Lokálne anestetiká

Miestne anestetiká sú lieky selektívneho účinku, ktoré cielene poskytujú vratné prerušenie, predovšetkým bolestivých impulzov v vodičoch periférneho nervového systému.

Po prvýkrát na príležitosti selektívne zmeniť citlivosť na bolesť a dosiahnuť lokálnu anestéziu tkanív upozornila VK. Anrep (1878), ktorý opísal miestnej anestetický účinok kokaínu, venovanú takmer 20 rokov pred nemeckým chemikom Niemann (Niemann, 1860) z listov koky Erythroxylum. Čoskoro Carl Koller (K. Roller, 1984) úspešne použil roztok kokaínu na anestéziu manipulácie s rohovkou oka. Nasledujúce dve desaťročia sa stali pôsobivou ukážkou širokých možností klinického užívania kokaínu v lokálnej anestézii v rôznych oblastiach. Tieto druhy perspektív boli neustále podnecované neúprosným záujmom klinických lekárov pri hľadaní alternatívy k skorým realizovaným rizikám maskovej anestézie.

Výskyt prokaín (Einhorn, 1904), a neskôr syntéza iných, menej toxických látok s lokálne anestetikum aktivitou (tetrakaín - 1934 g, lidokaín - 1946 g, bupivakaín - 1964, na -1994 g ropivakin et al.), Spolu s rozvoj a zdokonaľovanie rôznych techník, ktoré dosahujú blokádu vodítok bolesti pre rôzne oblasti tela, vykonané v tomto štádiu vývoja anestéziológie takýto prístup v evolúcii lokálnej anestézii plne oprávnené.

V súčasnej dobe, lokálnej anestézie je samostatný odbor anesteziológia, zahŕňajúce rôzne techniky, ako je zavedenie lokálneho anestetika a prevádzkových patofyziológia, ktoré sú zodpovedné za farmakologické účinky týchto liekov, a používa sa ako hlavná zložka alebo špeciálne anestetiká. Z pozícií aplikácie lokálnych anestetických účinkov je bežné rozlišovať:

• aplikačná anestézia;
• infiltračná anestézia;
• v regióne pod pásom podľa A. Biru;
• vodičská blokáda periférnych nervov;
• vodivá blokáda nervového plexu;
• epidurálna anestézia;
• subarachnoidálna anestézia.

A cenová dostupnosť vysoko výkonné, ale líši sa od spektra samej lokálnych anestetík uskutočnila voľbu lieky pre lokálnej anestézii je skutočne samostatný problém. Táto rozmanitosť klinických prejavov primárnych farmakologických účinkov, spojených s oboma skutočné histomorphological a fyziologické vlastnosti nervových štruktúr a fyzikálno-chemických vlastnostiach PM, ktorý určuje jedinečnosť farmakodynamiku a farmakokinetiku každého liečiva a rôzne možnosti lokálnej anestézie. Preto voľba lokálneho anestetika je potrebné považovať za prvý krok k racionálnej a bezpečnej lokálnej anestézii.

Chemické zlúčeniny s miestnou anestetickou aktivitou majú určité spoločné štrukturálne vlastnosti. Lufgren najskôr poznamenal, že takmer všetky lokálne anestetiká pozostávajú z hydrofilných a hydrofóbnych (lipofilných) zložiek oddelených medziľahlým reťazcom. Hydrofilné skupina - to je hlavne sekundárne alebo terciárne amíny, a hydrofóbna skupina - obvykle aromatický zvyšok na rozdiely v štruktúre zlúčeniny s aromatickou skupinou na báze klasifikácie lokálnych anestetík. Lokálne anestetiká s éterovou zlúčeninou medzi aromatickou skupinou a medziproduktom sú známe ako aminoesterové. Príklady lokálnych anestetík v tejto skupine sú kokaín, prokaín a tetracain. Lokálne anestetiká s amidovou väzbou medzi aromatickú skupinou a medziľahlých aminoamidů sú známe ako reťazce a zástupcovia týchto anestetiká, ako je lidokaín, bupivakaín, trimekaín a ďalších známych liečiv. Typ spojenia s aromatickou skupinou určuje metabolické cesty lokálnych anestetík; éterické zlúčeniny sa v plazme ľahko hydrolyzujú pomocou pseudocholínesterázy, zatiaľ čo amidové lokálne anestetiká sa metabolizujú pomalšie pečeňovými enzýmami.

[1], [2], [3], [4], [5]

Miestne anestetiká: miesto v terapii

Možnosť lokálnych anestetík celková spôsobená vodiče jednotky a miestnej anestézie alebo selektívne vypnúť sympatický alebo zmyslové inervácie je teraz široko používaný v anestetické praxi pre poskytovanie rôznych chirurgických postupov, tak aj pre terapeutické a diagnostické účely. Súčasne je vodivá blokáda realizovaná buď ako hlavná alebo ako špeciálna zložka anestéznej pomôcky.

