Lieky používané pri mŕtvici

TAP (rekombinantný aktivátor tkanivového plazminogénu, aktiváza, altepláza)

Dávka na intravenózne podanie - 0,9 mg/kg (nie viac ako 90 mg)

Aspirín

Predpísané v dávke 325 mg/deň vo forme tablety v poťahu, ktorá sa rozpúšťa v čreve. Dávka sa zníži na 75 mg/deň, ak sa vyskytnú závažné gastrointestinálne ťažkosti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidín (Tiklid)

Zvyčajná dávka je 250 mg, podávaná perorálne 2-krát denne s jedlom. Klinický krvný test s počtom krvných doštičiek a bielych krviniek sa vykoná pred začiatkom liečby, potom každé 2 týždne počas prvých 3 mesiacov liečby. Následne sa hematologické vyšetrenie vykonáva podľa klinických indikácií.

Klopidogrel (Plavice)

Predpísané perorálne v dávke 75 mg jedenkrát denne

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirín/dipyridamol s predĺženým uvoľňovaním (apreiox)

1 kapsula lieku obsahuje 25 mg aspirínu a 200 mg dipyridamolu s oneskoreným uvoľňovaním. Predpísané 1 kapsula 2-krát denne.

[ 12 ]

Heparín

Intravenózne podávanie heparínu v plnej dávke sa vykonáva pod kontrolou parciálneho tromboplastínového času (počas liečby by sa mal tento ukazovateľ zvýšiť dvojnásobne v porovnaní s kontrolou). Najlepšiu kontrolu hladiny antikoagulácie zabezpečuje kontinuálna infúzia heparínu pomocou infúznej pumpy rýchlosťou 1000 jednotiek za hodinu.

U pacientov bez preukázaného mozgového infarktu sa heparín podáva ako bolus v dávke 2500 až 5000 jednotiek, aby sa dosiahol rýchlejší účinok. Parciálny tromboplastínový čas sa má merať každé 4 hodiny, kým sa indikátor nestabilizuje. Vzhľadom na riziko intrakraniálnych hemoragických komplikácií u pacientov s infarktmi sa infúzia začína bez počiatočného bolusu. Riziko hemoragických komplikácií je najväčšie bezprostredne po podaní bolusu. Keďže antikoagulačný účinok sa po intravenóznom podaní lieku dostaví rýchlo, liečba sa má starostlivo monitorovať a čo najviac individualizovať, aby sa minimalizovalo riziko hemoragických komplikácií. Pri absencii terapeutického účinku v prvých 4 hodinách sa má rýchlosť infúzie zvýšiť na 1200 jednotiek za hodinu.

Warfarín (Coumadin)

Terapia sa vykonáva pod kontrolou medzinárodného normalizovaného pomeru (INR), čo je kalibrovaný analóg protrombínového času. U pacientov s vysokým rizikom mozgovej príhody (napríklad pri umelej srdcovej chlopni alebo opakovanej systémovej embólii) sa INR zvyšuje na vyššiu úroveň (3 – 5). U všetkých ostatných pacientov sa INR udržiava na nižšej úrovni (2 – 3).

Liečba sa začína dávkou 5 mg/deň, ktorá sa udržiava, kým sa nezačne zvyšovať INR. INR sa má monitorovať denne, kým sa nestabilizuje, potom týždenne a nakoniec mesačne. Zakaždým sa dávka upraví o malú hodnotu, aby sa dosiahla požadovaná hodnota INR.

Warfarín je v tehotenstve kontraindikovaný, pretože môže spôsobiť viacnásobné malformácie plodu a mŕtvo narodené dieťa. Keďže heparín neprechádza placentárnou bariérou, mal by sa uprednostniť v prípadoch, keď je antikoagulačná liečba počas tehotenstva absolútne nevyhnutná.

Pri predpisovaní warfarínu pacientovi so sklonom ku krvácaniu je potrebná mimoriadna opatrnosť.

