Metabolizmus liekov v pečeni

Fáza 1

Hlavný systém, ktorý metabolizuje lieky, sa nachádza v mikrozomálnej frakcii hepatocytov (v hladkom endoplazmatickom retikule). Zahŕňa monooxygenázy so zmiešanou funkciou, cytochróm C-reduktáza a cytochróm P450. Kofaktor je redukovaný NADPH v cytosole. Lieky sú podrobené hydroxylácii alebo oxidácii, ktoré poskytujú zvýšenie ich polarizácie. Alternatívnou reakciou fázy 1 je premena etanolu na acetaldehyd s použitím alkoholdehydrogenáz, ktoré sú detekované hlavne v cytosole.

Indukcia enzýmov spôsobený barbituráty, alkohol, anestetiká, antikonvulzíva a hypoglykemickú (grizeofulvín, rifampicín, glutetimid), fenylbutazón a meprobamát. Indukcia enzýmov môže byť príčinou zvýšenia pečene po začatí farmakoterapie.

Fáza 2

Biotransformácia, na ktorú sú lieky alebo ich metabolity vystavené, spočíva v ich konjugácii s malými endogénnymi molekulami. Enzýmy, ktoré ju poskytujú, nie sú špecifické pre pečeň, ale nachádzajú sa vo vysokých koncentráciách.

Aktívna preprava

Tento systém je umiestnený na biliárnom póle hepatocytov. Preprava sa uskutočňuje s energetickou spotrebou a závisí od stupňa nasýtenia dopravovanou látkou.

Vylučovanie žlčou alebo močom. Produkty biotransformácie liekov sa môžu vylučovať žlčou alebo močom; Metóda izolácie je určená mnohými faktormi, z ktorých niektoré ešte neboli študované. Vysoko polárne látky, ako aj metabolity, ktoré sa po konjugácii stali polárnejšími, sa vylučujú žlčou v nezmenenej forme. Látky s molekulovou hmotnosťou nad 200 kDa sa tiež vylučujú žlčou. Čím je molekulová hmotnosť látky nižšia, tým viac sa vylučuje močom.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Systém cytochrómu P450

Systém hemoproteínu P450, ktorý sa nachádza v endoplazmatickej sieti hepatocytov, poskytuje metabolizmus liekov; súčasne sa tvoria toxické metabolity. Bolo identifikovaných najmenej 50 izoenzýmov systému P450 a nie je pochýb o tom, že ich existuje ešte viac. Každý z týchto enzýmov je kódovaný samostatným génom. U ľudí je metabolizmus liekov poskytovaný cytochrómami patriacimi do troch skupín: P450-I, P450-II a P450-III. Každá molekula cytochrómu P450 má jedinečné miesto pre substrát, schopné viazať liečivá (ale nie všetky). Každý cytochróm je schopný metabolizovať niekoľko liekov. V tomto prípade môžu genetické rozdiely v katalytickej aktivite enzýmu spôsobiť vývoj idiosynkrézy na liečivo. Napríklad abnormálna expresia izoenzýmu P450-I I-D6 vykazuje zhoršenie metabolizmu debrisochínu (antiarytmického lieku). Rovnaký enzýmový systém je metabolizovaný väčšinou beta-blokátorov a antipsychotík. Porucha metabolizmu debrisochínu môže byť určená odhalením miest mutantných génov cytochrómu P450-II-D6 polymerázovou reťazovou reakciou (PCR). To nám dáva možnosť dúfať, že v budúcnosti bude možné predpovedať patologické reakcie na lieky.

Izoenzým P450-II-E1 sa podieľa na tvorbe elektrofilných produktov metabolizmu paracetamolu.

Izozým P450-III-A sa podieľa na metabolizme cyklosporínu, ako aj iných liekov, najmä erytromycínu, steroidov a ketokonazolu. Polymorfizmus izoenzýmu P450-II-C ovplyvňuje metabolizmus mefenithínu, diazepamu a mnohých ďalších liekov.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Indukcia enzýmov a liekových interakcií

Zvýšenie obsahu enzýmov systému cytochrómu P450 v dôsledku indukcie vedie k zvýšeniu produkcie toxických metabolitov. Bolo zistené, že expresia v transplantované pečeňových enzýmov P450 systému a jeho fenobarbital indukcia v hepatocytoch ponechaných bez ohľadu na ich umiestnenie v acinus alebo stav sínusoíd.

Keď dva aktívne lieky súťažia o jedno väzbové miesto na enzým, metabolizmus liečiva s nižšou afinitou sa spomaľuje a jeho trvanie sa zvyšuje.

Etanol indukuje syntézu P450-II-E1 a tým zvyšuje toxicitu paracetamolu. To tiež zvyšuje toxicitu paracetamolu izoniazidom, ktorý tiež indukuje syntézu P450-II-E1.

Rifampicín a steroidy indukujú cyklosporín metabolizujúci P450-III-A. To vysvetľuje pokles hladiny cyklosporínu v krvi, keď sa užíva v kombinácii s týmito liekmi. Pre väzobné miesto izoenzým P450-III-súťažiť cyklosporín A, FK506, erytromycín a ketokonazol, avšak pri priraďovaní týchto liekov cyklosporín úrovne v krvi sa zvyšuje.

Omeprazol vyvoláva P450-I-A. tento ISOZYME hrá dôležitú úlohu v biotransformačných procarcinogens, karcinogénov a mnohých liekov. Možno, že vymenovanie omeprazolu zvyšuje riziko vzniku nádorov.

V budúcnosti bude možné identifikovať profily P450 a identifikovať osoby s vysokým rizikom nežiaducich reakcií na liek. Na úpravu profilu P450 je možné použiť selektívne inhibítory alebo induktory.

Imunitná hepatotoxicita

Metabolit môže byť hapten pre proteíny pečeňových buniek a spôsobiť ich poškodenie imunity. Na tomto procese sa môžu zúčastniť aj enzýmy systému P450. Na membráne hepatocytov existuje niekoľko izoenzýmov P450, ktorých indukcia môže viesť k tvorbe špecifických protilátok a imunitnému poškodeniu hepatocytov.

Pri hepatitíde spôsobenej halotanom sa v sére pacientov zistili protilátky proti pečeňovým proteínovým mikrozómom poškodeným týmto liekom.

Idiosynkróza na diuretiká a tienylovú kyselinu sprevádza výskyt autoprotilátok interagujúcich s mikrozómami pečene a obličiek (anti-LKM II). Antigén, proti ktorému sú tieto protilátky nasmerované, patrí do rodiny P450-II-C, ktorá sa tiež podieľa na metabolizácii tienylovej kyseliny.