Lieky, ktoré chránia pred stresom

Mnohé farmakologické skupiny liekov majú účinok na ochranu pred stresom, teda ochranu pred stresom v rôznej miere, ale nie všetky sú z rôznych dôvodov vhodné na profylaktické a terapeutické použitie pri šoku, pretože ich podávanie obeti musí súčasne poskytnúť riešenie niekoľkých problémov:

• ochrana centrálneho nervového systému pred vplyvom psychickej zložky traumy vrátane sebahodnotenia závažnosti stavu, vlastného budúceho osudu a ďalších sociálnych faktorov, vytvorenie relatívneho „psychologického pohodlia“ pre obeť (anxiolytické a sedatívne účinky a neskôr, ak je to potrebné, antidepresívny účinok);
• obmedzenie expresie štandardných adaptívnych neurovegetatívnych a neuroendokrinných reakcií, ktoré sa pri silnom strese a v podmienkach pragmatickej neistoty aktivujú s maximálnym napätím, čo vedie k množstvu nežiaducich prejavov (nedostatočné zvýšenie srdcovej aktivity, kŕč odporových ciev, zníženie imunity, ulcerácia žalúdočnej a črevnej sliznice atď.);
• odstránenie vzrušenia, eufórie, zosilnenie účinku súčasne alebo postupne podávaných analgetík.

Myšlienku hlbokej neurovegetatívnej blokády (neuroplégie) na rôznych úrovniach regulácie vegetatívnych a endokrinných funkcií pri šoku prvýkrát predložil G. Labori (1970). Jej cieľom bolo vytvoriť relatívnu areaktivitu organizmu pomocou „lytických koktailov“, ktorých základom bolo silné neuroleptikum z vtedy novo objavenej skupiny fenotiazínov (chlórpromazín alebo largaktil, aminozín). Jeho silný centrálny psychosedatívny účinok bol doplnený adrenolytickým účinkom na periférii; „koktail“ obsahoval aj antihistaminikum (diprazín alebo difenhydramín) a m-anticholinergikum. Cieľom bolo pomocou neuroplégie vypnúť všetky nežiaduce nadmerné centrogénne a reflexné reakcie na traumu, znížiť úroveň metabolických procesov, telesnú teplotu, spotrebu kyslíka a tým previesť organizmus na nízku energetickú úroveň fungovania a reaktivity.

„Hlboká neuroplégia“ však bola sprevádzaná významnými negatívnymi účinkami vrátane zhoršenia porúch krvného obehu. V tejto forme sa metóda neurovegetatívnej blokády pri traume spôsobujúcej šok neospravedlnila. Extrémny stupeň nadšenia pre túto metódu a zásadné nedostatky silných fenotiazínových neuroleptík (chlórpromazín, tizercín atď.) s výrazným a nekontrolovaným periférnym alfa-adrenolytickým účinkom, vedúcim k nebezpečnej arteriálnej hypotenzii na pozadí deficitu cirkulujúceho objemu krvi (CBV) a tachykardie, túto myšlienku spochybnili. Následne sa chlórpromazín v minimálnych dávkach (0,1 – 0,15 mg/kg) niekedy používal na boj proti vazospazmu a poruchám mikrocirkulácie po doplnení deficitu CBV.

Používanie neuroleptík ako psychosedatív sa obnovilo začiatkom 70. rokov 20. storočia zavedením derivátov buterofenónu, najmä droperidolu, do klinickej praxe. V rokoch 1959 – 1969 sa zaviedlo do anestéziologickej praxe v kombinácii s veľmi silným analgetikom fentanylom vo forme metódy „neuroleptanalgézie“. Táto metóda sa od neuroplégie zásadne líši najmä v dvoch vlastnostiach: neuroleptanalgézia nie je zameraná na zníženie životne dôležitých procesov; je spôsobená farmakologickými liekmi, ktoré nemajú také výrazné vedľajšie účinky ako aminazín a „lytické koktaily“. Táto metóda sa rozšírila a dodnes sa používa ako základ pre plytkú anestéziu, najmä na zabezpečenie urgentných zákrokov pri poraneniach spôsobujúcich šok. Neuroleptanalgéziu podrobne študovali anestéziológovia a resuscitátori a jej zložky, droperidol a fentanyl, sa začali používať špecificky na klinikách a (menej často) v prednemocničnej fáze poskytovania pomoci obetiam traumy, popálenín a pacientom s infarktom myokardu.