Je vhodné rozlišovať varianty periférnej a centrálnej alebo segmentálnej anestézie. Termín "anestézia" znamená dosiahnutie blokády všetkých druhov citlivosti, zatiaľ čo analgézia charakterizuje vylúčenie primárne senzorickej citlivosti. Podobné terminologické zaťaženie nesie koncept bloku, zatiaľ čo termín "blokáda" by sa mal používať na označenie techniky niektorých, najmä vodivých, variantov lokálnej anestézie. V domácej literatúre termín "regionálna anestézia" zahŕňa len techniku vodivých blokád. Je však spravodlivé, ako sa zdôrazňuje vo všetkých moderných usmerneniach, pre všetky varianty lokálnej anestézie. Termín "s predĺženým vodivý blok" technika zahŕňa použitie katetrizačných paraneural štruktúr k podpore bloku opakovanými injekciami alebo infúznych roztokov lokálnych anestetík v intra- a po operácii:

• Aplikácia anestézie dosiahnuté aplikácií (postrekom) vysoko lokálne anestetiká (napr., 2-10% lidokaínu) na koži alebo sliznice (napr intratracheálnom anestézia Bonik). K tomuto variantu anestézie je zavedenie lokálneho anestetika do dutín pokrytých sérovou membránou bohatou na receptorový aparát (napríklad intrapleurálna anestézia);
• infiltračná anestézia zahŕňa postupné vstreknutie lokálneho anestetického roztoku do mäkkých tkanív v oblasti navrhovanej operácie. Najúčinnejší variant takejto anestézie sa považuje za anestéziu s použitím metódy plíživého infiltrátu podľa A.V. Wisniewski;
• vedenie anestézie periférnych nervov zahŕňa presné overovanie anatomických štruktúr za účelom vytvorenia kompaktného depotu lokálneho anestetika. Najväčšou praktickou dôležitosťou je blokácia veľkých nervových kmeňov končatín;
• IV regionálna anestézia sa používa na operácie až do 100 minút na hornom a dolnom okraji pod periférnym turniketom. Lokálne anestetikum (0,5% roztok lidokaínu alebo prilokain bez pridania epinefrínu) sa predloží do periférnej žily po použití pneumatického dvojitým lumen turniket na objem 50 ml pre horné končatiny alebo 100 ml pre nižšie. Táto anestézia je vhodná pre operácie na mäkkých tkanivách. Operácia kostí a nervov v týchto podmienkach môže byť bolestivá. Rôzne I / miestna anestézia je intraosseálnej anestézie s 0,5% roztokom lidokaínu v dávke 6 mg / kg, ak sú lokálne anestetiká podávané v trubkovom kostí v miestach, kde je tenká kôra;
• Vodivá blokáda nervových plexusov je založená na vytvorení kompaktného depotu lokálneho anestetika v anatomickom prípade obsahujúcom nervové kmeňáčky. S ohľadom na anatomické štrukturálne rysy jednotlivých nervových pletenie niekoľko úrovní pre dosiahnutie účinnej blokády (napr., Axilárnej, subclavia a supraklavikulární interscalene prístupy k brachiálneho plexu);
• epidurálna anestézia sa dosiahne zavedením roztokov anestetík do epidurálneho priestoru s rozvojom blokády miechových koreňov alebo spinálnych nervov, ktoré prechádzajú týmto epidurálnym priestorom;
• spinálna (subarachnoidálna) anestézia sa vyskytuje v dôsledku injekcie lokálneho anestetického roztoku do mozgovomiechovej tekutiny v subanachnoidálnom priestore chrbtice;
• kombinované spinálnej-epidurálna anestézia je kombinácia spinálna a epidurálnej blokády ihla pre prepichnutie epidurálneho priestoru (ihla-typu "Tuohy"), slúži ako vedenie pre zavádzanie jemné (26 g) ihly s injekciou Cieľom subarachnoidálnom lokálneho anestetika a následné katetrizácia epidurálneho priestoru.

Hlavné rozdiely v indikáciách pre použitie lokálneho anestetika je aplikovaná na určitú techniku jej úvode je zodpovedajúci farmakologické vlastnosti PM znak chirurgia. Stručný operácie, často vykonáva ambulantne, vyžadujú použitie lokálnych anestetík s krátkym trvaním účinku, ako je napríklad prokaín lidokaínu. Táto voľba liekov poskytuje krátke obdobie zotavenia pacienta a skráti dobu jeho pobytu v zdravotníckej inštitúcii. Naopak, pri operáciách trvajúcich viac ako 2 hodiny je indikované použitie bupivakainu a ropivakainu. Naliehavosť klinickej situácii je vybrať nielen lokálne anestetikum, s krátkou čakaciu dobu, ale aj techniky inú takú výhodu, napr subarachnoidálne anestetikum bupivakaínu 0,5% alebo 0,5% roztok tetrakaín vykonať núdzový cisársky rez.

Navyše, zvláštnosti pôrodníckej praxe spôsobujú, že anesteziológ vyberie lokálne anestetikum s minimálnou systémovou toxicitou. Nedávno sa takéto lieky stali ropivakainom na úľavu od bolesti a vaginálnom podaní a cisárskym rezom.

Dosiahnutie špeciálnych účinkov regionálnych blokád (regionálny blok sympatika, pooperačná analgézia, liečba chronickej bolesti) sa dosahuje použitím nízkych koncentrácií roztokov lokálnych anestetík. Najpopulárnejšie lieky na tento účel sú 0,125-0,25% roztokov bupivakainu a 0,2% roztoku ropivakainu.