Pri dlhodobom užívaní warfarínu je dôležité zvážiť možnosť interakcií s inými liekmi: účinnosť warfarínu môže byť niektorými liekmi zvýšená alebo znížená. Napríklad, množstvo liekov môže ovplyvniť metabolizmus warfarínu alebo faktorov zrážanlivosti krvi. Keďže tento účinok môže byť dočasný, pri súbežnom užívaní iných liekov môže byť potrebná opakovaná úprava dávky warfarínu.

Liekové interakcie môžu viesť k život ohrozujúcim situáciám, preto by mal pacient informovať lekára o akomkoľvek novom lieku, ktorý začne užívať. Alkohol a voľnopredajné lieky môžu tiež interagovať s warfarínom, najmä lieky obsahujúce významné množstvo vitamínov K a E. Laboratórne monitorovanie by sa malo zvýšiť, kým nie je známy účinok nového lieku a parametre zrážanlivosti krvi sa nestabilizujú.

Perspektívy liečby antiagregačnými látkami a warfarínom

Hoci aspirín znižuje riziko mozgovej príhody u pacientov, ktorí prekonali mozgovú príhodu alebo tranzitórnu ischemickú chorobu (TIA), mnohí pacienti majú napriek liečbe opakované mozgové príhody. Jeho nízke náklady a priaznivý profil vedľajších účinkov robia z aspirínu liek voľby pre dlhodobú liečbu u pacientov s vysokým rizikom mozgovej príhody. Pacienti, ktorí netolerujú aspirín, sa môžu liečiť tiklopidínom alebo klopidogrelom. Ak štandardné dávky aspirínu nie sú tolerované, môže sa použiť kombinácia nízkej dávky aspirínu a dipyridamolu s predĺženým uvoľňovaním. Klopidogrel a kombinácia aspirínu a dipyridamolu majú oproti tiklopidínu výhody vďaka svojmu priaznivejšiemu profilu vedľajších účinkov.

V prípadoch, keď sa počas liečby aspirínom vyskytnú opakované ischemické cievne mozgové príhody alebo tranzitórne ischemické ataky (TIA), sa v praxi často používa warfarín. Táto prax je však založená na mylnej predstave, že aspirín by mal nevyhnutne predchádzať cievnym mozgovým príhodám. Keďže niektorí pacienti sú na aspirín rezistentní, je vhodnejšie prejsť im na klopidogrel alebo tiklopidín namiesto warfarínu.

Neuroprotekcia

V súčasnosti neexistujú žiadne neuroprotektívne látky, ktorých účinnosť pri cievnej mozgovej príhode bola presvedčivo dokázaná. Hoci mnohé lieky preukázali v experimentoch významný neuroprotektívny účinok, v klinických štúdiách to ešte nebolo dokázané.

Pri srdcovej ischémii existujú dobre vyvinuté stratégie, ktoré súčasne obnovujú perfúziu a chránia myokard pred poškodením spôsobeným nedostatočným prísunom energie. Neuroprotektívne metódy sú tiež zamerané na zvýšenie odolnosti mozgových buniek voči ischémii a obnovenie ich funkcie po obnovení krvného zásobenia. Ochranná terapia pri srdcovej ischémii znižuje zaťaženie srdca. Energetické nároky myokardu sa znižujú predpisovaním látok, ktoré znižujú pre- a afterload. Takáto liečba pomáha dlhšie zachovať srdcovú funkciu a oddialiť rozvoj energetickej nedostatočnosti a poškodenia buniek. Dá sa predpokladať, že pri mozgovej ischémii môže zníženie energetických nárokov tiež chrániť bunky pred ischémiou a podporovať ich regeneráciu.

Vytvorením modelu tkanivovej kultúry mozgovej ischémie bolo možné stanoviť faktory, ktoré určujú neuronálnu citlivosť. Je zaujímavé, že tieto faktory sú podobné tým, ktoré sú dôležité pre citlivosť srdcového svalu.