Podobne ako fenotiazíny, aj centrálny neuroleptický a antipsychotický účinok droperidolu je spojený s dopaminolytickou alfa-adrenolytickou vlastnosťou. Okrem toho má droperidol mierny antiserotonínový účinok, ale prakticky postráda centrálny antihistaminikový a m-anticholinergný účinok, ktorý je do istej miery vlastný derivátom fenotiazínu. Súhrn vlastností droperidolu sa prejavuje vo forme veľmi silného „celkového“ psychosedatívneho účinku, stavu úplnej ľahostajnosti k sebe a okoliu pri zachovaní vedomia a kritického postoja, so stratou iniciatívy a motivácie. Inými slovami, centrálny účinok droperidolu v dostatočnej dávke je veľmi podobný účinku fenotiazínov zo sedatívnej skupiny. Droperidol je lepší ako aminazín v mnohých vlastnostiach, ale asi najdôležitejším rozdielom je „jemný“ alfa-adrenolytický účinok na cievnu stenu. Preto pri absencii hypovolémie nespôsobuje závažnú hypotenziu a priaznivo pôsobí úľava od reaktívneho vazospazmu a mierny pokles celkového periférneho cievneho odporu (TPR).

Antistresové lieky rôznych skupín používané na prevenciu a liečbu šoku

Povaha činnosti	Aminazín, tizercín a iné fetiazíny	Droperidol a iné butyrofenóny	Sibazon (seduxén) a iné benzodiazepíny	Oxybutyrát sodný (subnarkotické dávky)
Celkový sedatívny účinok	+++	++++	++	++
Špecifická antipolitická (stresovo-ochranná) dispozícia			+++	+
Anterogradná amnézia	-	-	+	-
Potenciácia anestézie	+++	++++	++	++
Potenciácia analgézie	+++	++++	+	+
Zosilnenie respiračnej depresie analgetikami	+++	+++	+	+
Vlastný hypnotický (celkový anestetický) účinok			++	+++
Ochrana kardiovaskulárneho systému pred chirurgickým stresom	+	+	+++	+
Arteriálna hypotenzia so zníženým objemom cirkulujúcej krvi, riziko kolapsu	++++	++	+	+
Antiemetický účinok	++	+++	-	-
Ochranný účinok pri modelovaní traumatického šoku u zvierat	+	++	+++	++
Prevencia poškodenia tkaniva spôsobeného stresom			+++	+

Obsah účinnej látky v 1 ml roztoku rôznych liekov na neuroleptanalgéziu (podľa T. M. Darbinyana, 1969)

Príprava	Účinná látka, mg/ml
Fentanyl	0,05
Droperidol	2,5
Thalamonal	0,05 (fentanyl) + 2,5 (droperidol)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanyl) + 1,0 (droperidol)

Na realizáciu neuroleptanalgézie boli tiež navrhnuté zmesi pozostávajúce z neuroplegických a analgetických liekov.

Štúdie ukázali, že zmes fentanylu a droperidolu v pomere 1:50 zvyšuje analgetický účinok fentanylu a znižuje jeho vedľajšie účinky (vracanie, zvýšený svalový tonus a množstvo ďalších cholinergných reakcií). Použitie liekov, ako je talamonal alebo inovan, pri traume a šoku však nemá žiadne zvláštne výhody oproti samostatnému použitiu týchto farmakologických látok, pretože farmakokinetika týchto liekov je odlišná.

Častou nevýhodou neuroleptík je absencia (alebo nízka intenzita) selektívneho anxiolytického účinku, v dôsledku čoho nepotláčajú patologické „jadro“ strachu, úzkosti a negatívnych emócií. Potlačenie emocionálnych a všeobecne neurogénnych somatických reakcií je druhoradé voči ich „celkovému“ psychosedatívnemu účinku. V dávkach skutočne používaných pri šoku, ako aj pri neuroleptanalgézii, ak nie je doplnená anestéziou, neuroleptiká nevytvárajú spoľahlivú anterográdnu amnéziu a epizódy toho, čo sa prežívalo na jednotke intenzívnej starostlivosti a počas operácie, zostávajú v pamäti pacienta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepíny ako lieky na progresívny stres

Relatívne novým a možno najprogresívnejším prístupom k ochrane tela pred stresom a jeho následkami pri traume, infarkte myokardu a iných šokových situáciách je použitie benzodiazepínových anxiolytík. Prví zástupcovia tejto veľkej skupiny (dnes sa na svete používa viac ako 20 benzodiazepínov) boli do klinickej praxe zavedení v rokoch 1960-1963 (Librium, Valium). Neskôr bol v experimentoch mnohých autorov preukázaný ochranný účinok derivátov benzodiazepínu pri silnom strese a šokovej traume (Bazarevich G. Ya. a kol., 1984).