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Predmetom záujmu lokálnych anestetík je periférny nervový systém. Zahŕňa korene, vetvy a kmeňové lebky kraniálneho a spinálneho nervu, ako aj komponenty autonómneho nervového systému. Periférny a centrálny nervový systém je možné rozdeliť na surové anatomické a histologické zložky v súlade s dvoma fázami vývoja lokálnej anestézie. Hrubá anatomická štruktúra tvorby nervov určuje latentnú periódu blokády lieku, ktorá sa uplatňuje na tomto mieste. Naproti tomu, histologické štruktúra, okrem súvisiacich neurofyziologických faktory (bolesť, zápal), ktoré ovplyvňujú účinok liečiva, určuje prenikajúce schopnosť liečiv prostredníctvom membrán nervových vlákien pred jeho funkcie sa preruší.

Nervové vlákna sú funkčné jednotky periférneho nervu. Tento termín sa vzťahuje výlučne na axón pochádzajúci z centrálne umiestneného neurónu, ale častejšie sa používa ako širšia definícia, berúc do úvahy neurón a membránu Schwannovej bunky, ktorá ju obklopuje. Tento shell poskytuje štrukturálne a podporné funkcie, ale jeho najvýznamnejšou funkciou je účasť na prenose hybnosti.

Existujú dva typy zariadení s nervovými vláknami. V prvom type vyčnievajú z jednej Schwannianskej bunky niekoľko axónov, ktoré sú opísané ako demyelín. V zlúčeninách Schwannove bunky, ktoré majú maximálnu dĺžku 500 mikrónov, jednoducho prekrývajú každú nasledujúcu. Iný typ zariadenia pozostáva z výčnelku každej Schwannianovej bunky, ktorá opakovane obklopuje jeden axon. Takýto axon je obklopený "trubicou" tvorenou viacnásobnými dvojitými vrstvami fosfolipidovej bunkovej membrány, myelínového puzdra. Každá Schwannianova bunka sa rozprestiera na 1 mm alebo viac a na križovatkách (Ranvier intercepts) absentuje myelín. Súčasne sa významné rozstupy medzi procesmi jednotlivých buniek prekrývajú výčnelkami, takže axonálne membrány majú dodatočnú obálku. Axoplasmus obsahuje bežné organely, ako sú mitochondrie a vezikuly, ktoré sú potrebné pre normálny bunkový metabolizmus. Existuje možnosť, že niektoré chemické "vysielače" prechádzajú do axoplazmy.

Rozdiely v histomorfologickej štruktúre vlákien, ktoré tvoria nerv, umožňujú dosiahnuť diferencovanú blokádu vlákien nesúcich špecifické funkčné zaťaženie. To je možné, keď je nerv vystavený rôznym lokálnym anestetikom v rôznych koncentráciách, čo je často nevyhnutné v klinickej praxi regionálnych blokád.

Najdôležitejšou štruktúrou prenosu nervových impulzov je axonálna membrána. Jeho základná štruktúra je dvojitá doska fosfolipidov, orientovaná tak, že polárne hydrofilné fosfátové skupiny sú v kontakte s intersticiálnou a intracelulárnou tekutinou. Hydrofóbne lipidové skupiny sú smerované naopak na stred membrány. Veľké molekuly proteínu sú zahrnuté v membráne. Niektoré z nich nesú štruktúrnu funkciu, iné sú aktívne a fungujú ako enzýmy, receptory pre hormóny a lieky alebo ako kanály na pohyb iónov z bunky a do nej.

Na realizáciu účinkov lokálnych anestetík sú tieto proteínové iónové kanály najdôležitejšie. Každý má čas, počas ktorého sa pohybujú ióny. Existuje niekoľko rôznych typov filtrov, ktoré spôsobujú, že kanál je špecifický pre konkrétny ión. Táto špecifičnosť môže byť založená na priemere pórov alebo na elektrostatických vlastnostiach kanála alebo oboch. Mnohé kanály majú stále brány, ktoré prostredníctvom nich regulujú pohyb iónov. Je to spôsobené senzorickým mechanizmom, ktorý spôsobuje štrukturálne zmeny proteínu spolu s otvorením alebo zatvorením brány. Lokálne anestetiká spôsobiť zníženie permeability bunkovej membrány pre ióny sodíka, takže aj keď kľudový potenciál a potenciál prahu sú uložené, je tu výrazné depresia membrána depolarizácie rýchlosť, čo je nedostatočné pre dosiahnutie prahového potenciálu. Preto nedochádza k rozšíreniu akčného potenciálu, rozvíja sa vodivostný blok.

Zistilo sa, že zvýšenie priepustnosti sodíka je spojené s depolarizáciou bunkovej membrány a je zabezpečené otvorením brány alebo pórov (sodíka). Výstup sodíka z bunky cez póry bráni prebytku vápnikových iónov. Otvorenie sodíkového kanála sa vysvetľuje pohybom vápnika do extracelulárnej tekutiny počas depolarizácie. V stave pokoja prispievajú ióny vápnika k tomu, že kanál zostáva zatvorený. Tieto hypotézy sú založené na hypotéze, že lokálne anestetiká konkurujú vápenatým iónom na umiestnenie do sodíkového kanála, t.j. Súťažia s vápnikom na receptor, ktorý riadi priepustnosť membrány na sodné ióny.

