Liečba schizofrénie

Neuroleptiká sú hlavnou skupinou liekov používaných na liečbu schizofrénie. Delia sa do dvoch hlavných kategórií: typické neuroleptiká a atypické neuroleptiká. Farmakologické vlastnosti vrátane vedľajších účinkov každej z týchto kategórií liekov sú uvedené nižšie.

Liečba schizofrénie typickými neuroleptikami

Väčšina pacientov so schizofréniou má problém s implementáciou účinných rehabilitačných programov bez antipsychotík. [ 1 ] Liečba schizofrénie sa začala v roku 1952 objavením antipsychotických vlastností chlórpromazínu (Delay a Deniker, 1952). Po preukázaní účinnosti chlórpromazínu v multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii sa začali objavovať nové lieky na liečbu schizofrénie. Je mimoriadne dôležité začať s liečbou liekmi okamžite, najmä do piatich rokov od prvej akútnej epizódy, pretože vtedy dochádza k väčšine zmien v mozgu súvisiacich s ochorením. Tieto látky, ktoré patria medzi typické (tradičné) neuroleptiká, sa delia do piatich skupín.

Rozlišujú sa tieto typické neuroleptiká:

• Fenotiazíny
• Alifatické zlúčeniny (napr. chlórpromazín)
• Piperazíny (napr. lerfenazín, trifluoperaeín, flufenazín)
• Piperidíny (napr. tioridazín)
• Bouguereaufenóny (napr. haloperidol)
• Tioxantény (napr. tiotixén)
• Dibenzoxazepíny (napr. loxapín)
• Dihydroindolóny (napr. molindón)

Mechanizmus účinku

Antipsychotický účinok všetkých neuroleptík, s výnimkou klozapínu, úzko koreluje s ich schopnosťou blokovať dopamínové D2 receptory. Dopamínové D2 receptory sú lokalizované v bazálnych gangliách, nucleus accumbens a frontálnom kortexe, kde zohrávajú vedúcu úlohu v regulácii toku informácií medzi mozgovou kôrou a talamom. [ 2 ], [ 3 ] Typické neuroleptiká teda môžu pomôcť obnoviť homeostázu tohto systému. Predpokladá sa, že na bunkovej úrovni typické neuroleptiká pôsobia blokovaním depolarizácie nigrostriatálnych (bunková skupina A9) a mezolimbických (bunková skupina A10) dopaminergných neurónov. Terapeutický účinok sa však prejaví skôr, ako dôjde k blokáde depolarizácie, v súvislosti s čím sa predpokladá, že tento fyziologický účinok môže zabrániť rozvoju tolerancie na neuroleptiká. Schopnosť dopaminomimetík, ako sú amfetamín, metylfenidát, L-DOPA, vyvolať paranoidnú psychózu podobnú prejavom schizofrénie, je ďalším argumentom v prospech predpokladu kľúčovej úlohy dopaminergného systému v mechanizme účinku neuroleptík. Avšak vzhľadom na nedostatok súvislosti medzi metabolizmom dopamínu a reakciou na neuroleptiká, ako aj rezistenciu mnohých pacientov na typické neuroleptiká, možno usudzovať, že dopaminergná aktivita je len jedným z možných faktorov zapojených do patogenézy schizofrénie. [ 4 ]

Na zníženie pozitívnych symptómov schizofrénie musí byť zapojených aspoň 60 – 65 % D2 receptorov. [ 5 ] Typické neuroleptiká pôsobia v rôznej miere aj na iné receptory: serotonínové (5-HT1C a 5-HT2A), muskarínové, alfa- a beta-adrenergné receptory, ako aj dopamínové D1-, D3- a D4 receptory. Klozapín a neuroleptiká novej generácie majú vyššiu afinitu k niektorým z týchto receptorov ako k dopamínovým D2 receptorom.

Vedľajšie účinky typických neuroleptík

Typické neuroleptiká spôsobujú širokú škálu vedľajších účinkov. Vysokoúčinné neuroleptiká, ako je flufenazín a haloperidol, s väčšou pravdepodobnosťou spôsobujú extrapyramídové účinky, zatiaľ čo nízkoúčinné neuroleptiká, ako je chlórpromazín alebo tioridazín, s väčšou pravdepodobnosťou spôsobujú ospalosť a ortostatickú hypotenziu.[ 6 ]

Spektrum vedľajších účinkov každého lieku závisí od charakteristík jeho farmakologického účinku. Neuroleptiká so silnejším anticholinergným účinkom teda častejšie spôsobujú poruchy akomodácie, zápchu, sucho v ústach a retenciu moču. Sedatívny účinok je typickejší pre lieky s výrazným antihistaminovým účinkom a ortostatická hypotenzia je typická pre lieky, ktoré blokujú alfa1-adrenergné receptory. Tolerancia sa zvyčajne vyvíja na účinky spojené s blokádou histamínu a alfa1-adrenergných receptorov. Blokáda cholinergného, noradrenergného alebo dopaminergného prenosu neuroleptikami môže spôsobiť množstvo porúch v sexuálnej sfére vrátane amenorey alebo dysmenorey, anorgazmie, poruchy lubrikácie, galaktorey, opuchu a bolestivosti mliečnych žliaz a zníženej potencie. Vedľajšie účinky v sexuálnej sfére sa vysvetľujú najmä cholinergnými a adrenergnými blokujúcimi vlastnosťami týchto liekov, ako aj zvýšením sekrécie prolaktínu v dôsledku blokády dopamínových receptorov.

Najzávažnejšie vedľajšie účinky sú spojené s vplyvom typických neuroleptík na motorické funkcie. Sú najčastejším dôvodom na vysadenie lieku. Tri hlavné vedľajšie účinky spojené s vplyvom na motorickú sféru zahŕňajú skoré extrapyramídové poruchy, tardívnu dyskinézu a neuroleptický malígny syndróm. [ 7 ]

Hlavné vedľajšie účinky

Centrálny nervový systém

• Porušenie termoregulácie
• Extrapyramídové poruchy
• Neuroleptický malígny syndróm
• Ospalosť
• Epileptické záchvaty

Kardiovaskulárny systém

• Zmeny EKG
• Ortostatická hypotenzia
• Tachykardia
• Tachykardia typu „piroueta“

Koža

• Alergické reakcie
• Zvýšená citlivosť pokožky na svetlo

Endokrinné žľazy

• Amenorea
• Galaktorea
• Sexuálna dysfunkcia
• Priberanie na váhe

Gastrointestinálny trakt

• Cholestatická žltačka
• Zápcha

Krvný systém

• Agranulocytóza
• Leukopénia

Oči

• Porucha akomodácie
• Retinitída pigmentosa

Močový systém

• Retencia moču

Včasné extrapyramídové syndrómy

Medzi skoré extrapyramídové syndrómy patrí parkinsonizmus, dystónia a akatízia. [ 8 ] Predpokladá sa, že parkinsonovské symptómy (maskovitý výraz tváre, akinéza, pokojový tremor, rigidita) súvisia s blokádou dopamínových D2 receptorov v bazálnych gangliách. Tieto symptómy sa objavujú krátko po začatí užívania neuroleptika a ak sa neupravia, môžu pretrvávať dlho. Je dôležité ich odlíšiť od navonok podobných negatívnych symptómov schizofrénie, ako je emocionálne odcudzenie, otupenie afektu a apatia. Na úpravu parkinsonovských symptómov sa predpisuje anticholinergikum (napríklad benzotropín alebo trihexyfenidyl), dávka neuroleptika sa zníži alebo sa nahradí liekom novej generácie.

Akútna dystonická reakcia sa zvyčajne prejavuje ako náhle kontrakcie svalov tváre, krku alebo trupu, ako je torticollis, okulogyrická kríza alebo opistotonus. Podobne ako parkinsonizmus, aj akútna dystonická reakcia sa zvyčajne vyskytuje počas prvých dní liečby. Zvyčajne dobre reaguje na intramuskulárne injekcie difenhydramínu alebo benzotropínu. Neskorá dystónia zvyčajne postihuje svaly krku a na rozdiel od akútnej dystonickej reakcie reaguje menej dobre na anticholinergiká.

