Metabolizmus liečiv v pečeni

Fáza 1

Hlavný systém metabolizujúci liečivá sa nachádza v mikrozomálnej frakcii hepatocytov (v hladkom endoplazmatickom retikule). Zahŕňa monooxygenázy so zmiešanou funkciou, cytochróm C reduktázu a cytochróm P450. Kofaktorom je redukovaný NADP v cytozole. Liečivá podliehajú hydroxylácii alebo oxidácii, čo zvyšuje ich polarizáciu. Alternatívnou reakciou fázy 1 je premena etanolu na acetaldehyd alkoholdehydrogenázami, ktoré sa nachádzajú hlavne v cytozole.

Indukciu enzýmov spôsobujú barbituráty, alkohol, anestetiká, hypoglykemické a antikonvulzívne lieky (grizeofulvín, rifampicín, glutetimid), fenylbutazón a meprobamát. Indukcia enzýmov môže byť príčinou zväčšenia pečene po začatí liečby liekmi.

Fáza 2

Biotransformácia, ktorej podliehajú lieky alebo ich metabolity, spočíva v ich konjugácii s malými endogénnymi molekulami. Enzýmy, ktoré to zabezpečujú, nie sú špecifické pre pečeň, ale nachádzajú sa v nej vo vysokých koncentráciách.

Aktívna doprava

Tento systém sa nachádza na žlčovom póle hepatocytu. Transport sa vykonáva s energetickou spotrebou a závisí od stupňa nasýtenia transportovanou látkou.

Vylučovanie žlčou alebo močom. Produkty biotransformácie liečiv sa môžu vylučovať žlčou alebo močom; spôsob vylučovania je určený mnohými faktormi, z ktorých niektoré ešte neboli študované. Vysoko polárne látky, ako aj metabolity, ktoré sa po konjugácii stali polárnejšími, sa vylučujú žlčou v nezmenenej forme. Látky s molekulovou hmotnosťou nad 200 kDa sa tiež vylučujú žlčou. Čím nižšia je molekulová hmotnosť látky, tým viac sa jej vylučuje močom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Systém cytochrómu P450

Hemoproteínový systém P450, ktorý sa nachádza v endoplazmatickom retikule hepatocytov, metabolizuje lieky a produkuje toxické metabolity. Bolo identifikovaných najmenej 50 izoenzýmov systému P450 a nepochybne ich je viac. Každý z týchto enzýmov je kódovaný samostatným génom. U ľudí je metabolizmus liekov zabezpečený cytochrómmi patriacimi do troch rodín: P450-I, P450-II a P450-III. Každá molekula cytochrómu P450 má jedinečné substrátové miesto, ktoré sa môže viazať na lieky (ale nie všetky). Každý cytochróm je schopný metabolizovať niekoľko liekov. Genetické rozdiely v katalytickej aktivite enzýmu môžu spôsobiť rozvoj idiosynkrázie na liek. Napríklad pri abnormálnej expresii izoenzýmu P450-I I-D6 sa pozoruje zhoršenie metabolizmu debrisochínu (antiarytmika). Ten istý enzýmový systém metabolizuje väčšinu beta-blokátorov a neuroleptík. Porucha metabolizmu debrisochínu sa dá identifikovať detekciou oblastí mutantných génov cytochrómu P450-II-D6 pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR), čo vyvoláva nádej, že v budúcnosti bude možné predpovedať patologické reakcie na lieky.

Izoenzým P450-II-E1 sa podieľa na tvorbe elektrofilných produktov metabolizmu paracetamolu.

Izoenzým P450-III-A sa podieľa na metabolizme cyklosporínu, ako aj iných liekov, najmä erytromycínu, steroidov a ketokonazolu. Polymorfizmus izoenzýmu P450-II-C ovplyvňuje metabolizmus mefenytoínu, diazepamu a mnohých ďalších liekov.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Indukcia enzýmov a liekové interakcie

Zvýšenie obsahu enzýmov cytochrómu P450 v dôsledku indukcie vedie k zvýšeniu produkcie toxických metabolitov. Zistilo sa, že v transplantovanej pečeni sa expresia enzýmov P450 a ich indukcia fenobarbitalom zachovávajú v hepatocytoch bez ohľadu na ich polohu v acinus alebo stav sinusoidov.

Keď dve účinné látky súťažia o to isté väzbové miesto na enzýme, metabolizmus liečiva s nižšou afinitou sa spomalí a jeho trvanie účinku sa predlžuje.

Etanol indukuje syntézu P450-II-E1 a tým zvyšuje toxicitu paracetamolu. Toxicita paracetamolu sa zvyšuje aj pri liečbe izoniazidom, ktorý tiež indukuje syntézu P450-II-E1.

Rifampicín a steroidy indukujú P450-III-A, ktorý metabolizuje cyklosporín. To vysvetľuje pokles hladiny cyklosporínu v krvi pri užívaní v kombinácii s týmito liekmi. Cyklosporín, FK506, erytromycín a ketokonazol súťažia o väzbové miesto izoenzýmu P450-III-A, takže pri predpisovaní týchto liekov sa hladina cyklosporínu v krvi zvyšuje.

Omeprazol indukuje P450-IA. Tento izoenzým hrá dôležitú úlohu v biotransformácii prokarcinogénov, karcinogénov a mnohých liekov. Je možné, že užívanie omeprazolu zvyšuje riziko vzniku nádorov.

V budúcnosti bude možné určiť profily P450 a identifikovať jednotlivcov s vysokým rizikom nežiaducich reakcií na lieky. Na zmenu profilu P450 je možné použiť selektívne inhibítory alebo induktory.

Imunitná hepatotoxicita

Metabolit môže byť hapténom pre proteíny pečeňových buniek a spôsobiť ich imunitné poškodenie. Na tomto procese sa môžu podieľať enzýmy systému P450. Na membráne hepatocytov sa nachádza niekoľko izoenzýmov P450, ktorých indukcia môže viesť k tvorbe špecifických protilátok a imunitnému poškodeniu hepatocytov.

Pri hepatitíde spôsobenej halotanom sa v sére pacientov detegujú protilátky proti pečeňovým mikrozomálnym proteínom poškodeným týmto liekom.

Idiosynkrázia na diuretiká a kyselinu tienylovú je sprevádzaná výskytom autoprotilátok, ktoré interagujú s pečeňovými a obličkovými mikrozómami (anti-LKM II). Antigén, na ktorý sú tieto protilátky namierené, patrí do rodiny P450-II-C, ktorá sa tiež podieľa na metabolizácii kyseliny tienylovej.