomag, vápnik-Sandoz forte.

U nízkych pacientok s hypo- a hypergonadotropným gonadizmom s rastovými indexmi pod 5. percentilom sa používa somatropín (rekombinantný rastový hormón). Liek sa podáva subkutánne jedenkrát denne v noci. Denná dávka je 0,07-0,1 IU/kg alebo 2-3 IU/m2 ^, čo zodpovedá týždennej dávke 0,5-0,7 IU/kg alebo 14-20 IU/m2 ^. Ako dievča rastie, dávka sa má pravidelne upravovať na základe hmotnosti alebo plochy povrchu tela. Terapia sa vykonáva za monitorovania rastu každé 3-6 mesiacov až do obdobia zodpovedajúceho indexom kostného veku 14 rokov alebo do poklesu rýchlosti rastu na 2 cm za rok alebo menej. Dievčatá s Turnerovým syndrómom vyžadujú vyššiu počiatočnú dávku lieku. Najúčinnejšie je podávanie 0,375 IU/kg za deň, ale dávka sa môže zvýšiť.

Pre dievčatá nízkej výšky s Turnerovým syndrómom sa môže predpísať oxandrolón (nearomatizujúci anabolický steroid) v dávke 0,05 mg/kg denne počas 3-6 mesiacov na podporu rastu, pričom sa užíva rastový hormón.

Pri výbere typu terapie pohlavnými steroidmi zameranej na doplnenie nedostatku estrogénu a dávky liekov by sa nemalo zamerať na chronologický (pasový) vek, ale na biologický vek dieťaťa. V súčasnosti je bežné používať lieky podobné prírodným estrogénom podľa rastúcej schémy, ak kostný vek dosiahol 12 rokov.

Počiatočná dávka estrogénov by mala byť 1/4-1/8 dávky používanej na liečbu dospelých žien: estradiol vo forme náplasti v dávke 0,975 mg/týždeň alebo vo forme gélu v dávke 0,25 mg/deň alebo konjugované estrogény v dávke 0,3 mg/deň počas 3-6 mesiacov. Ak sa počas prvých 6 mesiacov užívania estrogénov nedostaví menštruačné krvácanie, počiatočná dávka lieku sa 2-krát zvýši a po najmenej 2 týždňoch sa dodatočne predpíše progesterón počas 10-12 dní. Ak sa objaví krvácanie, je potrebné pristúpiť k úprave menštruačného cyklu. Predpisuje sa estradiol vo forme náplasti 0,1 mg/týždeň alebo gélu 0,5 mg/deň alebo konjugované estrogény v dávke 0,625 mg/deň s pridaním liekov obsahujúcich progesterón (dydrogesterón 10-20 mg/deň alebo mikronizovaný progesterón (utrogestan) 200-300 mg/deň). Estrogény sa užívajú denne kontinuálne, progesterón - 10 dní každých 20 dní užívania estrogénov. Lieky obsahujúce analóg natívneho progesterónu je možné užívať každé 2 týždne na pozadí kontinuálneho užívania estrogénov. Počas 2-3 rokov hormonálnej liečby sa má dávka estrogénov postupne zvyšovať na štandardnú dávku, berúc do úvahy rýchlosť nárastu dĺžky tela, vek kostí, veľkosť maternice a mliečnych žliaz. Štandardná dávka estrogénov na kompenzáciu nedostatku estrogénových účinkov, ktorá spravidla nemá negatívne následky, je 1,25 mg/deň pre konjugované estrogény, 1 mg/deň pre gél obsahujúci estradiol a 3,9 mg/týždeň pre estrogénové náplasti. Nepochybne majú výhody lieky obsahujúce estradiol a progesterón (medroxyprogesterón, dydrogesterón) s fixným pomerom. Terapia vyššími dávkami estrogénov vedie k urýchlenému uzatváraniu epifyzeálnych rastových zón a rozvoju mastopatie, zvyšuje riziko rakoviny endometria a rakoviny prsníka.