Akatízia sa vyznačuje pocitom vnútorného nepokoja a potrebou pohybu (napr. chodenia) a zvyčajne sa objavuje aj na začiatku liečby. Hoci sa akatízia môže vyvinúť spolu s inými extrapyramídovými poruchami, často sa objavuje izolovane. [ 9 ] Akatízia je pre pacientov ťažko tolerovateľná a môže byť príčinou agresívneho správania alebo samovražedných pokusov.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tardívna dyskinéza

Tardívna dyskinéza (TD) sa prejavuje mimovoľnými pohybmi, ktoré môžu postihnúť akúkoľvek svalovú skupinu, najčastejšie však svaly jazyka a úst. V prvých 8 rokoch liečby neuroleptikami sa TD vyskytuje u približne 3 – 5 % pacientov. Zistilo sa, že u 20 – 25 % mladých a stredných pacientov liečených typickými neuroleptikami sa vyvinú aspoň mierne prejavy TD a jej prevalencia je ešte vyššia u starších jedincov. Tardívna dyskinéza je zvyčajne komplikáciou dlhodobého užívania typických neuroleptík a trvanie liečby je hlavným rizikovým faktorom jej vzniku. Boli však opísané prípady, v ktorých sa prejavy TD vyskytli u pacientov, ktorí neboli liečení na schizofréniu. [ 22 ] TD sa častejšie vyvíja u starších žien a pacientov s afektívnymi poruchami. Predpokladá sa, že TD je spôsobená zvýšením počtu dopamínových receptorov v striate, hoci na jej patogenéze sa môžu podieľať aj GABAergné a iné neurotransmiterové systémy. Závažnosť TD sa líši, ale vo väčšine prípadov je mierna. V závažných prípadoch môže Parkinsonova choroba pacienta invalidizovať a často je nezvratná. [ 23 ]

Hoci bolo navrhnutých množstvo látok a metód na liečbu Parkinsonovej choroby (PCH), neexistuje univerzálne účinná terapia pre PCH. Predpokladá sa, že vitamín E môže mať pri tomto stave mierny účinok. Najúčinnejším opatrením pri PCH je zníženie dávky neuroleptika, ale to nie je vždy možné. Preto môže stredne ťažká alebo ťažká PCH slúžiť ako indikácia na prechod na klozapín alebo iné atypické neuroleptikum. [ 24 ]

Neuroleptický malígny syndróm

Neuroleptický malígny syndróm (NMS) je zriedkavá život ohrozujúca komplikácia neuroleptickej liečby. Je charakterizovaný svalovou rigiditou, hypertermiou, autonómnou dysfunkciou a zmenami duševného stavu. NMS je charakterizovaný leukocytózou a zvýšenou aktivitou sérovej kreatínfosfokinázy (CPK). [ 25 ] Tento stav môže viesť k rabdomyolýze a akútnemu zlyhaniu obličiek. Medzi rizikové faktory NMS patria infekcie, dehydratácia, fyzické vyčerpanie, detstvo alebo vysoký vek a rýchle zmeny dávky neuroleptík. Výskyt NMS je 0,2 % až 3,2 %. [ 26 ]

Patogenéza tohto syndrómu nie je jasná, ale predpokladá sa, že sa vyvíja v dôsledku nadmernej blokády dopamínových receptorov a zníženej aktivity dopaminergného systému. NMS by sa mal odlišovať od mozgovej príhody, febrilnej katatónie a malígnej hypertermie. [ 27 ]

Neuroleptický malígny syndróm je akútny stav vyžadujúci okamžitú hospitalizáciu a náhradu tekutín. Všetky neuroleptiká, ktoré sa pacientovi v súčasnosti podávajú, by sa mali vysadiť. V niektorých prípadoch môžu byť užitočné agonisty dopamínu (napr. bromokriptín), amantadín alebo svalové relaxanciá (napr. dantrolén), ale ich účinnosť nebola systematicky skúmaná. Pri liečbe NMS je najdôležitejšia primeraná hydratácia a symptomatická liečba. Po odznení epizódy NMS by sa neuroleptiká nemali znovu podávať najmenej dva týždne. Následne sa môže predpísať nízkoúčinné neuroleptikum alebo liek novej generácie, ktorý s menšou pravdepodobnosťou spôsobí extrapyramídové vedľajšie účinky. [ 28 ] Dávka novo predpísaného lieku sa má zvyšovať postupne za pravidelného monitorovania vitálnych funkcií, počtu bielych krviniek a hladín kreatínfosfokinázy (CPK) v krvi.

Toxicita typických neuroleptík

Typické neuroleptiká zriedkavo spôsobujú život ohrozujúce komplikácie. Prejavy predávkovania liekmi závisia najmä od ich antiadrenergných a anticholinergných účinkov. Keďže neuroleptiká majú silný antiemetický účinok, na odstránenie lieku z tela sa odporúča výplach žalúdka, a nie predpisovanie emetík. Arteriálna hypotenzia je spravidla dôsledkom blokády alfa1-adrenergných receptorov a mala by sa korigovať podaním dopamínu a norepinefrínu. V prípade srdcovej arytmie je indikovaný lidokaín. Predávkovanie neuroleptikom s dlhodobým účinkom vyžaduje monitorovanie srdca počas niekoľkých dní. [ 29 ]

Liečba schizofrénie klozapínom

Klozapín je dibenzodiazepín, ktorý bol prvýkrát syntetizovaný v roku 1959. Na európskom farmaceutickom trhu sa objavil v 60. rokoch 20. storočia a takmer okamžite bol uznaný za účinnejší ako typické neuroleptiká. V roku 1975 však vo Fínsku zomrelo osem pacientov v dôsledku infekčných komplikácií spôsobených agranulocytózou vyvolanou klozapínom.

V dôsledku toho bolo používanie klozapínu obmedzené a predpisoval sa iba jednotlivým pacientom, u ktorých boli iné lieky neúčinné. Úspešné používanie klozapínu v tejto kategórii pacientov podnietilo multicentrickú štúdiu v Spojených štátoch, ktorá mala zistiť, či je klozapín účinnejší ako typické neuroleptiká u pacientov rezistentných na liečbu. Po získaní pozitívnych výsledkov bol klozapín v roku 1990 schválený na použitie v Spojených štátoch Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na použitie v prípadoch rezistencie pozitívnych symptómov na typické neuroleptiká alebo ich intolerancie. Klozapín je jediný liek, ktorého výhoda oproti typickým neuroleptikám pri schizofrénii rezistentnej na liečbu bola pevne preukázaná. Okrem toho zmierňuje prejavy nepriateľstva a agresie, tardívnej dyskinézy a znižuje riziko samovraždy.

Mechanizmus účinku klozapínu

Klozapín moduluje aktivitu mnohých neurotransmiterových systémov. Je antagonistom dopamínových receptorov D1 aj D2. Na rozdiel od typických neuroleptík má však klozapín najvyššiu afinitu k EM receptorom a jeho afinita k receptorom D1 je vyššia ako k receptorom D2. Okrem toho je klozapín silným blokátorom serotonínových receptorov, jeho afinita k receptorom 5-HT2a je vyššia ako k akémukoľvek typu dopamínových receptorov. Klozapín tiež blokuje serotonínové receptory 5-HT2Ca, 5-HT6 a 5-HT7, alfa1 a alfa2 adrenergné receptory, cholinergné receptory (nikotínové aj muskarínové) a histamínové (H1) receptory. [ 30 ]

Klozapín sa od typických neuroleptík líši v mnohých ďalších vlastnostiach. U laboratórnych zvierat klozapín nespôsobuje katalepsiu, neblokuje stereotypy vyvolané apomorfínom alebo amfetamínom a nezvyšuje hladiny prolaktínu v sére ani citlivosť dopamínových receptorov. Okrem toho klozapín blokuje depolarizáciu iba dopamínových neurónov A10, čo je v súlade s údajmi získanými pri hodnotení zvýšenia expresie proteínu c-fos vyvolaného klozapínom. Klozapín zvyšuje expresiu c-fos (nový marker bunkovej aktivity) v nucleus accumbens, ventrálnom striate, prednom cingulárnom rebríčku a mediálnom prefrontálnom kortexe. Na rozdiel od klozapínu haloperidol aktivuje expresiu c-fos v štruktúrach inervovaných dopaminergnými neurónmi patriacimi do skupiny A9, ako je dorzálne striatum. Dodnes však nie je jasné, akým farmakologickým vlastnostiam klozapín vďačí za svoju vysokú antipsychotickú aktivitu.

Vedľajšie účinky klozapínu

Napriek vysokej účinnosti sa klozapín používa striedmo kvôli riziku niektorých vedľajších účinkov, hoci v mnohých ohľadoch je tento liek bezpečnejší ako iné antipsychotiká. V porovnaní s typickými neuroleptikami klozapín veľmi zriedkavo spôsobuje skoré alebo neskoré extrapyramídové komplikácie. Parkinsonizmus alebo akatízia sa pri užívaní klozapínu vyskytujú zriedkavo a prípady akútnej dystonickej reakcie neboli vôbec hlásené. Okrem toho sa zdá, že klozapín nespôsobuje tardívnu dyskinézu; hoci bolo hlásených niekoľko takýchto prípadov, ich vzťah k užívaniu klozapínu zostáva nejasný. Okrem toho sa zistil vzťah medzi rozšíreným užívaním lieku a poklesom výskytu tardívnej dyskinézy. Klozapín sa tiež ukázal ako užitočný pri liečbe tardívnej dystónie a ťažkej akatízie. Vzhľadom na nízke riziko neuroleptického malígneho syndrómu by sa klozapín mal považovať za liek voľby u pacientov, ktorí túto komplikáciu už predtým prekonali. [ 31 ]