Odolnosť voči poškodeniu je určená schopnosťou udržiavať a obnovovať bunkovú homeostázu. Hlavnými funkciami buniek je udržiavať iónové gradienty a oxidovať bunkové „palivo“ na získanie energie. Predpokladá sa, že NMDA receptor hrá kľúčovú úlohu vo vývoji ischémie, pretože iónový kanál, ktorý obsahuje, umožňuje pri otvorení prechod masívneho prúdu iónov. Navyše, ako je znázornené na obrázku, tento kanál je priepustný pre sodík aj vápnik. Energia produkovaná mitochondriami vo forme ATP je spotrebovaná Na+ ^/ K ⁺ ATPázou, ktorá pumpuje sodné ióny z bunky. Mitochondrie plnia tlmivú funkciu voči vápenatým iónom, čo môže ovplyvniť energetický stav bunky. Obrázok neodráža mnohé potenciálne dôležité interakcie medzi sodíkom, vápnikom, systémami sekundárnych poslov a procesmi zásobovania energiou.

Komplexná štruktúra NMDA receptora je reprezentovaná tromi očíslovanými oblasťami. Oblasť 1 je väzbovým miestom pre ligand, excitačný neurotransmiter glutamát. Túto oblasť môžu blokovať kompetitívni antagonisti receptora, ako je APV alebo CPR. Oblasť 2 je väzbovým miestom v iónovom kanáli. Ak je táto oblasť blokovaná nekompetitívnym antagonistom, ako je MK-801 alebo cerestat, pohyb iónov cez kanál sa zastaví. Oblasť 3 je komplex modulačných oblastí vrátane väzbového miesta pre glycín a polyamíny. Bola tiež opísaná oblasť citlivá na oxidáciu a redukciu. Všetky tri tieto oblasti môžu byť cieľom neuroprotektívnych látok. Koncentračný gradient viacerých iónov, narušenie vápnikového gradientu, sa javí ako najdôležitejší faktor spôsobujúci poškodenie buniek. Prísna kontrola oxidačných procesov je tiež podmienkou pre udržanie integrity bunkových štruktúr. Narušenie redoxnej homeostázy s rozvojom oxidačného stresu je najdôležitejším faktorom poškodenia buniek. Predpokladá sa, že oxidačný stres je najvýraznejší počas reperfúzie, ale bunková homeostáza je narušená aj samotnou ischémiou. Voľné radikály, ktorých zvýšenie hladiny je charakteristické pre oxidačný stres, vznikajú nielen v procese mitochondriálnych oxidačných reakcií, ale aj ako vedľajší produkt intracelulárnych signálnych procesov. Udržiavanie homeostázy vápnika a opatrenia na obmedzenie produkcie voľných radikálov teda môžu znížiť poškodenie buniek pri mozgovej ischémii.

Eputamátové a NMDA receptory.

Jedným z najdôležitejších faktorov poškodenia neurónov sú excitačné aminokyseliny, z ktorých najdôležitejšia je kyselina glutámová (glutamát). Excitačný účinok majú aj ďalšie endogénne zlúčeniny, vrátane kyseliny asparágovej (aspartátu), kyseliny N-acetyl-aspartyl-glutámovej a kyseliny chinolínovej.

Farmakologické a biochemické štúdie identifikovali štyri hlavné rodiny receptorov excitačných aminokyselín. Tri z nich sú ionotropné receptory, čo sú iónové kanály, ktorých stav je modulovaný interakciami receptor-ligand. Štvrtý typ je metabotropný receptor, spojený so systémom druhého posla prostredníctvom G proteínu.