Presný mechanizmus účinku lokálneho anestetika je dnes predmetom diskusie. Sú diskutované tri hlavné mechanizmy blokovania nervového vedenia spôsobené týmito liekmi:

• receptorová teória, podľa ktorej lokálne anestetiká interagujú s receptormi sodíkových kanálov nervovej membrány a blokujú vodivosť pozdĺž nervu;
• teória membránovej expanzie umožňuje lokálne anestetiká spôsobiť expanziu nervovej membrány, stláčať sodíkové kanály, čím blokujú nervové vedenie;
• teória povrchového náboja je založená na skutočnosti, že lipofilná časť lokálneho anestetika sa viaže na hydrofilné spojenie konca nervovej membrány. Tým sa zabezpečí prekročenie kladného náboja tak, aby sa zvýšil potenciál transmembrán. Prichádzajúci impulz môže znížiť potenciál na prahové úrovne a objaví sa vodivý blok.

Mnohé biotoxíny (napríklad tetrodotoxín, saxitoxín), fenotiazíny, beta-blokátory a niektoré opioidy sú schopné blokovať sodíkové kanály v ich in vitro aplikácii. Len lokálne anestetiká sa používajú v klinickej praxi na blokovanie nervového vedenia, pretože sú schopné preniknúť do nervovej membrány a sú relatívne bez miestnej a systémovej toxicity. Základom mechanizmu účinku týchto liekov je ich chemické správanie v roztoku. Všetky klinicky používané lokálne anestetiká majú spoločné štruktúrne prvky: aromatický kruh a aminoskupinu spojenú prostredníctvom medziproduktu. Okrem blokády bolestivých impulzov lokálne anestetiká majú klinicky významné súbežné účinky na CNS, CCC a neuromuskulárny prenos.

Vplyv na centrálny nervový systém

Miestne anestetiká ľahko prenikajú do BBB a spôsobujú stimuláciu CNS a nadmerné dávky - depresiu. Závažnosť účinkov odpovede na CNS koreluje s koncentráciou liekov v krvi. Pri takzvaných terapeutických koncentráciách anestetika v plazme sa pozorujú minimálne účinky. Malé príznaky toxicity sa prejavujú formou znecitlivenia jazyka a kože okolo úst, ktoré môžu sprevádzať zvonenie v ušiach, nystagmus a závrat. Pokračujúce zvýšenie koncentrácie anestetika v plazme spôsobuje CNS excitáciu vo forme úzkosti a trasenia. Tieto príznaky naznačujú, že koncentrácia liekov je blízka toxickej úrovni, čo sa prejavuje konvulziami, kómom a zastavenie krvného obehu a dýchania.

Vplyv na kardiovaskulárny systém

Lokálne anestetiká spôsobujú dilatáciu periférneho arteriolaru a depresiu myokardu. Koncentrácia lidokaínu v plazme v rozmedzí od 2 do 5 μg / ml spôsobuje slabú periférnu vazodilatáciu, absenciu alebo minimálne zmeny kontraktility, diastolický objem a CB. Lidokaín v koncentrácii 5 až 10 μg / ml postupne zhoršuje kontraktilitu myokardu, zvyšuje diastolický objem a znižuje CB. Pri koncentráciách nad 10 μg / ml dochádza k depresii OPSS a k významnému zníženiu kontraktility myokardu, čo vedie k hlbokej hypotenzii. Kardiovaskulárne účinky lokálnych anestetík sa zvyčajne nevyskytujú pri väčšine regionálnych anestetík, pokiaľ nedôjde k náhodnému intravaskulárnemu vstreknutiu po vytvorení vysokej koncentrácie v krvi. Táto situácia je typická pre epidurálne podávanie anestetík v dôsledku absolútneho alebo relatívneho predávkovania.

Niektoré lokálne anestetiká majú antiarytmický účinok na srdce. Prokaín zvyšuje refraktérne obdobie, zvyšuje prah excitability a zvyšuje čas strávený. Hoci prokaín sa nepoužíva ako antiarytmický liek, prokaínamid zostáva populárny pri liečbe srdcových arytmií.

Vplyv na neuromuskulárne vedenie

Miestne anestetiká môžu ovplyvniť neuromuskulárne vedenie a v určitých situáciách potencovať účinky depolarizujúcich a nedepolarizujúcich svalových relaxancií. Okrem toho existujú samostatné správy, ktoré spájajú vývoj malígnej hypertermie s použitím bupivakaínu.