Pri užívaní klozapínu je však možných niekoľko závažných vedľajších účinkov, z ktorých najnebezpečnejším je agranulocytóza, ktorá sa vyskytuje u 0,25 – 1,0 % pacientov. Najčastejšie sa vyvíja počas prvých 4 – 18 týždňov liečby, hoci boli opísané prípady jej výskytu aj viac ako rok po začatí liečby. Agranulocytóza sa môže vyvinúť rýchlo alebo postupne. Táto komplikácia je častejšia u starších žien a ľudí užívajúcich iné lieky, ktoré môžu potláčať hematopoézu. Mechanizmus agranulocytózy nie je známy, ale predpokladá sa, že sa vyvíja v dôsledku priamych toxických účinkov, imunitnej reakcie alebo kombinovaného toxicko-imunitného mechanizmu. Existujú nepotvrdené údaje o možnej súvislosti medzi haplotypom HLA a zvýšeným rizikom agranulocytózy. [ 32 ] Okrem toho sa predpokladá, že metabolit klozapínu norklozapín má toxický účinok na bunky kostnej drene. Podľa odporúčaní vypracovaných FDA je počas podávania lieku potrebné týždenné monitorovanie hladiny bielych krviniek. Riziko agranulocytózy je najväčšie počas prvých 6 mesiacov liečby, preto môže byť potrebné tieto odporúčania pre dlhodobejšiu liečbu prehodnotiť. Pacientom sa nemajú súbežne podávať lieky, ktoré potláčajú funkciu kostnej drene, ako je karbamazepín. Ak počet bielych krviniek klesne pod 2000/mm3 ⁽ a počet granulocytov pod 1000/ ^mm3 ), klozapín sa má okamžite vysadiť a pacient má byť hospitalizovaný na izolačnom oddelení (aby sa zabránilo infekcii). Počas hospitalizácie sa má počet bielych krviniek merať aspoň každý druhý deň. Na zlepšenie regenerácie granulocytov sa môže použiť faktor stimulujúci kolónie granulocytov filgastrim. Pacientom, u ktorých sa vyvinie agranulocytóza, sa klozapín nemá opäť podávať. Neexistujú žiadne údaje, ktoré by naznačovali zvýšené riziko agranulocytózy v dôsledku vplyvu iných liekov u pacientov s touto komplikáciou liečby klozapínom.

Medzi ďalšie dôležité vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť pri užívaní klozapínu, patrí ospalosť, hypersalivácia a priberanie na váhe, ktoré je zvyčajne už v čase predpísania klozapínu zvýšené v dôsledku predchádzajúcej antipsychotickej liečby. [ 33 ], [ 34 ] Medzi ďalšie vedľajšie účinky, ktoré treba spomenúť, patrí tachykardia, ortostatická hypotenzia a epileptické záchvaty. Riziko generalizovaných záchvatov pri užívaní klozapínu je relatívne vysoké (až do 10 %); môže tiež vyvolať myoklonické a atonické paroxyzmy. Myoklonické zášklby často predchádzajú rozvoju generalizovaného záchvatu. Pravdepodobnosť zmien v elektroencefalografii (EEG) a záchvatov závisí od dávky. Riziko sa významne zvyšuje pri dávkach klozapínu presahujúcich 600 mg/deň. Výskyt záchvatov nie je kontraindikáciou pre ďalšie užívanie klozapínu, ale vyžaduje si zníženie dávky na polovicu poslednej dávky bez záchvatov. Okrem toho by sa malo zvážiť užívanie antiepileptík, ako je kyselina valproová. Karbamazepín sa nemá používať kvôli riziku agranulocytózy.

Toxicita klozapínu

Predávkovanie klozapínom môže spôsobiť útlm vedomia až po rozvoj kómy, ako aj príznaky spojené s cholinolytickým účinkom (tachykardia, delírium), epileptické záchvaty, respiračnú depresiu, extrapyramídové poruchy. Užívanie dávky presahujúcej 2500 mg môže viesť k úmrtiu.

Vysoká účinnosť klozapínu s nízkym rizikom extrapyramídových porúch podnietila vývoj novej generácie antipsychotík. Tieto lieky boli obdarené jednou alebo viacerými farmakologickými vlastnosťami – charakteristikami klozapínu – s cieľom získať rovnako účinné činidlo, pri použití ktorého by sa minimalizovalo riziko extrapyramídových porúch a agranulocytózy. Hoci nové neuroleptiká prekonali klozapín v bezpečnosti, doteraz nebolo možné vytvoriť liek, ktorý by bol rovnako účinný ako klozapín (Conley, 1997). Klozapín a lieky novej generácie sa nazývajú atypické, berúc do úvahy osobitosti ich farmakologického účinku a zriedkavosť extrapyramídových komplikácií. [ 35 ]

Prejavy predávkovania klozapínom

• Závažné extrapyramídové poruchy (vrátane dystónie a ťažkej svalovej rigidity), ospalosť
• Mydriáza, znížené hlboké šľachové reflexy
• Tachykardia (nízkoúčinné neuroleptiká); arteriálna hypotenzia (blokáda alfa-adrenergných receptorov pri absencii účinku na beta-adrenergné receptory)
• EEP difúzne pomalé vlny s nízkou amplitúdou; epileptické záchvaty (neuroleptiká s nízkym potenciálom)
• Predĺženie QT intervalu; atypická ventrikulárna (torsades de pointes) tachykardia so sekundárnym prevodovým blokom alebo fibriláciou komôr

Liečba schizofrénie risperidónom

Risperidón sa používa od roku 1994. Risperidón je derivát benzizoxazolu s vysokou afinitou k 5-HT2a a dopamínovým D2 receptorom a blokuje serotonínové receptory vo väčšej miere ako dopamínové receptory. Okrem toho risperidón účinne blokuje alfa1-adrenergné receptory a histamínové H1 receptory, ale je menej účinný proti alfa2-adrenergným receptorom. Liek nemá významný vplyv na dopamínové D1 receptory a cholinergné receptory. Podobne ako typické neuroleptiká, aj risperidón blokuje depolarizáciu dopamínových neurónov patriacich do skupín A9 aj A10 a vo vysokých dávkach spôsobuje u experimentálnych zvierat katalepsiu a svalovú dystóniu. [ 36 ]

Tieto farmakologické vlastnosti risperidónu sa odrážajú v spektre vedľajších účinkov. Riziko vzniku parkinsonizmu je závislé od dávky – parkinsonovské príznaky sa zvyčajne prejavia pri dávke najmenej 10 mg/deň. Pri liečbe risperidónom boli hlásené prípady Parkinsonovej choroby a NMS, ale relatívne riziko Parkinsonovej choroby pri tomto lieku (v porovnaní s typickými neuroleptikami) nie je jasne stanovené. Medzi ďalšie vedľajšie účinky patrí nevoľnosť, vracanie, agitácia, úzkosť, nespavosť, ospalosť, zvýšené hladiny prolaktínu v sére a priberanie na váhe. Celkovo je však risperidón relatívne dobre tolerovaný. [ 37 ]

Predávkovanie môže spôsobiť ospalosť, epileptické záchvaty, predĺženie QT intervalu a rozšírenie QRS komplexu, arteriálnu hypotenziu a extrapyramídové poruchy. Boli popísané smrteľné prípady spôsobené predávkovaním risperidónom. [ 38 ]

Liečba olanzapínom

Olanzapín sa používa na liečbu schizofrénie od roku 1996. Svojím spektrom farmakologického účinku je veľmi blízky klozapínu - olanzapín účinne blokuje dopamínové (D1 aj D2), ako aj serotonínové (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptory, alfa1-adrenergné receptory, histamínové (H1) a muskarínové (M1) receptory. Na rozdiel od klozapínu má však relatívne slabý účinok na serotonínové receptory, ako aj na alfa2-adrenergné receptory a iné cholinergné receptory. Podobne ako klozapín, risperidón a iné atypické neuroleptiká, aj olanzapín má vyššiu afinitu k 5-HT2A receptorom ako k dopamínovým D2 receptorom. Podobne ako klozapín blokuje depolarizáciu dopaminergných neurónov skupiny A10, ale nie skupiny A9. Katalepsiu a dystóniu u experimentálnych zvierat spôsobujú iba vysoké dávky lieku. [ 39 ]

Vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam spôsobuje olanzapín, a to aj pri použití vo vysokých dávkach, extrapyramídové vedľajšie účinky oveľa menej často ako typické neuroleptiká. Okrem toho olanzapín prakticky neovplyvňuje hladiny prolaktínu v krvi a zrejme nespôsobuje žiadne vedľajšie účinky z kardiovaskulárneho systému vrátane tachykardie. Olanzapín však môže spôsobiť ospalosť, závraty, sucho v ústach, zápchu a mierny nárast hmotnosti. [ 40 ]

Predávkovanie môže mať za následok sedáciu, toxické anticholinergné účinky (vrátane tachykardie a delíria), epileptické záchvaty, arteriálnu hypotenziu a extrapyramídové poruchy. V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje na posúdenie rizika úmrtia v dôsledku predávkovania. [ 41 ]

Liečba kvetiapínom

Kvetiapín slabo blokuje dopamínové receptory D1 a D2, ako aj serotonínové receptory 5-HT2a a 5-HT1c, ale jeho afinita k receptorom 5-HT2a je vyššia ako k dopamínovým receptorom D2. Okrem toho je schopný blokovať alfa1 a alfa2 adrenergné receptory, ale nevykazuje anticholinergné vlastnosti. Kvetiapín nevedie k aktivácii c-fos v dorzálnom striate a v terapeutických dávkach nespôsobuje katalepsiu a dystóniu u experimentálnych zvierat. [ 42 ] Pri podávaní kvetiapínu sa nevyskytujú významné extrapyramídové poruchy vrátane akatízie. Môže však spôsobiť ospalosť, bolesť hlavy, prechodné zvýšenie pečeňových transamináz a priberanie na váhe. Kvetiapín nespôsobuje zvýšenie plazmatických hladín prolaktínu. [ 43 ], [ 44 ]

