Metotrexát: inštrukcie a použitie

Metotrexát, antimetabolit, a prichádzajúce skupinu, ktorého štruktúra sa podobá listovú (pteroilglyutaminovuyu) kyselina skladajúca sa z pteridínu skupín spojených s p-aminobenzoovej kyseliny, je spojená s zvyškov kyseliny glutámovej.

Metotrexát sa líši od kyseliny listovej náhradu aminoskupiny na karboxylovú vo štvrtej polohe pteridinového molekuly a pridanie metylovej skupiny v polohách 10 kyselina 4-aminobenzoová.

[1], [2], [3], [4]

Kedy je zobrazený metotrexát?

Na základe výsledkov analýzy kontrolovaných štúdií a ich metaanalýzy, ako aj materiálov dlhej, otvorenej, kontrolovanej štúdie boli vyvodené tieto závery.

1. Metotrexát je liek voľby ("zlatý štandard") pre séropozitívnu aktívnu reumatoidnú artritídu.
2. V porovnaní s inými DMB má najlepší pomer účinnosť / toxicita.
3. Prerušenie liečby je najčastejšie spôsobené toxicitou drogy a nie nedostatkom jej účinku.
4. V počiatočných štádiách (menej ako 3 roky) závažnej reumatoidnej artritídy nie je monoterapia nižšia ako účinnosť monoterapie inhibítormi TNF-a.
5. Metotrexát je hlavným liekom v kombinovanej terapii s BPVP.
6. Metotrexát v porovnaní s inými štandardnými prístupmi je spojený so znížením rizika mortality u pacientov.

Existujú aj údaje potvrdzujúce účinnosť metotrexátu pri iných zápalových reumatologických ochoreniach.

Všeobecné charakteristiky

Pri perorálnom podaní sa metotrexát absorbuje v gastrointestinálnom trakte v dôsledku aktívneho transportu a potom vstúpi do pečene cez portálnu žilu. Liečivo v dávke 10-25 mg sa absorbuje v priemere o 25 - 100% - o 60-70% a jeho biologická dostupnosť sa pohybuje od 28 do 94%. Takéto fluktuácie biologickej dostupnosti metotrexátu na orálne podanie u rôznych pacientov sú jedným z dôvodov, ktoré obmedzujú použitie lieku.

Maximálna koncentrácia liečiva v krvi sa zaznamená po 2 až 4 hodinách. Ak sa metotrexát užíva s jedlom, spomaľuje maximálnu koncentráciu približne o 30 minút, ale hladina absorpcie a biologickej dostupnosti sa nemení, takže pacienti môžu užívať metotrexát počas stravovania. Liečivo sa viaže na albumín (50%) a konkuruje s inými liekmi na miesta väzby s touto molekulou.

Metotrexát sa vylučuje prevažne obličkami (80%) glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou, a v menšej miere aj biliárnej systém (10 až 30%). T1 / 2 liečiva v krvnej plazme je 2-6 hodín. Vývoj renálneho zlyhania vedie k spomaleniu vylučovania lieku a zvyšuje jeho toxicitu; ak je klírens kreatinínu menší ako 50 ml / min, dávka metotrexátu sa má znížiť najmenej o 50%.

Napriek pomerne rýchlemu vylučovaniu z krvi sa metabolity metotrexátu zistili intracelulárne počas 7 dní alebo viac po jednorazovej dávke lieku. U pacientov s reumatoidnou artritídou sa metotrexát intenzívne nahromadí v synoviálnom tkanive kĺbov. V tomto prípade metotrexát nemá významný toxický účinok na chondrocyty in vitro a in vivo.

Ako účinkuje metotrexát?

Terapeutická účinnosť a toxické reakcie, ktoré sa vyskytujú počas liečby, sú do značnej miery spôsobené antifolátovými vlastnosťami lieku. U ľudí, kyselina listová sa štiepia pomocou enzýmu dihydrofolátreduktázy tvoriť metabolicky aktívne produktu dihydrofolátreduktázy a tetrahydrolistovej sa podieľa na konverziu homocysteínu na metionín, purínov a tvorba tymidylát potrebných pre syntézu DNA. Jedným z hlavných farmakologických účinkov metotrexátu - inaktivácia digidrofodatreduktazy. Okrem toho v bunke metotrexát podlieha polyglutamylácii tvorbou metabolitov. čo silne ovplyvňuje biologickú aktivitu lieku. Tieto metabolity, na rozdiel od natívneho metotrexát, a vykonávajú inhibičný účinok nielen na dihydrofolát reduktázu, ale aj na iných folatzavisimye enzýmy, vrátane thymidylátsyntázy, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu kolies.