Trvanie účinku liekov (v minútach) používaných na neuroleptanalgéziu (podľa T. M. Darbinyana, 1969)

Príprava	Začiatok akcie		Maximálne		Trvanie
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanyl	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Dôležitou vlastnosťou benzodiazepínov je ich selektívny anxiolytický účinok, ktorý u neuroleptík prakticky chýba, a so zvyšujúcimi sa dávkami - celkové sedatívne, antikonvulzívne, analgetické potenciačné a hypnotické (od hypnotických po celkové anestetické) účinky. Tieto vlastnosti sú spôsobené aktiváciou špeciálnych benzodiazepínových receptorov (BR), ktoré uľahčujú prenos fyziologických limitujúcich účinkov (otvorením membránových kanálov pre ióny C1) v inhibičných GABA-ergných synapsiách. Endogénny ligand týchto receptorov nebol presne stanovený; môže ísť o modulačný peptid uvoľňovaný súčasne s mediátorom GABA-ergnými zakončeniami. V dôsledku modulačného účinku peptidu (alebo benzodiazepínov) na GABA-receptorový komplex sa výrazne uľahčuje a zosilňuje prenos inhibičných signálov v synapsiách CNS. Benzodiazepíny teda v miernych dávkach zvyšujú účinnosť inhibičného prenosu v mozgu tam, kde je to fyziologicky nevyhnutné a je zahrnuté na danom mieste a v danom okamihu. Výskum neurochemikov ukázal, že ide predovšetkým o spätnoväzobne riadené limitujúce krátkoaxónové interneuróny na rôznych úrovniach CNS (predovšetkým v limbickom emotigénnom systéme, v mozgovej kôre a mozočku); predpokladá sa, že 30 až 50 % všetkých mozgových synapsií sú inhibičné GABA-ergné. Ak vezmeme do úvahy inhibičné synapsie mozgu s rôznym prenosom (peptidergný, purinergný, serotonínový atď.), toto percento sa výrazne zvyšuje. Inými slovami, v CNS na rôznych úrovniach existuje silný a rozvetvený (krátko- a dlhoaxónový) inhibičný systém určený na obmedzenie nadmerných excitačných signálov, diferenciáciu a identifikáciu významných signálov. Práve jeho použitie pri extrémnej aktivácii aferentných systémov v podmienkach traumy vyvolanej šokom predstavuje skutočný farmakologický spôsob ochrany mozgu a tela ako celku.

Na základe farmakologickej analýzy sa v súčasnosti rozlišujú najmenej dva typy BR. Receptory typu I sú lokalizované prevažne v limbickom systéme a zrejme aj v mozgovej kôre. Ich aktivácia je spojená s anxiolytickým účinkom a antikonvulzívnym účinkom, zatiaľ čo BR typu II sú zodpovedné za sedatívne vlastnosti, hypnotický účinok, zrejme nemajú takúto selektívnu funkciu a môžu interagovať s barbiturátmi. Existuje dôvod domnievať sa, že potenciácia analgézie a anestézie, niekedy pozorovaná depresia dýchacieho centra, sú tiež spôsobené interakciou liekov s receptormi typu II. Tieto vlastnosti benzodiazepínov (okrem respiračnej depresie) nie sú nadmerné pri šokogénnej traume a sú užitočné pri miernych prejavoch. Benzodiazepínové lieky sa od seba trochu líšia v spektre farmakologickej aktivity. Dôležitou výhodou je ich schopnosť súčasne slúžiť nielen ako prostriedok na prevenciu šoku v prednemocničnej fáze starostlivosti, ale aj ako lieky na sedáciu a dokonca aj anestéziu v klinickej praxi. Práve na týchto vlastnostiach benzodiazepínov (najčastejšie sa používa sibazon - seduxén, diazepam) je postavená jedna z moderných verzií „vyváženej anestézie“ (tranquiloanalgézia, ataranalgézia). V podstate sa táto metóda od neuroleptanalgézie líši len nahradením neuroleptika anxiolytikom. Poskytuje však určitý zisk nielen v bezpečnosti, ale má aj množstvo ďalších užitočných vlastností: nižšie riziko hypotenzie (neexistujú periférne alfa-adrenolytické účinky). Na základe sibazónu (rovnako ako droperidolu) však nie je možné vybudovať kompletnú chirurgickú anestéziu: jeho hypnotické vlastnosti nie sú dostatočne vyjadrené. Na to nie je vhodný ani fenazepam.