Liečba ziprasidónom

Ziprasidón má jedinečný profil farmakologického účinku. Ako silný antagonista 5-HT2a a dopamínových D2 receptorov je ziprasidón tiež aktívnym inhibítorom spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu. Hoci ziprasidón blokuje depolarizáciu nielen dopaminergných neurónov A9, ale aj A10, u experimentálnych zvierat je vo vysokých dávkach schopný spôsobiť iba katalepsiu. Pri podávaní ziprasidónu neboli pozorované žiadne extrapyramídové vedľajšie účinky. [ 45 ]

V súčasnosti je v počiatočnej fáze vývoja množstvo nových antipsychotík. Lieky novej generácie môžu mať odlišný mechanizmus účinku (napríklad môžu byť čiastočnými agonistami glycínovej oblasti komplexu NMDA receptorov) a môžu byť schopné ovplyvniť rôzne prejavy schizofrénie vrátane negatívnych symptómov. [ 46 ], [ 47 ]

Liečba prvej psychotickej epizódy

Metaanalýza z roku 2010 zistila, že miera relapsov bola nižšia u pacientov užívajúcich antipsychotiká druhej generácie ako u pacientov užívajúcich antipsychotiká prvej generácie. U pacientov, ktorí prekonali prvú psychotickú epizódu alebo ktorí neboli liečení dlhšie ako 1 rok, sa odporúča začať liečbu antipsychotikom novej generácie. V súčasnosti medzi lieky prvej voľby patria risperidón, kvetiapín a sertindol. Aktualizácia PORT (Patients' Outcomes Study Group) z roku 2009 odporučila antipsychotiká prvej generácie v dávke ekvivalentnej chlórpromazínu 300 – 500 mg/deň pri prvej epizóde a počiatočnú dávku antipsychotík druhej generácie rovnajúcu sa polovici dolnej hranice dávkového rozmedzia potrebného pre pacientov s anamnézou viacerých epizód. Ako hlavnú výnimku sa uvádza, že dávku kvetiapínu môže byť potrebné zvýšiť na 400 – 500 mg/deň. [ 48 ] Risperidón sa odporúča predpisovať v dávke 1 – 4 mg jedenkrát denne (pred spaním) s maximálnou dávkou 6 mg/deň. Liečba olanzapínom sa má začať dávkou 10 mg jedenkrát denne (pred spaním), potom sa má v priebehu týždňa v prípade potreby zvýšiť na 20 – 25 mg/deň. Sertindol sa na začiatku predpisuje v dávke 12 mg jedenkrát denne, potom sa zvyšuje na 20 – 24 mg (všetky dávky sa užívajú jedenkrát pred spaním). Liečba kvetiapínom sa začína dávkou 75 mg, potom sa zvyšuje na 150 – 300 mg dvakrát denne (denná dávka je 300 – 600 mg/deň). Na základe dostupných výsledkov výskumu sa olanzapín neodporúča ako liečba prvej voľby u dospievajúcich so schizofréniou kvôli riziku priberania na váhe a cukrovky. [ 49 ]

Počiatočná fáza liečby trvá tri týždne. Ak je dobrá odpoveď na liečbu a nie sú žiadne komplikácie, liek sa pokračuje v účinnej dávke počas 6 – 12 mesiacov. [ 50 ] V tomto bode by sa mala posúdiť potreba ďalšej antipsychotickej liečby. Počas tohto obdobia je možné objasniť diagnózu v novovzniknutých prípadoch. Pri chronickej schizofrénii bude s najväčšou pravdepodobnosťou potrebná dlhodobá udržiavacia liečba.

Ak pacientovi bolo predtým predpísané typické neuroleptikum, ktoré bolo účinné a dobre tolerované, malo by sa toto liečivo obnoviť. Z typických neuroleptík sa najčastejšie používa haloperidol (5 – 15 mg/deň) a flufenazín (4 – 15 mg/deň); v uvedených dávkach zvyčajne nespôsobujú závažné vedľajšie účinky. Pacientom, ktorým predtým pomohli lieky so slabším antipsychotickým účinkom (napríklad perfenazín alebo chlórpromazín), možno opätovne predpísať rovnaké lieky. Vzhľadom na vysoké riziko extrapyramídových vedľajších účinkov sa typické neuroleptiká v súčasnosti nepovažujú za lieky prvej voľby u pacientov s novodiagnostikovanou schizofréniou. [ 51 ]

Liečebné algoritmy neuvádzajú elektrokonvulzívnu terapiu (ECT) v prvej epizóde. Môže sa však zvážiť ako možnosť liečby, najmä u pacientov s rizikom sebapoškodzovania alebo poškodenia iných. ECT sa používa častejšie u pacientov s „psychózou prvej epizódy“, ktorá zahŕňa možnú psychotickú mániu, ako u pacientov s prvou epizódou schizofrénie.[ 52 ]

Liečba agitácie a nespavosti

Pacienti sa často stávajú bezprostredne po hospitalizácii agitovanými a nepriateľskými. Agitáciu možno zvyčajne zmierniť umiestnením pacienta do pokojného, kontrolovaného prostredia. Okrem toho možno na upokojenie pacienta predpísať lorazepam (0,5 – 2 mg), ktorý má anxiolytický a hypnotický účinok. [ 53 ] Lorazepam sa zvyčajne používa krátkodobo, čo je potrebné na normalizáciu správania pacienta. Väčšina pacientov priaznivo reaguje na pokojné a rozvážne prostredie; lorazepam je potrebný iba 1 – 2 dni. Ak sú krátkodobo pôsobiace benzodiazepíny kontraindikované, na potlačenie agitácie sa používajú neuroleptiká v relatívne vysokých dávkach, ako je haloperidol (1 – 5 mg perorálne alebo 1 – 2 mg intramuskulárne) alebo droperidol (1 – 2 mg intramuskulárne). Tieto lieky by sa mali považovať za rezervné lieky kvôli možnosti vzniku extrapyramídových porúch vrátane dystónie. Droperidol by sa mal podávať iba vtedy, ak existujú podmienky na núdzovú korekciu možnej kardiovaskulárnej dysfunkcie, pretože tento liek, hoci je zriedkavý, môže spôsobiť život ohrozujúci kolaps. Rovnako ako lorazepam, aj tieto lieky sa predpisujú na obmedzené obdobie (prvé 1-2 dni hospitalizácie).

Druhou komplikáciou akútnej psychotickej epizódy, ktorá si často vyžaduje korekciu, sú poruchy spánku. Liekom voľby sú v tomto prípade tiež benzodiazepíny (napr. lorazepam). Ak sú kontraindikované, potom sa ako tabletka na spanie môže použiť difenhydramín alebo chloralhydrát. Užívanie tabliet na spanie by malo byť tiež časovo obmedzené, pretože k normalizácii spánku zvyčajne dochádza do 1-2 týždňov od začiatku akútnej psychotickej epizódy. [ 54 ], [ 55 ]

Liečba extrapyramídových porúch

Extrapyramídové poruchy patria medzi najzávažnejšie komplikácie neuroleptickej liečby. Môžu sa prejavovať príznakmi parkinsonizmu, akatízie a dystónie, ktoré sa objavujú rýchlo alebo postupne. [ 56 ] Pri používaní neuroleptík novej generácie je pravdepodobnosť vzniku parkinsonizmu vyvolaného liekmi znížená na minimum. Avšak iba klozapín, ako účinné antipsychotikum, takmer nikdy nespôsobuje parkinsonizmus. Napriek tomu sa kvôli riziku agranulocytózy neodporúča používať ho ako liek prvej voľby. Iné atypické neuroleptiká (risperidón, olanzapín, sertindol a kvetiapín), hoci spôsobujú extrapyramídové poruchy menej často ako typické neuroleptiká, stále môžu spôsobiť parkinsonizmus, najmä vo vysokých dávkach. Preto je pri používaní týchto liekov dôležité neprekračovať zvyčajne odporúčané dávky a pravidelne sledovať stav pacientov.

Jednou z najdôležitejších výhod atypických neuroleptík je, že príznaky parkinsonizmu vyvolaného liekmi možno eliminovať znížením dávky lieku bez toho, aby sa obetoval antipsychotický účinok. [ 57 ] Ak zhoršujúce sa príznaky parkinsonizmu významne obmedzujú život pacienta, mali by sa na ich korekciu predpísať rýchlo pôsobiace antiparkinsoniká, ako je difenhydramín alebo benzotropín. Ich použitie tiež znižuje pravdepodobnosť vzniku akútnej dystonickej reakcie. Hlavnou metódou korekcie príznakov parkinsonizmu u pacienta užívajúceho atypické neuroleptikum je však zníženie dávky lieku a antiparkinsonikum sa predpisuje len na obmedzený čas. [ 58 ]

Parkinsonizmus, ktorý sa vyvíja počas užívania typických neuroleptík, je zvyčajne výraznejší a pretrvávajúci. Hlavnou metódou jeho korekcie je tiež zníženie dávky neuroleptika, čo vo väčšine prípadov prináša požadovaný účinok. Antiparkinsonikum môže byť užitočné, ale ak je to možné, malo by sa používať iba v akútnych situáciách. Ak sa počas dlhodobého užívania typického neuroleptika vyvinul parkinsonizmus alebo iný extrapyramídový vedľajší účinok a neznižuje sa po znížení jeho dávky, malo by sa užiť atypické neuroleptikum. [ 59 ] Ak sa počas užívania atypického neuroleptika vyvinul pretrvávajúci parkinsonizmus, malo by sa užiť iné liečivo z rovnakej skupiny. Ak sú tieto opatrenia neúčinné, možno predpísať klozapín.