Predpokladá sa, že úplná inhibícia digidrofodatreduktazy, čo vedie k zníženiu syntézy DNA, sa vyskytuje hlavne v vymenovania ultravysokých dávky metotrexátu (100-1000 mg / m2) a je základom pôsobenie antiproliferatívny liečivá, čo má veľký význam pri liečbe pacientov s rakovinou. Keď je metotrexát používa v nízkych dávkach, sú farmakologické účinky lieku sú spojené s pôsobením jeho glyutaminirovannyh metabolitov, ktoré inhibujú aktivitu 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotida, ktorá vedie k nadmerné hromadenie adenozínu. Purínové nukleozidové adenozín generovaná po intracelulárnym štiepením adenozíntrifosfátu, má schopnosť inhibovať agregáciu krvných doštičiek a modulujú imunitný a zápalovej reakcie.

Niektoré farmakologické účinky metotrexátu môžu súvisieť s jeho účinkom na syntézu polyamínov potrebných na dlhodobú proliferáciu buniek a syntézu bielkovín a zúčastňujú sa bunkových sprostredkovaných imunitných odpovedí.

Metotrexát má protizápalový a imunomodulačný účinok, tieto účinky sú založené na nasledujúcich mechanizmoch:

• indukcia apoptózy rýchlo proliferujúcich buniek, a najmä aktivovaných T-lymfocytov, fibroblastov a synoviocytov;
• inhibícia syntézy prozápalových cytokínov IL-1 a TNF-a:
• zvýšená syntéza protizápalových cytokínov IL-4 a IL-10;
• inhibícia aktivity matricovej metaloproteinázy.

Metotrexát: Čo pacient potrebuje vedieť?

• presvedčte ich, aby sa vyhýbali pití alkoholu (silné nápoje, víno a pivo): zvyšuje sa riziko poškodenia pečene; nadmerný príjem kofeínu: účinnosť liečby, nekontrolovaný príjem NSAIDs klesá;
• informovať mužov a ženy v reprodukčnom veku o potrebe antikoncepcie;
• na diskusiu o potenciálnych interakciách s liekmi, najmä o použití salicylátov a NSAID bez predpisu.
• okamžite presvedčte, aby prestali užívať metotrexát, ak sa vyskytnú príznaky infekcie, kašeľ, dýchavičnosť, krvácanie;
• venovať osobitnú pozornosť tomu, že metotrexát sa užíva raz týždenne a denný príjem lieku môže viesť k smrteľným komplikáciám;
• venovať pozornosť potrebe pozorného dynamického pozorovania;
• informujte o najčastejších vedľajších účinkoch liečby a uvádzajte odporúčania na zníženie rizika a závažnosti.

Dávkovanie

Metotrexát sa predpisuje raz týždenne (perorálne alebo parenterálne), častejšie užívanie lieku je spojené s vývojom akútnych a chronických toxických reakcií.

Liečivo sa užíva čiastočne, s 12-hodinovým intervalom, ráno a večer. Počiatočná dávka je 7,5 mg / týždeň a u starších pacientov s renálnou dysfunkciou 5 mg / týždeň. Účinnosť a toxicita sa hodnotí po približne 4 týždňoch; s normálnou toleranciou sa dávka metotrexátu zvyšuje o 2,5-5 mg za týždeň.

Klinická účinnosť metotrexátu závisí od dávky v rozmedzí 7,5 až 25 mg / týždeň. Užívanie lieku v dávke vyššej ako 25 - 30 mg / týždeň nie je vhodné (zvýšenie účinku sa nepreukázalo).

Ak nie je účinok pri perorálnom podaní alebo pri výskyte toxických reakcií z tráviaceho traktu, je potrebné prejsť na parenterálne podanie (intramuskulárne alebo subkutánne). Neprítomnosť účinku perorálneho metotrexátu môže byť spojená s nízkou absorpciou v gastrointestinálnom trakte.

Podľa platných noriem, metotrexát u reumatoidnej artritídy, musí nutne byť v kombinácii s kyselinou listovou znižuje riziko nežiaducich účinkov pažeráka, zažívacieho traktu a pečeni (5-10 mg / týždeň po metotrexát.); cytopénie a hladiny homocysteínu.