Hlavnými kritériami účinnosti terapie sú začiatok rastu a vývoja mliečnych žliaz, výskyt ochlpenia na genitáloch, zvýšenie lineárneho rastu a progresívna diferenciácia kostry (približovanie sa biologickému veku k veku uvedenému v pase).

Chirurgická liečba oneskorenej puberty

Chirurgický zákrok je indikovaný pacientom s rastúcimi cystami a nádormi hypofýzy, hypotalamickej oblasti a tretej mozgovej komory.

Vzhľadom na zvýšené riziko neoplastickej transformácie dysgenetických gonád nachádzajúcich sa v brušnej dutine, ako aj na vysokú frekvenciu detekcie patológie vajíčkovodov a mezosalpinxu, všetky pacientky s dysgenézou XY gonád bezprostredne po stanovení diagnózy vyžadujú bilaterálne odstránenie maternicových príveskov (spolu s vajíčkovodmi), predovšetkým laparoskopickou metódou.

Približné obdobia práceneschopnosti

Od 10 do 30 dní počas vyšetrení a diagnostických zákrokov v nemocničnom prostredí. Do 7-10 dní počas chirurgického zákroku.

Ďalšie riadenie

Všetky dievčatá s konštitucionálnym oneskorením puberty by mali byť zaradené do rizikovej skupiny pre rozvoj deficitu kostnej minerálnej hustoty a mali by byť dynamicky sledované až do konca puberty.

Pacientky s oneskorenou pubertou vaječníkov a hypogonadotropným hypogonadizmom, pri absencii účinku nehormonálnej liečby, vyžadujú celoživotnú substitučnú liečbu pohlavnými steroidmi (až do obdobia prirodzenej menopauzy) a neustále dynamické monitorovanie. Aby sa predišlo predávkovaniu a nežiaducim vedľajším účinkom počas prvých 2 rokov liečby, je vhodné vykonávať kontrolné vyšetrenie každé 3 mesiace. Takáto taktika umožňuje nadviazať psychologický kontakt s pacientkami a včas upraviť liečebný režim. V nasledujúcich rokoch stačí vykonávať kontrolné vyšetrenie každé 6-12 mesiacov. V procese dlhodobej hormonálnej liečby by sa kontrolné vyšetrenie malo vykonávať raz ročne. Minimálny súbor vyšetrení by mal zahŕňať: ultrazvuk pohlavných orgánov, mliečnych a štítnych žliaz, kolposkopiu, ako aj stanovenie obsahu FSH, estradiolu, progesterónu v krvnej plazme, podľa indikácií TSH a tyroxínu v druhej fáze simulovaného menštruačného cyklu. Hladina estradiolu 50-60 pmol/l sa považuje za minimum na zabezpečenie odpovede cieľových orgánov. Normálna hladina estradiolu, nevyhnutná pre fungovanie hlavných orgánov reprodukčného systému a udržanie normálneho metabolizmu, je v rozmedzí 60-180 pmol/l. Najmenej raz za 2 roky je potrebné posúdiť dynamiku kostného veku, ak zaostáva za kalendárnym vekom; ak je možné študovať kostrový systém, vyšetrenie by sa malo doplniť denzitometriou.

Informácie pre pacienta

Odporúča sa pacientov zaškoliť v zručnostiach používania liekov (transdermálne liekové formy, injekcie rastového hormónu) a vysvetliť im potrebu prísnej kontroly ich príjmu kvôli riziku acyklického maternicového krvácania, ak sa poruší liečebný režim. Ak je liečba rastovým hormónom nevyhnutná, pacienti a ich rodičia by mali byť zaškolení skúseným zdravotníckym personálom v technike podávania lieku.