Liečba akatízie

Akatízia sa môže kombinovať s inými extrapyramídovými syndrómami. Akatíziu spôsobujú atypické aj typické neuroleptiká. Táto komplikácia sa koriguje znížením dávky neuroleptika a dodatočným predpísaním betablokátorov. V niektorých prípadoch je potrebná zmena lieku na neuroleptikum inej triedy. Klozapín môže zmierniť akatíziu, ktorá je rezistentná na iné liečebné metódy.

• Odporúčanie (úroveň D) Aby sa znížilo riziko vzniku akútnej akatízie, lekári by sa mali vyhýbať rýchlemu zvyšovaniu dávky antipsychotík.
• Odporúčanie (úroveň D) Lekári by mali zvážiť zníženie dávky u pacientov s pretrvávajúcou akatíziou, ktorí dostávajú stabilnú dávku antipsychotík, vzhľadom na potenciálne riziko klinického zhoršenia duševnej poruchy.
• Odporúčanie (úroveň D) Pri posudzovaní rizík a prínosov používania kombinovaných antipsychotík u pacienta by lekári mali zohľadniť zvýšené riziko akatízie a nedostatok dôkazov o klinickej účinnosti tejto stratégie.
• Odporúčanie: (Úroveň D) Ak je predpísaná polyfarmácia antipsychotík a pozoruje sa pretrvávajúca, klinicky významná akatízia, lekári by sa mali pokúsiť dosiahnuť monoantipsychotickú liečbu postupným znižovaním a vysadením jedného z antipsychotík alebo prechodom na iné antipsychotikum, ak sa to dá dosiahnuť bez klinického zhoršenia.[ 60 ]

Udržiavacia liečba schizofrénie

Väčšina súčasných smerníc pre prvú epizódu psychózy odporúča pokračovanie v liečbe antipsychotickými liekmi ešte určitý čas po remisii prvej epizódy psychózy, aby sa zabránilo relapsu, napríklad Austrálske klinické smernice pre včasnú psychózu uvádzajú, že v liečbe antipsychotickými liekmi sa môže pokračovať 12 mesiacov alebo dlhšie, a smernica Národného inštitútu pre excelentnosť v oblasti zdravia a starostlivosti s názvom Psychóza dospelých a schizofrénia: Liečba a manažment uvádza: „Informujte pacienta, že existuje vysoké riziko relapsu, ak prestane užívať lieky v priebehu nasledujúcich 1 – 2 rokov.“ [ 61 ] Po ústupe príznakov a stabilizácii pacienta sa podáva dlhodobá udržiavacia liečba, aby sa zabránilo zhoršeniu alebo relapsu príznakov. Liečba v tomto štádiu sa zvyčajne poskytuje ambulantne, preto je dôležité minimalizovať vedľajšie účinky a zabezpečiť dodržiavanie odporúčaní liečby. V tejto fáze liečby sú obzvlášť dôležité kvalita života a nákladová efektívnosť. Dosiahnutie týchto cieľov je možné len s účinnou psychosociálnou rehabilitáciou v kombinácii s farmakoterapiou. [ 62 ]

Dlhodobá antipsychotická liečba je už dlho uznávaná ako najoptimálnejší prístup k liečbe väčšiny pacientov so schizofréniou. Kontrolované štúdie ukazujú, že exacerbácie sa pri neuroleptikách vyskytujú trikrát menej často ako pri placebe. Vysoké dávky neuroleptík (ekvivalent 600 – 1 200 mg chlórpromazínu) sa už mnoho rokov používajú na udržiavaciu liečbu. Na pozadí tohto prístupu sa frekvencia relapsov a rehospitalizácií v 60. a 80. rokoch 20. storočia znížila, ale zostala pomerne významná. Boli urobené pokusy o zvýšenie účinnosti liečby predpisovaním veľmi vysokých dávok. Kontrolované štúdie však nepreukázali žiadne výhody tejto taktiky. Okrem toho sa pri predpisovaní vysokých dávok zvýšila frekvencia tardívnej dyskinézy a znížila sa ochota pacientov spolupracovať (compliance). [ 63 ]

Na zlepšenie dodržiavania liečby boli zavedené dlhodobo pôsobiace depotné formulácie flufenazínu a haloperidolu, v ktorých bola účinná látka viazaná na lipidový dekanoát. Formulácie sa podávajú intramuskulárne. Jedna injekcia poskytuje stabilné hladiny lieku v krvi počas 4 týždňov. V klinických štúdiách depotné formulácie poskytovali vyššiu mieru prevencie relapsu ako perorálne liečivá (Davis a kol., 1993). V dôsledku toho sa mnohí odborníci domnievajú, že depotné formulácie sa v Spojených štátoch nedostatočne používajú. [ 64 ]

Bolo zistené, že ak dávka neuroleptika prekročí hodnotu ekvivalentnú 375 mg chlórpromazínu, účinnosť udržiavacej liečby sa nezvyšuje. Zároveň u približne polovice pacientov je minimálna účinná dávka ekvivalentná približne 50 – 150 mg chlórpromazínu. Podľa moderných odporúčaní by štandardná udržiavacia dávka mala byť ekvivalentná 300 – 600 mg chlórpromazínu.

V poslednom desaťročí sa testovali rôzne metódy na zmenu pomeru rizika a účinnosti udržiavacej liečby priaznivejším smerom. Ukázalo sa, že pri výraznom znížení udržiavacej dávky je možné znížiť riziko vedľajších účinkov, zvýšiť spoluprácu s liečbou a zároveň udržať terapeutický účinok pri väčšine parametrov. Výsledky týchto štúdií vyvolali široký záujem a viedli k zmenám v liečebnej praxi. Pri dlhodobom užívaní neuroleptika v dávke 10 % štandardu sa zvýšila frekvencia exacerbácií, ale stupeň sociálnej adaptácie pacienta bol vyšší a riziko vedľajších účinkov bolo nižšie. Pri predpisovaní dávky 20 % štandardu bola frekvencia exacerbácií tiež vyššia, ale boli menej výrazné. Tieto exacerbácie sa navyše mohli liečiť ambulantne, pričom sa liek podával aj perorálne. Zároveň sa znížili aj ďalšie prejavy ochorenia vrátane negatívnych symptómov.

Podobné výsledky sa dosiahli, keď pacienti nedostávali udržiavaciu liečbu a intenzívna antipsychotická liečba sa začala až pri prvých príznakoch relapsu. Táto schéma sa však ukázala byť zaťažujúcejšou pre pacientov aj psychiatrov a jej výsledky vo všeobecnosti neboli také presvedčivé ako pri udržiavacej liečbe nízkymi dávkami. Jedna štúdia, ktorá priamo porovnávala účinnosť štandardnej a nízkodávkovej udržiavacej liečby s terapiou podávanou až pri nástupe príznakov, ukázala, že pri kontinuálnom užívaní nízkej dávky bola celková dávka lieku (počas obdobia štúdie) nižšia a frekvencia relapsov psychotických symptómov bola nižšia ako pri liečbe iba exacerbácií. Obe tieto schémy však znížili vplyv antipsychotík na pacienta a závažnosť negatívnych symptómov v porovnaní so štandardnou udržiavacou terapiou. Avšak na konci dvojročného obdobia štúdie bola miera relapsov v alternatívnych liečebných skupinách vyššia ako u pacientov dostávajúcich štandardnú udržiavaciu liečbu, ale neboli zistené žiadne významné rozdiely v závažnosti psychotických symptómov.

Poskytnuté údaje nám umožňujú formulovať nasledujúce odporúčania.

1. Pre väčšinu pacientov je optimálna dlhodobá udržiavacia liečba s konštantnými dávkami neuroleptika.
2. Dávky typických neuroleptík by mali byť výrazne nižšie ako tie, ktoré sa používali predtým (600 – 1 000 mg chlórpromazínu). V súčasnosti sa bežne používajú dávky 200 – 400 mg a u mnohých pacientov sú účinné dávky 150 – 300 mg (v ekvivalente chlórpromazínu).
3. Depotné prípravky zlepšujú spoluprácu pacientov, ktorí súhlasia s týmto typom liečby. Najväčšie skúsenosti s nízkodávkovou udržiavacou liečbou sa získali s depotnými prípravkami. Ak je možné pravidelné sledovanie pacientov, podáva sa 12,5 mg flufenazín dekanoátu raz za 2-3 týždne a 25-50 mg haloperidol dekanoátu raz za 4 týždne, resperidón (consta) 25-75 mg raz za 2 týždne. Tieto dávky poskytujú potrebný účinok u väčšiny pacientov. V prípade periodického zhoršenia psychózy sa môže niekoľko týždňov perorálne predpísať ďalšie neuroleptikum.
4. U pacientov, ktorí odmietajú dlhodobé užívanie neuroleptík, ako aj pri dlhodobej remisii po jednej psychotickej epizóde, sa terapia vykonáva iba počas exacerbácie.
5. Pretrvávajúce vedľajšie účinky sú indikáciou na zníženie dávky.
6. Výskyt prvých príznakov tardívnej dyskinézy je indikáciou na ukončenie udržiavacej liečby (s obnovením podávania neuroleptík iba v prípade exacerbácie psychózy), významné zníženie dávky neuroleptika alebo jeho nahradenie klozapínom.