V prípade predávkovania metotrexátom alebo vývoja akútnych hematologických vedľajších účinkov sa odporúča dve až osem dávok kyseliny listovej (15 mg každých 6 hodín) v závislosti od dávky metotrexátu.

[5], [6], [7], [8],

Kedy je metotrexát kontraindikovaný?

Absolútne kontraindikácie:

• ochorenie pečene;
• závažné infekcie;
• tehotenstva;
• vážne poškodenie pľúc;
• závažné zlyhanie obličiek (klírens kreatinínu <50 ml / min);
• pancytopénia;
• zhoubných novotvarov;
• nadmerná konzumácia alkoholu;
• Röntgenová terapia.

Relatívne kontraindikácie:

• obezita;
• diabetes mellitus;
• mierna renálna insuficiencia;
• cytopénia;
• zhoubných novotvarov;
• žalúdočný vred a duodenálny vred;
• antikoagulačná liečba;
• infekcia vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV);
• mierna konzumácia alkoholu;
• použitie iných hepatotoxických liekov.

Pred predpísaním metotrexátu a počas liečby je potrebné pravidelné klinické vyšetrenie pacienta na monitorovanie jeho stavu.

Údaje o riziku pooperačných komplikácií u pacientov užívajúcich metotrexát sú rozporuplné. Pre niektorých, metotrexát nezvyšuje riziko rozvoja včasných pooperačných infekcií alebo iných komplikácií počas roka pozorovania. U pacientov užívajúcich metotrexát sa zaznamenáva zníženie frekvencie exacerbácie reumatoidnej artritídy v pooperačnom období.

Indikácie pre zrušenie metotrexát pred operáciou: pokročilý vek, zlyhanie obličiek, nekontrolovaný diabetes, ťažké pečeňové a pľúcne, recepcia glukokortikosteroidy> 10 mg / deň.

Nežiaduce účinky

Metotrexát môže spôsobiť vznik rôznych vedľajších účinkov. Obvykle sú rozdelené do troch hlavných kategórií:

1. Účinky spojené s deficienciou folátu (stomatitída, hematopoetická supresia), ktoré možno korigovať pri vymenovaní kyseliny listovej alebo kyseliny listovej.
2. "Idiosynkratické" alebo alergické reakcie (pneumonitída), niekedy zakotvené po prerušení liečby.
3. Reakcie spojené s akumuláciou metabolitov polyglutamátu (poškodenie pečene).

Je potrebné zdôrazniť, že mnohé vedľajšie účinky môžu byť spôsobené nesprávnym príjmom lieku v dôsledku chýb pacientov, lekárnikov alebo lekárov.

Medzi rizikové faktory vývoja nežiaducich reakcií patria:

• gipyerglikyemiyu;
• zvýšenie indexu telesnej hmotnosti;
• neprítomnosť kyseliny listovej v terapii (vedie k zvýšeniu hladiny hepatálnych transamináz);
• zníženie hladiny albumínu (vedie k trombocytopénii);
• konzumácia alkoholu;
• vysoká kumulatívna dávka a dlhodobé užívanie metotrexátu (vedie k poškodeniu pečene);
• porucha funkcie obličiek;
• prítomnosť extraartikulárnych príznakov (hematologické poruchy).

Na zníženie závažnosti vedľajších účinkov metotrexátu sa odporúča:

• použitie v kombinovanej liečbe s NSAID krátkodobej liečby;
• vyhnúť sa určeniu kyseliny acetylsalicylovej (a, ak je to možné, diklofenaku);
• v deň podania metotrexátu, NSAID s glukokortikosteroidmi nahradiť v nízkych dávkach;
• užívajte metotrexát večer;
• znížiť dávku NSAID pred a / alebo po užití metotrexátu;
• prejsť na iný NSAID;
• prechod na parenterálne podávanie metotrexátu;
• predpisovať antiemetické lieky;
• Vylučujte používanie alkoholu (zvyšuje sa toxicita metotrexátu) a látky alebo potraviny obsahujúce kofeín (znižuje účinnosť metotrexátu).

Metotrexát sa nemá podávať pacientom s renálnou insuficienciou ani pacientom s podozrením na závažné poškodenie pľúc.

Odporúčania pre lekárov o výcviku pacientov užívajúcich metotrexát.