Z troch ionotropných receptorov bola rodina receptorov NMDA (N-metyl-D-aspartát) študovaná najintenzívnejšie. Tento typ receptora môže hrať kľúčovú úlohu pri poškodení neurónov, pretože jeho iónový kanál je priepustný pre sodík aj vápnik. Keďže vápnik hrá vedúcu úlohu vo vývoji bunkového poškodenia, nie je prekvapujúce, že blokáda receptorov NMDA má neuroprotektívny účinok v experimentálnom modeli mozgovej ischémie u laboratórnych zvierat. Hoci existujú dôkazy o tom, že blokáda iných ionotropných receptorov excitačných aminokyselín môže mať ochranný účinok v tkanivových kultúrach a experimentálnych modeloch mozgovej príhody, v súčasnosti sa rozsiahlym klinickým skúškam venujú iba antagonisty receptorov NMDA. Vzhľadom na dôležitú úlohu excitačných aminokyselín vo funkcii mozgu sa dá očakávať, že lieky, ktoré blokujú receptory týchto látok, budú mať početné a pravdepodobne veľmi závažné vedľajšie účinky. Predklinické a klinické skúšky naznačujú, že hoci tieto látky majú negatívne účinky na kognitívne funkcie a spôsobujú sedáciu, sú vo všeobecnosti relatívne bezpečné, možno preto, že mimo CNS existuje veľmi málo receptorov excitačných aminokyselín.

V prípade srdcového svalu stačí zníženie záťaže na zvýšenie odolnosti myocytov voči poškodeniu. Na tento účel je možné prijať pomerne radikálne opatrenia, podobné tým, ktoré sa používajú na ochranu srdca počas transplantácie. Tento prístup má však svoje limity, pretože záťaž by sa nemala znížiť na úroveň, ktorá by ohrozila srdcovú funkciu. V mozgu nie je potrebné úplne blokovať všetky excitačné systémy a vyvolať kómu, aby sa neuróny ochránili pred ischémiou. Cieľom samozrejme nie je urobiť neuróny nezraniteľnými voči ischémii, ale skôr zvýšiť ich odolnosť voči negatívnym účinkom zníženej perfúzie v dôsledku arteriálnej oklúzie.

Existuje rozsiahle množstvo dôkazov z tkanivových kultúr a zvieracích modelov, že antagonisty glutamátových receptorov zvyšujú odolnosť neurónov voči ischemickému poškodeniu. Počiatočné štúdie na zvieratách boli založené na vytvorení globálnej ischémie, simulujúcej zástavu srdca. V tomto prípade bola perfúzia na krátky čas (menej ako 30 minút) znížená na veľmi nízke úrovne. V tomto prípade je poškodenie obmedzené na najcitlivejšie oblasti mozgu a je najvýraznejšie v hipokampe. Charakteristickým znakom tohto modelu je oneskorená povaha neuronálneho poškodenia: hipokampálne neuróny sa javia ako neporušené niekoľko dní po ischémii a až následne podliehajú degenerácii. Oneskorená povaha poškodenia ponecháva možnosť záchrany neurónov na určitý čas blokovaním glutamátových receptorov. V tomto modeli sa ukázalo, že ischémia je sprevádzaná prudkým zvýšením extracelulárnych hladín glutamátu. Vysoké hladiny glutamátu môžu zohrávať dôležitú úlohu pri iniciácii neuronálneho poškodenia. Jeho nepriaznivé účinky však môžu pretrvávať aj počas obdobia zotavenia, pretože antagonisty glutamátových receptorov poskytujú ochranný účinok aj pri podávaní niekoľko hodín po ischemickej epizóde.

Adekvátnejším modelom procesov prebiehajúcich počas cievnej mozgovej príhody je fokálna ischémia, ktorá vzniká zablokovaním jednej z ciev. Antagonisty glutamátových receptorov sa osvedčili aj v tomto modeli.

Je pravdepodobné, že ischemické poškodenie neurónov v penumbre sa vyskytuje pomaly na pozadí nízkej perfúzie, metabolického a iónového stresu spôsobeného pôsobením excitačných aminokyselín, čo zvyšuje citlivosť tkanív na ischémiu a zhoršuje energetický deficit. Opakovaná depolarizácia neurónov zaznamenaná v penumbre a spojená s pohybmi iónov a zmenami pH môže prispievať k poškodeniu ischemického tkaniva.