Tieto odporúčania môžu byť revidované po tom, ako budú k dispozícii výsledky štúdií udržiavacej liečby neuroleptikami novej generácie. Už existujú informácie o vyššej účinnosti klozapínu v prevencii exacerbácií u chronických pacientov rezistentných na typické neuroleptiká. Relatívne riziko extrapyramídových vedľajších účinkov nám umožňuje očakávať, že pacienti budú lepšie dodržiavať odporúčania lekára, čo zvýši účinnosť liečby. Pokiaľ ide o neuroleptiká novej generácie, stále nie je jasné, či zníženie ich dávky umožňuje optimalizovať pomer rizika a účinnosti. Na druhej strane je dôležité porovnať výsledky udržiavacej liečby atypickými neuroleptikami a nízkymi dávkami typických neuroleptík. Liečba risperidónom v dávke 4 mg/deň bude mať nepochybné výhody oproti predpisovaniu haloperidolu v dávke 15 – 20 mg/deň. Zostáva však nejasné, či by sa tieto výhody zachovali, ak by sa porovnanie uskutočnilo s haloperidolom v dávke 4 – 6 mg/deň alebo flufenazíndekanoátom v dávke 12,5 mg raz za tri týždne. Výber lieku nepochybne zahŕňa aj pomer nákladov a efektívnosti.

Rezistencia na liečbu schizofrénie

Schizofrénia rezistentná na liečbu, teda pretrvávanie pozitívnych symptómov napriek ≥2 štúdiám s adekvátnou dávkou a trvaním antipsychotickej liečby so zdokumentovaným dodržiavaním liečby, je závažným klinickým problémom s heterogénnymi prejavmi. Čiastočná alebo nedostatočná odpoveď na liečbu je jedným z najťažších problémov vo farmakoterapii schizofrénie. V minulosti sa rezistencia na liečbu prekonávala zmenou dávky lieku alebo predpisovaním ďalších látok, ako sú lítium, antikonvulzíva alebo benzodiazepíny. S príchodom klozapínu sa pri liečbe takýchto pacientov čoraz viac používajú neuroleptiká novšej generácie. Je to spôsobené tým, že atypické neuroleptiká sú účinnejšie alebo spôsobujú výrazne menej vedľajších účinkov ako tradičné lieky.

Rezistencia na liečbu sa chápe ako pretrvávanie psychotických symptómov (skreslené vnímanie reality a dezorganizované správanie) a súvisiacich porúch napriek adekvátnej farmakoterapii. [ 65 ]

Typické neuroleptiká

Typické neuroleptiká sú už dlho liekmi voľby na liečbu schizofrénie. Považujú sa za rovnocenné v účinnosti. Iba jedna z viac ako 100 porovnávacích štúdií zistila rozdiely v účinnosti. V kontrolovaných štúdiách menej ako 5 % pacientov rezistentných na jedno z typických neuroleptík dokázalo dosiahnuť úspech jeho nahradením iným tradičným liekom. Výber lieku sa riadil najmä snahou znížiť riziko vedľajších účinkov a umožniť meniť dávku. Vysokoúčinné látky, ako je haloperidol a flufenazín, s väčšou pravdepodobnosťou spôsobujú extrapyramídové vedľajšie účinky, ale s menšou pravdepodobnosťou spôsobujú ospalosť a ortostatickú hypotenziu ako látky s nízkou účinnosťou, ako je chlórpromazín a tioridazín. Haloperidol a flufenazín sú jediné neuroleptiká dostupné ako depotné prípravky na parenterálne podanie. Zlepšujú spoluprácu a niekedy dosahujú výraznejší účinok. [ 66 ]

Výber neuroleptika pre konkrétneho pacienta závisí od účinnosti a znášanlivosti liekov, ktoré mu boli predtým predpísané. Ak sa po troch týždňoch liečby nestane klinické zlepšenie, je potrebné skontrolovať, či pacient dodržiava predpísaný liečebný režim meraním hladiny lieku v krvi. Ak pacient užíva liek svedomito, potom pri absencii badateľného zlepšenia po 4 – 8 týždňoch je potrebné zvážiť zmenu lieku.

Atypické antipsychotiká

Keď sú typické neuroleptiká neúčinné, stávajú sa liekmi voľby atypické neuroleptiká. Z tejto skupiny sa najčastejšie používajú štyri lieky: klozapín, risperidón, olanzapín a kvetiapín. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Klozapín

Odporúča sa používať, keď typické neuroleptiká nedosahujú požadovaný účinok, či už kvôli nízkej účinnosti lieku alebo závažným vedľajším účinkom. Klozapín zostáva jediným liekom, ktorého schopnosť prekonať rezistenciu na liečbu schizofrénie, stanovená podľa prísnych kritérií, sa považuje za preukázanú.

Napriek významnej klinickej účinnosti klozapínu jeho použitie nezlepšuje sociálnu adaptáciu a neznižuje náklady na starostlivosť o pacientov u všetkých, najmä v prvom roku liečby. To možno čiastočne vysvetliť tým, že klozapín sa zvyčajne predpisuje pacientom, ktorých liečba je ťažká a ktorí trávia dlhý čas v psychiatrických nemocniciach. Okrem toho ho používa obmedzený počet psychiatrov, ktorí sú zvyknutí s ním pracovať. Iné štúdie ukazujú, že dlhodobá liečba klozapínom je nákladovo efektívna.

Optimálnou stratégiou užívania klozapínu je postupné zvyšovanie dávky. Účinok možno očakávať pri dávke 200 – 600 mg/deň. Dávku nad 600 mg/deň možno zvýšiť iba v prípade dobrej znášanlivosti lieku. Neodporúča sa zvyšovať dávku klozapínu, ak sa objavia myoklonické zášklby, ktoré môžu slúžiť ako predzvesť epileptických záchvatov. U pacientov, ktorí reagujú na klozapín, sa zlepšenie zvyčajne dostaví do 8 týždňov po dosiahnutí optimálnej dávky.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidón

Risperidón účinne potláča pozitívne príznaky schizofrénie. Okrem toho, keď sa liek predpisuje v dávke do 6 mg/deň, riziko vzniku extrapyramídových porúch nie je vyššie ako pri placebe. Avšak pri dávke 10 mg/deň a vyššej liek spôsobuje extrapyramídové poruchy a tento vedľajší účinok je závislý od dávky. Nízke a vysoké dávky risperidónu môžu mať teda rôzne klinické účinky. Neexistujú dôkazy o tom, že vysoké dávky risperidónu (8 mg/deň a vyššie) sú účinnejšie, preto sa pre väčšinu pacientov za optimálnu považuje dávka 2 až 6 mg/deň.

Hoci existujú dôkazy o tom, že risperidón je účinnejší ako haloperidol, zostáva otázkou, či je lepší ako konvenčné antipsychotiká pri schizofrénii rezistentnej na liečbu definovanej podľa jasných kritérií. Hoci existujú kazuistiky o zlepšení stavu risperidónu u predtým liečebne rezistentných pacientov, tieto štúdie boli otvorené alebo retrospektívne a neboli kontrolované.

Jedna takáto štúdia zistila, že risperidón bol pri liečbe chronickej bolesti rovnako účinný ako klozapín. Štúdia však nestratifikovala pacientov na základe ich rezistencie na liečbu a štúdia nebola dostatočne rozsiahla na to, aby sa dala riadne porovnať účinnosť týchto dvoch liekov.

Je dobre známe, že risperidón je u pacientov rezistentných na klozapín neúčinný. Existujú však správy o jeho schopnosti zlepšiť kvalitu života a skrátiť dĺžku hospitalizácie u pacientov rezistentných na liečbu. Keďže risperidón je výrazne bezpečnejší ako klozapín a je lepšie tolerovaný ako typické antipsychotiká, odporúča sa risperidón u pacientov rezistentných na liečbu pred prechodom na klozapín.

Olanzapín

Svojím farmakologickým účinkom je podobný klozapínu a je účinný pri schizofrénii, ktorá je náchylná na liečbu neuroleptikami. Extrapyramídové poruchy spôsobuje menej často ako typické neuroleptiká a akatízia sa počas liečby liekom vyskytuje s rovnakou frekvenciou ako pri placebe. V otvorenej klinickej štúdii bol olanzapín účinný u niektorých pacientov, ktorí boli významne rezistentní na antipsychotickú liečbu. Tento výsledok sa však nedal potvrdiť v dvojito zaslepenej štúdii; zaznamenal sa iba pokles úzkosti a depresie. V najúčinnejšej dávke (15 – 25 mg/deň) je olanzapín výrazne lepšie tolerovaný ako chlórpromazín. Olanzapín sa môže predpisovať pacientom rezistentným na typické neuroleptiká, ale je nepravdepodobné, že by významne zlepšil stav pacientov rezistentných na risperidón.

Kvetiapín

Má vyššiu afinitu k serotonínovým (5-HT1A) receptorom ako k dopamínovým receptorom. Je to neuroleptikum s relatívne nízkou aktivitou. Najväčší účinok má pri dávke 300 – 450 mg/deň, podobne ako klozapín. Liek je bezpečnejší ako typické neuroleptiká a pravdepodobnosť vzniku extrapyramídových porúch (vrátane akatízie) pri jeho užívaní nie je vyššia ako pri placebe.