Farmakokinetika

Fyzikálno-chemické vlastnosti

Štrukturálne zmeny v molekule významne ovplyvňujú fyzikálno-chemické vlastnosti liečiv, ktoré regulujú výkon a toxicitu lokálneho anestetika. Rozpustnosť tukov je dôležitým determinantom anestetickej sily. Zmeny v aromatických alebo amínových častiach lokálneho anestetika môžu zmeniť rozpustnosť tukov a tým aj anestetickú silu. Naviac, predĺženie medzipriestoru vedie k zvýšeniu anestetickej výkonnosti, až kým nedosiahne kritickú dĺžku, po ktorej sa výkon obvykle zníži. Zvýšenie stupňa väzby na proteíny vedie k zvýšeniu trvania lokálnej anestetickej aktivity. Pridanie butylovej skupiny k aromatickému zvyšku éterického lokálneho anestetika prokaínu zvyšuje rozpustnosť tuku a schopnosť viazať sa na proteín. Týmto spôsobom sa získal tetracain, ktorý má vysokú aktivitu a dlhú dobu pôsobenia.

Teda závažnosť základného farmakologického pôsobenia lokálnych anestetík závisí od ich rozpustnosti v tuku, schopnosti viazať sa na plazmatické bielkoviny, ako aj pKa.

Rozpustnosť tuku

Vysoko rozpustné lieky ľahko prenikajú do bunkovej membrány. Vo všeobecnosti sú miestne tukové anestetiká najviac rozpustné v tukoch účinnejšie a majú dlhšie trvanie účinku.

[6], [7], [8]

Väzba na proteíny

Zvýšené trvanie anestetického účinku koreluje s vysokou schopnosťou pozdržať sa v plazme. Hoci väzba na proteín znižuje množstvo voľnej drogy, ktorá je schopná difúzie, zabezpečuje ukladanie liekov na zachovanie lokálnej anestézie. Okrem toho viazanie väčšej hmotnosti aktívnych liečiv na plazmatické bielkoviny znižuje pravdepodobnosť systémovej toxicity lokálneho anestetika.

[9], [10], [11], [12],

Disociačná konštanta

Stupeň ionizácie zohráva veľkú úlohu pri distribúcii liekov a do značnej miery určuje závažnosť jeho hlavného farmakologického účinku, iba neionizované formy ľahko prechádzajú bunkovými membránami. Stupeň ionizácie látky závisí od povahy tejto látky (kyseliny alebo bázy), pKa a pH prostredia, v ktorom sa nachádza. PKa LS je pH, pri ktorom je 50% liečiva v ionizovanej forme. Slabá báza je viac ionizovaná v kyslom roztoku, takže zníženie pH zvýši ionizáciu bázy. Miestne anestetiká sú slabé bázy s hodnotami pKa 7,6 až 8,9. Lokálne anestetiká s blízkym pKa na fyziologickom pH (7,4), sú k dispozícii vo forme roztoku vyššej koncentrácii ako ionizovaných molekúl (ktoré ľahko difunduje nervové membrány puzdier a do miesta ich pôsobenia) ako lokálneho anestetika s vyšším pKa. PM vysokej pKa sú viac disociované pri fyziologickom pH, a preto je menej bez náboja liečiv, ktorá by nervový prípad a prenikol membráne. To je dôvod, prečo lokálne anestetikum s hodnotami pKa v blízkosti fyziologickom pH, majú tendenciu mať rýchlejší nástup účinku (lidokaínu - 7,8, mepivakaín - 7,7).

Vo svetle vyššie uvedených dôvodov sú pochopiteľné dôvody nízkej účinnosti aminoetérov, prokaínu a tetracainu. Ako je možné vidieť v tabuľke 6.2, prokaín je charakterizovaný nízkou rozpustnosťou v tukoch, slabou schopnosťou viazať sa na proteíny a veľmi vysokou hodnotou pKa. Na druhej strane sa tetracain na prvý pohľad, prinajmenšom v dvoch ohľadoch, približuje k ideálnemu lokálnemu anestetickému prostriedku. To potvrdzuje skutočnosť, že klinikom je dobre známe, že je veľmi silný. Dalo by sa zladiť s dlhým latentným obdobím tetracainu, ktoré je určené vysokou pKa, ale nedostatočne vysoká väzba liekov na proteíny je zodpovedná za vysokú koncentráciu účinnej látky v krvi. Ak je prokaín len miernym lokálnym anestetikom, tetracain by mal byť považovaný za mimoriadne toxický lokálny anestetikum. Z tohto dôvodu je dnes povolené používať tetracaín iba na aplikáciu a subarachnoidnú anestéziu.

Naopak, moderné lokálne anestetiká sú dnes k dispozícii aminoamidy (lidokaín a bupivakaín ultrakain) obstojí aj v porovnaní s prokaínom a Tetrakaín o fyzikálnych a chemických vlastností, ktoré predurčuje ich vysokú účinnosť a dostatočnú bezpečnosť. Racionálna kombinácia fyzikálnych a chemických vlastností, ktoré sú vlastné každému z týchto liečiv, predurčuje vysoký rozsah klinických príležitostí pri ich použití.

Výskyt vysoko účinných lokálnych anestetík (artikaín a ropivakain) rozširuje výber lokálneho anestetika pre rôzne vodivé blokády. Artikain - nová lokálna anestézia má neobvyklé fyzikálne a chemické vlastnosti: pKa = 8,1; rozpustnosť tuku - 17; väzba na proteíny - 94%. To vysvetľuje jeho minimálnu toxicitu a znaky klinickej farmakológie - krátke latentné obdobie a relatívne dlhé trvanie účinku.