Za jeden z najsľubnejších liekov na sprevádzanie postihnutého všetkými fázami lekárskej starostlivosti vrátane urgentnej chirurgie sa považuje Rohypnol (flunitrazepam), ktorý má na to potrebné vlastnosti. Všetky tri látky - sibazon, fenazepam a Rohypnol - však majú značné trvanie účinku (T0,5 od 19 do 60 hodín), čo robí ich účinok nekontrolovateľným a eliminácia nadmernej alebo zvyškovej postanestetickej depresie predstavuje značné ťažkosti. Depresiu spôsobenú benzodiazepínmi nešpecificky a len čiastočne zmierňujú antagonisti adenozínu (teofylín alebo eufylín). V posledných rokoch bol získaný a v klinických podmienkach úspešne testovaný špecifický antagonista benzodiazepínov (anexát alebo flumazenil) - imidazolový derivát benzodiazepínu. Liek je nízko toxický, spoľahlivý a odstraňuje všetky účinky benzodiazepínov na dobu 3-5 hodín. Problém zastavenia nadmerného psychodepresívneho účinku benzodiazepínov možno teda považovať za zásadne vyriešený.

Porovnávacia aktivita diazepamu (sibazónu) a rohypnolu (podľa Bergmanna H., 1978)

Účinky	Diazepam	Rohypnol
Analgézia	-	-
Potenciácia analgetík	+	++++
Sedatívny účinok	+	+++
Hypnotický (celkový anestetický účinok)	-	-n-
Amnézia	+	++
Antikonvulzívny účinok	+	+++

Mierny psychosedatívny účinok liekov tejto skupiny, ktorý nie je sprevádzaný ďalšími hemodynamickými poruchami, naopak chráni pred negatívnymi centrogénnymi účinkami, môže byť užitočný pri kardiogénnom šoku, u rozrušených obetí s mechanickými poraneniami a popáleninami. Medzi nevýhody sibazónu, fenazepamu a rohypnolu patrí nerozpustnosť vo vode. Použitie roztokov na propylénglykole je sprevádzané podráždením tkaniva a môže spôsobiť flebitídu (3-5%). Možnosť získania vo vode rozpustných benzodiazepínov bez dráždivých vlastností bola demonštrovaná na príklade midazolamu a otvorila cestu pre ďalšie hľadanie.

Mechanizmom účinku a súhrnom farmakologických vlastností teda deriváty benzodiazepínu dnes lepšie ako iné látky chrániace pred stresom spĺňajú požiadavky kliniky ako nevyhnutná zložka komplexnej prevencie šoku v prednemocničnom štádiu, pri jeho včasnej terapii na jednotke intenzívnej starostlivosti a tiež ako zložka vyváženej anestézie počas urgentných chirurgických zákrokov. Objav špecifického antidota proti benzodiazepínom robí ich použitie bezpečnejším.

Ďalší prístup k prevencii a liečbe šoku neurotropnými látkami je spojený s použitím priamych agonistov GABA receptorov (oxybutyrát sodný, fenibut, pantogamma atď.). Na rozdiel od samotnej GABA dobre prenikajú cez hematologickú bariéru (HEB) a vytvárajú potrebné koncentrácie v mozgu a na rozdiel od benzodiazepínov nespôsobujú „selektívnu aktiváciu“ GABA receptorov tam, kde je to v súčasnosti fyziologicky opodstatnené, ale ich rozsiahlu aktiváciu úmernú dávke, ktorá nahrádza prirodzený mediátor. To dáva odlišnú gradáciu psychosedatívneho účinku od sedácie po anestéziu; stresoprotektívny účinok sa prejavuje na pozadí sedácie a je menej selektívny ako pri zavedení benzodiazepínov.

Protišokový účinok oxybutyrátu sodného bol v experimentoch a klinických štúdiách študovaný lepšie ako u iných liekov. Prejavuje sa jasne pri menších narkotických a podobných dávkach. V týchto dávkach má liek aj výrazný antihypoxický účinok vďaka tvorbe redoxného páru v bunkách v dôsledku čiastočnej premeny oxybutyrátu na semialdehyd kyseliny jantárovej. Antihypoxické vlastnosti oxybutyrátu do určitej miery prispievajú k antišokovému účinku. Vo všeobecnosti nie je antistresový účinok oxybutyrátu sodného taký selektívny ako u benzodiazepínov a antišokové a antihypoxické vlastnosti korelujú skôr so všeobecnými sedatívnymi a hypnotickými vlastnosťami.

[ 4 ], [ 5 ]