Pri liečbe pacientov rezistentných na liečbu je potrebné mať na pamäti nasledujúce body.

1. Rezistencia na terapiu je určená prítomnosťou pretrvávajúcich psychotických porúch alebo iných ťažko liečiteľných psychopatologických prejavov.
2. Rezistencia na liečbu je spektrum stavov a pacienti, ktorí sú úplne rezistentní (refraktérni) na liečbu, tvoria najzávažnejšiu časť tohto spektra.
3. Klozapín je najúčinnejším antipsychotikom u pacientov rezistentných na liečbu.
4. Hoci sú antipsychotiká novej generácie bezpečnejšie ako klozapín a typické antipsychotiká, ich účinnosť u pacientov rezistentných na liečbu nebola definitívne stanovená.

Liečba schizofrénie alternatívnymi metódami

Ak je tradičná liečba schizofrénie neúspešná, mala by sa liečiť alternatívnymi terapiami. Patria sem adjuvantné lieky, reserpín a elektrokonvulzívna terapia (ECT). Keďže účinnosť týchto metód nemožno považovať za preukázanú, možno ich použiť len v určitých situáciách.

Lítiové prípravky

Pridanie lítia umožňuje niektorým pacientom so schizofréniou prekonať rezistenciu na liečbu. Na vyhodnotenie účinnosti lítia postačuje 4-týždňová skúšobná kúra. Hoci je lítium účinnejšie u pacientov s afektívnymi poruchami, jeho použitie prináša pozitívne výsledky aj u iných kategórií pacientov. Podľa niektorých údajov lítium znižuje nepriateľstvo u rezistentných pacientov a môže byť obzvlášť užitočné v prípadoch agitácie. [ 82 ]

Hoci štúdie s lítiom (ako adjuvansom) u pacientov s rezistentnou schizofréniou preukázali pozitívne výsledky, boli vykonané na malých skupinách pacientov. Účinnosť lítia preto nemožno považovať za preukázanú. Pri používaní lítia v kombinácii s typickým neuroleptikom alebo klozapínom je potrebná opatrnosť kvôli riziku delíria a encefalopatie.

Antikonvulzíva

Karbamazepín a kyselina valproová sú účinné pri bipolárnej afektívnej poruche s psychotickými prejavmi. Často sa však používajú ako adjuvans pri schizofrénii. Niekoľko kontrolovaných štúdií preukázalo nepochybnú účinnosť karbamazepínu ako adjuvans u pacientov so schizofréniou, ale tieto štúdie zahŕňali malý počet pacientov. Pozitívne zmeny boli vo všeobecnosti mierne a týkali sa skôr oblastí, ako je správanie a sociálna adaptácia. Karbamazepín nemôže slúžiť ako alternatíva k neuroleptikám, pretože nie je schopný zabrániť relapsom schizofrénie.

Karbamazepín sa má používať s opatrnosťou, pretože môže spôsobiť dezorientáciu, ataxiu a agranulocytózu. Okrem toho môže karbamazepín znížiť koncentráciu haloperidolu v krvi približne o 50 %. Vzhľadom na riziko toxickej hepatitídy je potrebná opatrnosť aj pri predpisovaní kyseliny valproovej.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepíny

Existuje niekoľko správ o použití benzodiazepínov ako adjuvans pri liečbe schizofrénie rezistentnej na liečbu. Výsledky sú zmiešané: niektoré dvojito zaslepené štúdie preukázali pozitívny účinok benzodiazepínov, zatiaľ čo iné ukázali, že ich použitie je neúčinné. Keďže podráždenosť a úzkosť sú u pacientov so schizofréniou bežné, neprekvapuje, že sa im benzodiazepíny často predpisujú. Pri predpisovaní týchto liekov je však potrebná opatrnosť, pretože ich užívanie môže viesť k pretrvávajúcej ospalosti, únave, ataxii, liekovej závislosti a behaviorálnej dezinhibícii. Okrem toho môžu benzodiazepíny zosilňovať toxický účinok klozapínu. Anxiolytiká pri schizofrénii sa používajú hlavne na zmiernenie agitácie alebo na liečbu prodromálnych symptómov (skorých príznakov relapsu) u pacientov, ktorí odmietajú užívať neuroleptiká.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepresíva

Mnoho pacientov so schizofréniou pociťuje depresiu počas akútnej epizódy a počas chronickej fázy sú často demoralizovaní. Neuroleptiká môžu zhoršiť depresívne symptómy. V minulosti sa antidepresíva pri schizofrénii používali zriedkavo z obavy, že by mohli vyvolať psychózu. Toto je pravdepodobne nepravdepodobné. Vo všeobecnosti sú antidepresíva u väčšiny pacientov so schizofréniou len mierne účinné a nezvrátia demoralizáciu. Pacientom s pretrvávajúcou depresiou alebo depresívnou epizódou vyskytujúcou sa oddelene od psychotických porúch by sa však mali podávať antidepresíva v najnižšej účinnej dávke. Ukázalo sa, že klozapín má pozitívny vplyv na depresívnu náladu a znižuje riziko samovraždy.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Iné liečby schizofrénie

Hoci niekoľko štúdií v posledných rokoch preukázalo priaznivé účinky beta-blokátorov a rezerpínu pri schizofrénii rezistentnej na liečbu, neboli vykonané žiadne kontrolované štúdie týchto liekov s použitím súčasných diagnostických kritérií. Preto existuje len málo dôkazov o tom, že dlhodobá liečba ktorýmkoľvek z týchto liekov je účinná.

Neexistujú ani žiadne kontrolované štúdie ECT pri liečbe schizofrénie rezistentnej na liečbu. Pred zavedením klozapínu niekoľko štúdií ECT preukázalo, že by mohla byť účinná u pacientov rezistentných na lieky, hoci účinok bol väčší u pacientov s kratšou anamnézou ochorenia. Dve otvorené štúdie preukázali, že ECT môže mať určitý prínos u pacientov rezistentných na klozapín. Trvalosť účinku a dlhodobá účinnosť ECT však neboli hlásené.

Na zvýšenie účinnosti antipsychotickej liečby je potrebné dodržiavať nasledujúce zásady.

1. Presná definícia terapeutického cieľa - symptómov, na ktorých korekciu bude liečba zameraná. Neuroleptiká sú účinnejšie pri liečbe pozitívnych symptómov schizofrénie, medzi ktoré patria halucinácie, bludy, poruchy myslenia a nevhodné správanie. Lieky novej generácie dokážu ovplyvniť aj negatívne symptómy, ako je sociálna izolácia, abstinenčné príznaky a otupenie afektu, najmä ak sú spôsobené typickými neuroleptikami. Klozapín je obzvlášť účinný pri liečbe nepriateľských, agresívnych pacientov s psychózou. Voľba terapeutického cieľa umožňuje presnejšie posúdenie účinnosti lieku.
2. Účinnosť neuroleptika možno posúdiť až po jeho predpísaní v optimálnych dávkach počas dostatočne dlhého obdobia. Toto pravidlo je obzvlášť dôležité dodržiavať pred zaradením pomocných liekov do liečebného režimu. V opačnom prípade môžu následne vzniknúť neprekonateľné ťažkosti pri výbere optimálnej terapie. Typické neuroleptiká sa často predpisujú v príliš vysokej dávke, čo negatívne ovplyvňuje účinnosť liečby (aj pri akútnej psychóze) v dôsledku vedľajších účinkov a nízkej spolupráce pacienta.
3. Treba mať na pamäti, že príčinou zdanlivej rezistencie voči liečbe môže byť zlá tolerancia lieku, nedodržiavanie liečebného režimu (non-compliance). Nedostatočná sociálna podpora alebo nedostatok psychosociálnej pomoci môžu vytvoriť zdanie rezistencie voči liečbe. Preto pred uznaním konkrétneho lieku za neúčinný by sa mali tieto faktory vylúčiť. Hoci terapeutické dávkovanie väčšiny neuroleptík nie je presne stanovené, meranie koncentrácie lieku v krvi môže byť užitočné, pretože pomáha skontrolovať, či pacient užíva liek pravidelne.
4. Pred prechodom na kombináciu liekov je potrebné presne posúdiť účinnosť monoterapie konkrétnym liekom. Lekár sa často (niekedy pod vonkajším tlakom) snaží vybrať liečbu, ktorá by pacienta rýchlo zbavila všetkých jeho psychopatologických prejavov. Treba však mať na pamäti, že schopnosť zvýšiť účinnosť neuroleptickej liečby nebola preukázaná u žiadneho z pomocných prostriedkov. Nepriateľstvo, podráždenosť, nespavosť, izolácia môžu byť dôsledkom psychózy a môžu ustúpiť len na pozadí úspešnej antipsychotickej liečby.
5. Výber lieku sa robí s ohľadom na riziko extrapyramídových vedľajších účinkov. Neuroleptiká novej generácie sú účinné v dávkach, ktoré u väčšiny pacientov nespôsobujú extrapyramídové komplikácie. To umožňuje vyhnúť sa pretrvávajúcim vedľajším účinkom, ktoré sú príčinou nízkej účinnosti liečby.
6. Je dôležité udržiavať si pozitívny terapeutický prístup. Každý rok sa výber antipsychotík rozširuje. Je potrebné udržiavať pacientovu vieru, že aj pri najťažšom duševnom ochorení sa nájde účinná liečba.
7. Je potrebné venovať maximálnu pozornosť sociálno-psychologickým faktorom, chrániť pacienta pred stresom a podporovať dostatočné pochopenie povahy ochorenia zo strany pacienta a jeho rodiny - to výrazne zvyšuje účinnosť liečby.