Znalosť farmakokinetických zákonov správania lokálnych anestetík v tele má zásadný význam pri vykonávaní lokálnej anestézie (tabuľka 6.3), tk. Systémová toxicita a závažnosť terapeutického účinku týchto liekov závisí od rovnováhy medzi procesmi ich absorpcie a systémového rozloženia. Od miesta vpichu lokálne anestetikum preniká krvou cez steny krvných ciev a vstupuje do systémovej cirkulácie. Aktívny prísun krvi CNS a CCC, ako aj vysoká rozpustnosť lipidov v lokálnych anestetikách predisponujú k rýchlej distribúcii a rastu koncentrácií na potenciálne toxické hladiny v týchto systémoch. Proti ionizácii procesov (katióny neprechádzajú cez membránu) sa viažuci proteín (tiež nie je spojené lieky schopné prechádzať cez membránu), biotransformácia a vylučovanie obličkami. Ďalšia distribúcia liekov do iných orgánov a tkanív nastáva v závislosti od regionálneho prietoku krvi, koncentračných gradientov a koeficientov rozpustnosti.

[13], [14], [15], [16]

Vstrebávanie

Farmakokinetika lokálnych anestetík možno rozdeliť na dva hlavné procesy - kinetiku absorpcie (absorpciu) a kinetiku systémovej distribúcie a eliminácie (eliminácia).

Väčšina farmakokinetických štúdií lokálnych anestetík u ľudí zahŕňala meranie ich koncentrácií v krvi v rôznych časoch po podaní lieku. Koncentrácia liekov v plazme závisí od absorpcie z miesta zavedenia, intersticiálnej distribúcie a eliminácie (metabolizmus a vylučovanie). Faktory určujúce závažnosť systémovej absorpcie zahŕňajú fyzikálno-chemické vlastnosti lokálneho anestetika, dávka, spôsob podávania, pridanie vazokonstrikčný do niekoľkých vlastností riešení vazoaktívnych lokálneho anestetika a patofyziologických zmien spôsobených existujúcich komorbidít.

Takže systémová absorpcia po epidurálnej injekcii môže byť reprezentovaná ako dvojfázový proces - tvorba miestneho anestetického depa a správna absorpcia. Napríklad absorpcia z epidurálneho priestoru dlho pôsobiaceho, dobre rozpustného v tukoch s vysokou schopnosťou viazať sa na anestetické proteíny sa vyskytne pomalšie. To je pravdepodobne spôsobené väčším oneskorením liekov v tuku a iných tkanivách epidurálneho priestoru. Je zrejmé, že vazokonstrikčný účinok epinefrínu bude mať nevýznamný vplyv na absorpciu a trvanie účinku lieku s dlhodobým účinkom. Zároveň pomalá absorpcia dlhodobo pôsobiacich liečiv spôsobuje menšiu systémovú toxicitu.

Miesto vpichu tiež ovplyvňuje systémovú absorpciu liekov, pretože prietok krvi a prítomnosť tkanivových proteínov, schopných viazať lokálne anestetikum, sú dôležitými prvkami, ktoré určujú absorpciu aktívneho liečiva z miesta injekcie. Boli zistené najvyššie koncentrácie v krvi po medzirebrové bloku, a boli sa v nasledujúcom poradí: kaudálny blok, epidurálna blok, blok brachiálneho plexu, blokáda femorálnych a sedacieho nervu a podkožného infiltrácie lokálneho anestetika roztoku.

[17], [18],

Distribúcia a odpočítanie

Po absorpcii sa lokálne anestetikum z miesta injekcie, a vstupuje do systémového riečišťa lokálne anestetiká predovšetkým nával krvi do intersticiálnej a intracelulárnej tekutiny a potom eliminovaný predovšetkým metabolizmom v malých množstvách cez obličkami.

Distribúcie správ je ovplyvnená týmito fyzikálno-chemickými vlastnosťami, ako sú rozpustné v tukoch, väzby na plazmatické proteíny a stupeň ionizácie a fyziologických podmienok (regionálna prietoku krvi). Dlhodobo pôsobiace amidové lokálne anestetiká sú viacej viazané plazmovým proteínom ako amid s krátkym účinkom a miestne éterické anestetiká. Navyše sa tieto lokálne anestetiká viažu aj na erytrocyty a pomer koncentrácií v krvi a plazme je nepriamo úmerný plazmovej väzbe. Hlavným väzobným proteínom pre väčšinu hlavné amidových lokálnych anestetík je a-kyslý glykoproteín, a zníženie väzby neonatálnu mepivakaín vysvetliť najmä malý počet z nich a1-kyslý glykoproteín.

Anestetiká amidového typu sa metabolizujú hlavne v pečeni, takže ich klírens klesá v takýchto ochoreniach ako je zlyhanie srdca, cirhóza, keď sa zníži krvný tok pečene.

Anestetiká éterického typu sa rozpadajú ako v plazme, tak aj v pečeni, ktoré prechádzajú rýchlou hydrolýzou plazmatickej cholínesterázy. Rýchlosť metabolizmu sa pri rôznych liekoch významne mení. Chlorprokarín má najvyššiu rýchlosť hydrolýzy (4,7 μmol / ml h), prokaín 1,1 μmol / ml h a tetracain 0,3 μmol / ml h. To vysvetľuje ich rozdiel v toxicite; Chlorprokaín - najnižšia toxická LAN esterovej skupiny a tetracain je najotočnejší anestetikum. Vylučovanie lokálnych anestetík sa vykonáva obličkami a pečeňou najmä vo forme metabolitov av menšom stupni v nezmenenom stave.