Pacientky by mali byť informované o potrebe dlhodobej (do 45 – 55 rokov) hormonálnej substitučnej terapie na kompenzáciu nedostatku estrogénov, ktoré postihujú nielen maternicu a mliečne žľazy, ale aj mozog, cievy, srdce, kožu, kostné tkanivo atď. Na pozadí hormonálnej substitučnej terapie je potrebné každoročne sledovať stav hormonálne závislých orgánov. Odporúča sa viesť si denník samomonitorovania, v ktorom sa uvádza čas nástupu, trvanie a intenzita menštruačného krvácania. Spontánne tehotenstvo nie je možné. Napriek tomu však pri pravidelnom príjme ženských pohlavných hormónov môže maternica dosiahnuť veľkosť, ktorá umožňuje transplantáciu umelo oplodneného darcovského vajíčka.

Prerušenie liečby u pacientov s hypogonadotropným a hypergonadotropným hypogonadizmom nie je povolené. Ukončenie hormonálnej substitučnej liečby alebo prerušenie liečby na viac ako dva cykly spôsobuje rozvoj hlbokého stavu estrogénovej deficiencie s výskytom vegetatívnych reakcií a metabolických porúch, hypoplázie mliečnych žliaz a genitálií.

Predpoveď

Prognóza plodnosti u pacientov s konštitucionálnou oneskorenou pubertou je priaznivá.

Pri hypogonadotropnom hypogonadizme a neúčinnej terapii pozostávajúcej z individuálne vybraných antihomotoxických liekov alebo liekov, ktoré zlepšujú funkciu CNS, možno fertilitu dočasne obnoviť exogénnym podaním analógov LH a FSH (pri sekundárnom hypogonadizme) a analógov GnRH v obehovom režime (pri terciárnom hypogonadizme).

Pri hypergonadotropnom hypogonadizme môžu otehotnieť iba pacientky s adekvátnou hormonálnou substitučnou terapiou prenosom darcovského embrya do dutiny maternice a úplnou kompenzáciou nedostatku hormónov žltého telieska. Ukončenie liečby zvyčajne vedie k spontánnemu potratu. U 2 – 5 % žien s Turnerovým syndrómom, ktoré mali spontánnu pubertu a menštruáciu, je tehotenstvo možné, ale jeho priebeh je často sprevádzaný hrozbou ukončenia tehotenstva v rôznych štádiách tehotenstva. Priaznivý priebeh tehotenstva a pôrodu je u pacientok s Turnerovým syndrómom zriedkavý a častejšie sa vyskytuje pri narodení chlapcov.

U pacientov s vrodenými dedičnými syndrómami sprevádzanými hypogonadotropným hypogonadizmom závisí prognóza od včasnosti a účinnosti korekcie sprievodných ochorení orgánov a systémov.

U pacientok s hypergonadotropným hypogonadizmom je pri včasnej a adekvátnej liečbe možné dosiahnuť reprodukčnú funkciu prostredníctvom oplodnenia in vitro darovaného vajíčka a prenosu embryí.

Pacientky, ktoré počas reprodukčného obdobia nedostávali hormonálnu substitučnú liečbu, trpia arteriálnou hypertenziou, dyslipidémiou, obezitou, osteoporózou častejšie ako priemer v populácii; častejšie majú psychosociálne problémy. Platí to najmä pre ženy s Turnerovým syndrómom.

Prevencia

Neexistujú žiadne údaje potvrdzujúce existenciu vyvinutých opatrení na prevenciu oneskorenej puberty u dievčat. Pri centrálnych formách ochorenia spôsobených nedostatkom výživy alebo nedostatočnou fyzickou aktivitou sa odporúča dodržiavať režim práce a odpočinku na pozadí racionálnej výživy pred nástupom puberty. V rodinách s konštitucionálnymi formami oneskorenej puberty je od detstva nevyhnutné sledovanie endokrinológom a gynekológom. Neexistuje žiadna prevencia dysgenézy gonád a semenníkov.