Atypické antipsychotiká majú odlišný mechanizmus účinku ako typické lieky, preto by lekári mali pri snahe pomôcť pacientom, ktorí sú rezistentní na liečbu, maximálne využiť špecifické vlastnosti účinku rôznych skupín liekov. Klozapín je v súčasnosti jediným liekom, ktorý dokáže prekonať terapeutickú rezistenciu. Účinnosť iných liekov novej generácie pri liečbe schizofrénie rezistentnej na liečbu by sa mala určiť v dobre navrhnutých, dvojito zaslepených štúdiách s prísnymi kritériami výberu pacientov.

Odstránenie negatívnych symptómov schizofrénie

Hoci sa väčšina prípadov rezistencie na liečbu zameriava na pretrvávanie pozitívnych symptómov, čoraz viac sa uznáva dôležitosť problémov spojených s pretrvávajúcimi negatívnymi symptómami. V dvojito zaslepených štúdiách sa preukázalo, že klozapín a ďalšie antipsychotiká novej generácie (risperidón, olanzapín, kvetiapín) sú účinnejšie pri znižovaní negatívnych symptómov ako konvenčné antipsychotiká. Zostáva však nejasné, či tieto lieky pôsobia priamo na primárne negatívne symptómy schizofrénie, alebo či je tento účinok spôsobený zmiernením iných symptómov.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Liečba komorbidných stavov

Depresia

U mnohých pacientov so schizofréniou, ktorí sú liečení typickými antipsychotikami, sa po exacerbácii vyvinú pretrvávajúce príznaky depresie. V týchto prípadoch je potrebné pokúsiť sa identifikovať extrapyramídové vedľajšie účinky u pacienta, posúdiť závažnosť negatívnych symptómov a účinnosť liečby. Ak sa tieto príčiny depresívnej nálady vylúčia, diagnostikuje sa „postpsychotická depresia“ a predpíšu sa antidepresíva. Liekmi voľby v týchto prípadoch sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), pretože na rozdiel od tricyklických antidepresív nemajú cholinolytický účinok, čo môže komplikovať zotavenie a starostlivosť o pacienta. Okrem toho je pri predávkovaní SSRI riziko úmrtia nižšie ako pri tradičných antidepresívach.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Závislosť

U mnohých pacientov s dlhodobou schizofréniou alebo schizofrénii podobnými psychózami sa vyvinie drogová závislosť. Týchto pacientov je potrebné okamžite rozpoznať a liečiť. 12-krokový program je u mnohých z nich účinný. Je dôležité kombinovať ho s antipsychotikami, ktoré pomáhajú udržiavať remisiu u pacientov. Keďže zneužívanie drog zvyšuje riziko vzniku tardívnej dyskinézy, týmto pacientom by sa mali vždy, keď je to možné, predpisovať atypické neuroleptiká.

[ 111 ], [ 112 ]

Psychogénna polydipsia

Pacienti s chronickými psychózami často trpia psychogénnou polydipsiou. Zdá sa, že táto porucha vzniká sekundárne v dôsledku dysfunkcie mechanizmov mozgu potláčajúcich smäd a často je rezistentná na behaviorálnu terapiu. Psychogénna polydipsia je potenciálne nebezpečná komplikácia, pretože môže viesť k renálnej a srdcovej dysfunkcii. V tomto prípade je liekom voľby neuroleptikum s minimálnym anticholinergným účinkom, ako je risperidón alebo sertindol. Ak je to neúčinné, môže sa predpísať klozapín, ktorý môže byť užitočný pri chronickej psychogénnej polydipsii, pretože na jednej strane znižuje psychotické príznaky a na druhej strane spotrebu vody.

Nedodržiavanie pokynov lekára zo strany pacienta (nedodržiavanie pokynov pacienta)

Pacienti trpiaci schizofréniou a schizofrénii podobnými psychózami môžu mať ťažkosti s dodržiavaním lekárskych pokynov. Keďže mnohí z nich nedokážu adekvátne posúdiť svoj stav, často časom prestávajú dodržiavať lekárske pokyny. Dôvodom nedodržiavania pokynov môžu byť vedľajšie účinky a absencia zjavného účinku liečby u pacienta. Ak existuje podozrenie, že pacient prestal dodržiavať liečebný režim, je potrebné ho podrobiť dôkladnému vyšetreniu, aby sa zistili aj minimálne prejavy extrapyramídových porúch a akatízie. Tieto príznaky, sotva badateľné pri vyšetrení, môžu často pacienta výrazne narušiť. Ich aktívna terapia výrazne zvyšuje compliance. Aby sa predišlo vzniku extrapyramídových porúch, môže byť potrebná starostlivá úprava dávky neuroleptika, čo umožňuje udržať antipsychotický účinok, ale minimalizovať vedľajšie účinky. Spomedzi liekov novej generácie je najnižšie riziko extrapyramídových komplikácií, okrem klozapínu, charakteristické pre sertindol a kvetiapín. Olanzapín a risperidón môžu spôsobiť extrapyramídové poruchy (hoci v menšej miere ako typické neuroleptiká), čo si vyžaduje pravidelné sledovanie stavu pacienta. Pravdepodobnosť vzniku extrapyramídových komplikácií pri užívaní risperidónu sa stáva významnou najmä vtedy, ak jeho dávka prekročí 8 mg/deň.

Ak pacienti nedodržiavajú odporúčania napriek absencii vedľajších účinkov, odporúča sa predpísať depotný liek. V súčasnosti sa používajú dva takéto lieky - haloperidol dekanoát a flufenazín dekanoát. Haloperidol dekanoát sa predpisuje v dávke 25-100 mg intramuskulárne jedenkrát za 4 týždne. Hoci sa liečba niekedy začína vyššou dávkou, liek je lepšie tolerovaný, ak jeho dávka nepresiahne 100 mg. Flufenazín dekanoát sa predpisuje v dávke 25-50 mg intramuskulárne jedenkrát za 3-4 týždne. Pri použití depotných liekov je potrebné pacienta starostlivo vyšetriť na extrapyramídové poruchy a pokúsiť sa nájsť minimálnu účinnú dávku (Schooler, 1996).

Pretrvávajúce vedľajšie účinky

Ak sa u pacienta objaví pretrvávajúca bradykinéza alebo svalová rigidita, dávka neuroleptika je pravdepodobne príliš vysoká a mala by sa znížiť. Ak príznaky pretrvávajú aj po znížení dávky, liek, ktorý pacient užíva, by sa mal nahradiť neuroleptikom inej triedy. Ak je pacient liečený typickým neuroleptikom, odporúča sa prejsť na jeden z atypických liekov. Bradykinéza a svalová rigidita môžu ustúpiť v priebehu niekoľkých mesiacov po vysadení typického neuroleptika, pretože liek sa naďalej pomaly uvoľňuje z „depotu“. Preto je dôležité pacientovi vysvetliť, že po prechode na nový liek možno zlepšenie očakávať až po niekoľkých týždňoch.

Podobne, ak akatízia pretrváva, treba sa pokúsiť znížiť dávku užívaného neuroleptika, ale najprv zistiť, či nepresahuje minimálnu účinnú dávku. Ak akatízia pretrváva, môže pomôcť pridanie propranololu alebo iného betablokátora. Niekedy má zmysel prejsť na antipsychotikum inej triedy, a to aj z jedného atypického neuroleptika na druhé. Ak sa akatízia nedá týmto spôsobom korigovať, je vhodné predpísať klozapín.

Pacienti užívajúci neuroleptiká často pociťujú problémy v sexuálnej sfére, napríklad nedostatok lubrikácie alebo impotenciu. Ženy môžu pociťovať amenoreu alebo dysmenoreu; muži, rovnako ako ženy, môžu pociťovať galaktoreu, bolestivosť a opuch mliečnych žliaz. Znížená erekcia a zhoršené lubrikovanie, bolestivý pohlavný styk možno vysvetliť aj užívaním liekov s výraznou cholinolytickou aktivitou - tieto komplikácie sa dajú riešiť znížením dávky alebo predpísaním lieku s minimálnou cholinolytickou aktivitou. Lieky s výraznými adrenergnými blokujúcimi vlastnosťami môžu tiež spôsobiť poruchy v sexuálnej sfére. Preto boli hlásené poruchy ejakulácie na pozadí liečby tioridazínom; pravdepodobne to isté môžu spôsobiť aj iné neuroleptiká. V takýchto prípadoch je indikované aj zníženie dávky lieku a ak je toto opatrenie neúčinné, zmena lieku. Opuch a citlivosť mliečnych žliaz, menštruačné nepravidelnosti môžu byť spojené so zvýšenou hladinou prolaktínu, čo je spôsobené užívaním neuroleptika, ktoré účinne blokuje dopamínové receptory. Takéto komplikácie sa pozorujú pri užívaní typických neuroleptík, najmä liekov s vysokým účinkom, ako aj pri užívaní risperidónu. Hoci v tomto prípade môže pomôcť zníženie dávky lieku, často je potrebné prejsť na liek inej triedy.