[19], [20], [21], [22]

Kontraindikácie

Kontraindikácie pri používaní lokálnych anestetík sú:

• odkazy na alergické reakcie na lokálne anestetiká;
• Prítomnosť infekcie v oblasti zamýšľaného úvodu.

Relatívne kontraindikácie zahŕňajú všetky stavy spojené s hypoproteinémiou, anémiou, metabolickou acidózou a hyperkapniou.

[23], [24], [25], [26]

Tolerancia a vedľajšie účinky

Alergické reakcie

Alergia na lokálne anestetiká je zriedkavá a môže sa prejaviť ako lokálny edém, žihľavka, bronchospazmus a anafylaxia. Dermatitída sa môže vyskytnúť po dermálnych aplikáciách alebo ako kontaktná dermatitída v zubnom lekárstve. Deriváty základné anestetiká - deriváty parabénov spôsobujú väčšinu reakcií precitlivenosti a precitlivenosť na amid lokálne anestetikum sa objaví veľmi vzácne, aj keď niektoré pozorovanie precitlivenosť na lidokaínu boli popísané.

[27], [28], [29], [30]

Lokálna toxicita

Príklad lokálnej toxicity je vývoj syndrómu "koní" v praxi subarachnoidnej anestézie s lidokaínom. Hlavnou príčinou škodlivého účinku tohto široko používaného lieku sú slabé difúzne bariéry medzi anestetikom a subarachnoidnými nervovými štruktúrami. Použitie viacerých koncentrovaných roztokov, než sa odporúča pre každú z techniky, môže viesť k rozvoju neurologického deficitu, ktorý je lokálne prejav toxicity lokálneho anestetika s ohľadom na príslušné vykonanie lokálnej anestézii.

Systémová toxicita

Nadmerná absorpcia lokálnych anestetík do krvi je príčinou systémových toxických reakcií. Najčastejšie je to neúmyselné intravaskulárnej injekcie a / alebo absolútny alebo relatívny, na základe prítomnosti sprievodných patologických zmien, predávkovanie. Závažnosť prejavy toxicity lokálneho anestetika je úzko koreluje s koncentráciou lieku v plazme arteriálnej krvi. Faktory, ktoré určujú koncentráciu liečiva v krvnej plazme, a v dôsledku toho, toxicita anestetiká zahŕňajú miesto vpichu a rýchlosti injekcie, koncentrácia vstrekovaného roztoku a celkovú dávku liečiva, použitie vazokonstrikčný, rýchlosť prerozdeľovanie v rôznych tkanivách, stupeň ionizácie, stupeň väzby na plazmatické proteíny, a tkanív, ako aj rýchlosť metabolizmu a vylučovania.

Klinický obraz toxických reakcií

Toxické účinky lokálnych anestetík sa prejavujú zmenami kardiovaskulárneho systému (CNS) a CNS. Existujú 4 fázy prejavov toxickej reakcie na lokálne anestetikum zo strany centrálneho nervového systému a CCC.

Obzvlášť citlivé na toxické účinky bupivakaínu na CCC sú tehotné. SSS je odolnejší voči toxickým účinkom lokálnych anestetík ako centrálny nervový systém, ale silné lokálne anestetiká, najmä bupivakain, môžu spôsobiť vážne narušenie funkcie. Sú opísané prípady vývoja ventrikulárnych arytmií.

[31], [32], [33], [34], [35], [36],

Liečba toxickej reakcie

Včasná diagnostika toxických reakcií a okamžitý nástup liečby sú kľúčom k bezpečnosti pacientov pri regionálnej anestézii. Povinná dostupnosť a dostupnosť všetkých zariadení a liekov na liečbu toxických reakcií. Existujú dve základné pravidlá:

• vždy používajte kyslík, a ak je to potrebné, potom umelé vetranie maskou;
• k záchvatom kŕčov, ak trvajú viac ako 15-20 sekúnd, IV injekcia 100-150 mg tiopentalu alebo 5-20 mg diazepamu.

Niektorí odborníci dávajú prednosť podávaniu 50-100 mg suxametónium, ktoré rýchlo zastavuje kŕče, ale vyžaduje intubáciu trachey a ventiláciu. Prejavy toxické reakcie môžu zmiznúť tak rýchlo, ako sa objavila, ale tentoraz je nutné urobiť rozhodnutie: buď odložiť operáciu a zopakujte zavádzacie blokádu použiť iný techniku (napr spinálny epidurálny miesto), alebo ísť do celkovej anestézii.

Ak sú príznaky hypotenzia alebo depresie myokardu, je nutné použiť vazopresorických s alfa a beta adrenergné aktivitou, najmä efedrínu v dávke 15-30 mg / v. Je potrebné pripomenúť, že použitie lokálnych anestetík roztokov obsahujúcich adrenalín, eliminuje inhalácii halotanom počas anestézie, pretože v tomto prípade, citlivosť myokardu na katecholamíny, nasledovaný vývojom ťažkých arytmií.