Je dôležité určiť trvanie obdobia od nástupu príznakov, počas ktorého má zmysel začať s liečbou. Je známe, že trombolytická liečba by sa mala vykonať čo najskôr. V opačnom prípade sa riziko hemoragických komplikácií prudko zvyšuje, čím sa negujú všetky úspechy reperfúzie. Trvanie „terapeutického okna“ pre neuroprotektívne látky však ešte nebolo stanovené. V experimente závisí trvanie obdobia, počas ktorého je možné znížiť poškodenie neurónov, od modelu a závažnosti ischémie, ako aj od použitého neuroprotektívneho činidla. V niektorých prípadoch je liek účinný iba vtedy, ak sa podáva pred nástupom ischémie. V iných prípadoch je možné poškodenie znížiť, ak sa liek podáva do 24 hodín po vystavení ischémii. Klinická situácia je zložitejšia. Na rozdiel od štandardných podmienok v experimentálnom modeli sa stupeň oklúzie ciev u pacienta môže v priebehu času meniť. Existuje tiež riziko rozšírenia ischemickej zóny počas prvých dní po cievnej mozgovej príhode. Oneskorená terapia teda môže skôr chrániť oblasti, ktoré budú v blízkej budúcnosti poškodené, než podporovať obnovu už poškodených oblastí.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Neuroprotektívne látky

Keď sa ochrana berie do úvahy v kontexte metabolického stresu, je zrejmé, prečo takéto rozmanité látky môžu zmierniť ischemické poškodenie buniek v tkanivových kultúrach alebo u experimentálnych zvierat. V súčasnosti sa klinicky skúša množstvo látok s predpokladanými neuroprotektívnymi účinkami vrátane štúdií fázy III.

Cerestat

Cerestat je nekompetitívny antagonista NMDA receptorov. Liek bol nedávno testovaný v štúdii fázy III, ale jeho podávanie bolo pozastavené. Hlavnými vedľajšími účinkami spojenými s blokádou NMDA receptorov boli ospalosť a psychotomimetický účinok. Treba pripomenúť, že fencyklidín (psychoaktívna látka, ktorá spôsobuje zneužívanie) a ketamín (disociačné anestetikum) sú tiež nekompetitívnymi antagonistami NMDA receptorov. Jedným z najdôležitejších problémov spojených s vývojom antagonistov NMDA receptorov je určenie dávky, ktorá vyvoláva neuroprotektívny, ale nie psychotomimetický účinok.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefén)

Querven je antagonista opioidných receptorov, ktorý už lekári používajú na blokovanie účinkov opioidov. Antagonista opioidných receptorov má neuroprotektívny účinok na zvieracích modeloch cievnej mozgovej príhody, pravdepodobne vďaka svojej schopnosti inhibovať uvoľňovanie glutamátu.

[ 27 ], [ 28 ]

Prestávka (lubeluzol)

Mechanizmus účinku prosynapu zostáva neznámy, hoci sa preukázalo, že zmierňuje poškodenie tkanivových kultúr sprostredkované aktiváciou glutamátových receptorov.

[ 29 ]

Citikolín (cytidyl difosfocholt)

Zdá sa, že účinok citicolínu nesúvisí s inhibíciou glutamátergického prenosu. Citicolín je prírodná látka, ktorá slúži ako prekurzor v procese syntézy lipidov. Farmakokinetické štúdie ukazujú, že po perorálnom podaní sa metabolizuje hlavne na dve zložky - cytidín a cholín. U potkanov perorálne podaný citicolín mení zloženie lipidov v mozgu. V nedávnych klinických štúdiách vykonaných na testovanie neuroprotektívnych vlastností lieku bol liek neúčinný, ak sa podal do 24 hodín od nástupu príznakov.

Nedávne dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické štúdie u pacientov po cievnej mozgovej príhode tiež nepreukázali neuroprotektívnu aktivitu agonistu receptora GABA, klometiazolu.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]