Zlyhanie srdca spôsobené predávkovaním lokálnych anestetík si vyžaduje dlhotrvajúcu a intenzívnu resuscitáciu, často neúspešnú. To určuje potrebu dodržiavať preventívne opatrenia a nezabúdať na všetky opatrenia na prevenciu intoxikácie. Začať intenzívna terapia nasleduje v najskorších štádiách jej vývoja.

Interakcie

V súvislosti s lokálnym anestetikom, lidokaín vykonáva, je vždy nebezpečenstvo absolútneho alebo relatívneho predávkovania liekmi v prípade pokusu o použitie lidokaín pre liečenie komorové arytmie, čo môže viesť k systémovej toxicity.

Revízia vzťah k potrebe zrušiť betablokátory vyžaduje starostlivé použitie lokálne anestetiká pre regionálny blokády z dôvodu nebezpečenstva ohrozujúce bradykardia, ktoré môžu byť maskované účinky regionálne sympatického bloku. Podobne existuje riziko bradykardie a hypotenzie pri použití liekov s alfa-adrenolytickou aktivitou (droperidol) v podmienkach regionálnych blokád.

Vasoconstrictors

Používanie vazopresorov s regionálnymi blokádami má aspoň dva odlišné aspekty. Všeobecne sa uznáva, že vazokonstriktory môžu zvýšiť účinky a zvýšiť bezpečnosť regionálnej blokády spomalením absorpcie lokálnych anestetík v injekčnej zóne. Toto platí pre centrálne (segmentové) a periférne blokovanie nervových drôtov. Nedávno je veľmi dôležitý mechanizmus priameho adrenomimetického účinku epinefrínu na adrenergický antinociceptívny systém želatínovej substancie miechy. Vďaka tomuto priamemu účinku je potencovaný základný farmakologický účinok lokálneho anestetika. Tento mechanizmus je dôležitejší v spinálnej než v epidurálnej anestézii. Avšak, vzhľadom na osobitosti prekrvenia miechy by nemal zabudnúť na nebezpečenstvo poškodenia ischemickej s vážnymi neurologickými následkami v dôsledku lokálnych nadmerných koncentrácií akčných adrenalínu na spinálnej tepny. Pri tejto situácii je rozumným riešením buď použitie formálnych roztokov obsahujúcich fixnú dávku epinefrínu (5 μg / ml), alebo odmietnutie pridať ho do lokálneho anestetika ex tempore. Ten záver je dané skutočnosťou, že v klinickej praxi je často povolené hrubé dávkovanie adrenalínu do kvapiek, ako je uvedené v miestne noviny, manuály, a niekedy v poznámkach k lokálnej anestézii. Bezpečné prax na prípravu takéto riešenie umožňuje riedenie adrenalínu v koncentrácii nie menšej ako 1: 200 000, čo zodpovedá prídavku 0,1 ml 0,1% roztoku adrenalínu do 20 ml roztoku lokálneho anestetika. Zdá sa, že použitie týchto kombinácií má právo na základe súčasného epidurálnej technikou, zatiaľ čo dlhodobé infúzie anestetické techniky, je veľmi populárny v pôrodníctve, pravdepodobnosť neurologické komplikácie zvýši mnohokrát. Pri vykonávaní periférnych blokád je prípustné najmä v zubnom lekárstve použitie epinefrínu v zriedení 1: 100 000.

Lokálne anestetiká esterovej skupiny hydrolyzujú, tvoria kyselinu para-aminobenzoovú, ktorá je antagonistom farmakologického účinku sulfónamidov. Aminoétery môžu predĺžiť účinok suxametónium, t. Sú metabolizované rovnakým enzýmom. Anticholínesterázové lieky zvyšujú toxicitu bežných dávok prokaínu a inhibujú jeho hydrolýzu. Metabolizmus novokauínu je tiež znížený u pacientov s vrodenou patológiou plazmatickej cholínesterázy.

Upozornenie

Toxickým reakciám je možné vyhnúť vo väčšine prípadov podliehajúcich niekoľkým pravidlám:

• Nezačínajte anestéziou bez vdychovania kyslíka maskou;
• Vždy používajte len odporúčané dávky;
• Pred injekciou lokálneho anestetika pomocou ihly alebo katétra vždy vykonajte aspiračné testy;
• použite testovanú dávku roztoku obsahujúceho epinefrín. Ak je ihla alebo katéter umiestnený v lúmeni žily, testovaná dávka spôsobí rýchly nárast srdcovej frekvencie za 30 až 45 sekúnd po injekcii. Tachykardia rýchlo zmizne, ale v tejto situácii je potrebné neustále sledovanie EKG;
• ak existuje potreba používať veľké objemy liekov alebo ich podávať intravenózne (napr. Intravenózna regionálna anestézia), používať lieky s minimálnou toxicitou a zabezpečiť pomalú distribúciu liekov v tele;
• vždy vstreknite pomaly (nie rýchlejšie ako 10 ml / min) a udržiavajte verbálny kontakt s pacientom, ktorý môže okamžite hlásiť minimálne prejavy toxickej reakcie.

[37], [38], [39]