Metotrexát: pokyny a použitie

Metotrexát, člen skupiny antimetabolitov, je štrukturálne podobný kyseline listovej (pteroylglutámovej) a pozostáva z pteridínových skupín viazaných na kyselinu para-aminobenzoovú, ktorá je viazaná na zvyšky kyseliny glutámovej.

Metotrexát sa líši od kyseliny listovej nahradením aminoskupiny karboxylovou skupinou v štvrtej polohe molekuly pteridínu a pridaním metylovej skupiny v polohe 10 kyseliny 4-aminobenzoovej.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kedy je metotrexát indikovaný?

Na základe výsledkov analýzy kontrolovaných štúdií a ich metaanalýzy, ako aj materiálov dlhodobých otvorených kontrolovaných štúdií lieku boli vyvodené nasledujúce závery.

1. Metotrexát je liekom voľby („zlatý štandard“) pre séropozitívnu aktívnu reumatoidnú artritídu.
2. V porovnaní s inými DMARD má najlepší pomer účinnosti a toxicity.
3. Prerušenie liečby je najčastejšie spôsobené skôr toxicitou lieku než nedostatkom účinku.
4. V skorých štádiách (trvanie menej ako 3 roky) ťažkej reumatoidnej artritídy nie je monoterapia účinnejšia ako monoterapia inhibítormi TNF-a.
5. Metotrexát je hlavným liekom v kombinovanej liečbe s DMARD.
6. Metotrexát je spojený so zníženým rizikom úmrtnosti u pacientov v porovnaní s inými štandardnými prístupmi.

Existujú aj dôkazy podporujúce účinnosť metotrexátu pri iných zápalových reumatologických ochoreniach.

Všeobecné charakteristiky

Pri perorálnom podaní sa metotrexát vstrebáva v gastrointestinálnom trakte v dôsledku aktívneho transportu a potom vstupuje do pečene cez portálnu žilu. Liek v dávke 10 – 25 mg sa vstrebáva o 25 – 100 %, v priemere o 60 – 70 % a jeho biologická dostupnosť sa pohybuje od 28 do 94 %. Takéto rozdiely v biologickej dostupnosti metotrexátu pri perorálnom podaní u rôznych pacientov sú jedným z dôvodov, ktoré obmedzujú užívanie lieku.

Maximálna koncentrácia lieku v krvi sa pozoruje po 2-4 hodinách. Ak sa metotrexát užíva s jedlom, dosiahnutie maximálnej koncentrácie sa oneskorí približne o 30 minút, ale úroveň jeho absorpcie a biologická dostupnosť sa nemenia, takže pacienti môžu užívať metotrexát počas jedla. Liek sa viaže na albumín (50 %) a súťaží s inými liekmi o väzbové miesta s touto molekulou.

Metotrexát sa z tela vylučuje prevažne obličkami (80 %) glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou a v menšej miere žlčovými cestami (10 – 30 %). T1/2 lieku v krvnej plazme je 2 – 6 hodín. Vývoj zlyhania obličiek vedie k spomaleniu vylučovania lieku a zvyšuje jeho toxicitu; pri klírense kreatinínu menej ako 50 ml/min sa má dávka metotrexátu znížiť najmenej o 50 %.

Napriek pomerne rýchlemu vylučovaniu z krvi sa metabolity metotrexátu nachádzajú intracelulárne 7 alebo viac dní po jednorazovej dávke lieku. U pacientov s reumatoidnou artritídou sa metotrexát intenzívne hromadí v synoviálnom tkanive kĺbov. Zároveň metotrexát nemá významný toxický účinok na chondrocyty in vitro a in vivo.

Ako účinkuje metotrexát?

Terapeutická účinnosť a toxické reakcie, ktoré sa vyskytujú počas liečby, sú do značnej miery spôsobené antifolátovými vlastnosťami lieku. V ľudskom tele sa kyselina listová rozkladá enzýmom dihydrofolátreduktáza za vzniku metabolicky aktívnych produktov kyseliny dihydrofolovej a tetrahydrofolovej, ktoré sa podieľajú na premene homocysteínu na metionín, tvorbe purínov a tymidylátu, ktoré sú nevyhnutné pre syntézu DNA. Jedným z hlavných farmakologických účinkov metotrexátu je inaktivácia dihydrofolátreduktázy. Okrem toho metotrexát podlieha v bunke polyglutamylácii za vzniku metabolitov, ktoré výrazne ovplyvňujú biologickú aktivitu lieku. Tieto metabolity, na rozdiel od natívneho metotrexátu, majú inhibičný účinok nielen na dihydrofolátreduktázu, ale aj na iné enzýmy závislé od folátu, vrátane tymidylátsyntetázy, 5-aminoimidazol-4-karboxamidoribonukleotidu, transamylázy atď.

Predpokladá sa, že úplná inhibícia dihydrofodátreduktázy, vedúca k zníženiu syntézy DNA, nastáva najmä pri podávaní ultravysokých dávok metotrexátu (100 – 1 000 mg/m2) a je základom antiproliferatívneho účinku lieku, ktorý je dôležitý pri liečbe pacientov s rakovinou. Ak sa metotrexát používa v nízkych dávkach, farmakologické účinky lieku sú spojené s pôsobením jeho glutamínovaných metabolitov, ktoré inhibujú aktivitu 5-aminoimidazol-4-karboxamidoribonukleotidu, čo vedie k nadmernej akumulácii adenozínu. Purínový nukleozid adenozín, ktorý vzniká po intracelulárnom štiepení adenozíntrifosfátu, má schopnosť potláčať agregáciu krvných doštičiek a modulovať imunitné a zápalové reakcie.

Niektoré farmakologické účinky metotrexátu môžu súvisieť s jeho účinkom na syntézu polyamínov, ktoré sú nevyhnutné pre proliferáciu buniek a syntézu bielkovín a podieľajú sa na bunkami sprostredkovaných imunitných odpovediach.

Metotrexát má protizápalové a imunomodulačné účinky, základom týchto účinkov sú nasledujúce mechanizmy:

• indukcia apoptózy rýchlo proliferujúcich buniek, a najmä aktivovaných T-lymfocytov, fibroblastov a synoviocytov;
• inhibícia syntézy prozápalových cytokínov IL-1 a TNF-a:
• zvýšená syntéza protizápalových cytokínov IL-4 a IL-10;
• potlačenie aktivity matrixovej metaloproteinázy.

Metotrexát: Čo by mal pacient vedieť?

• presvedčiť ich, aby sa vyhýbali alkoholu (liehovinám, vínu a pivu): zvyšuje sa riziko poškodenia pečene; nadmerný príjem kofeínu: znižuje sa účinnosť liečby; nekontrolované užívanie NSAID;
• informovať mužov a ženy v reprodukčnom veku o potrebe antikoncepcie;
• prediskutujte možné liekové interakcie, najmä so salicylátmi a voľnopredajnými NSAID.
• presvedčte pacienta, aby okamžite prestal užívať metotrexát, ak sa objavia príznaky infekcie, kašeľ, dýchavičnosť, krvácanie;
• venujte osobitnú pozornosť skutočnosti, že metotrexát sa užíva raz týždenne a každodenné užívanie lieku môže viesť k smrteľným komplikáciám;
• upozorniť na potrebu starostlivého dynamického monitorovania;
• opísať najčastejšie vedľajšie účinky liečby a poskytnúť odporúčania na zníženie ich rizika a závažnosti.

Dávkovanie

Metotrexát sa predpisuje raz týždenne (perorálne alebo parenterálne); častejšie užívanie lieku je spojené s rozvojom akútnych a chronických toxických reakcií.

Liek sa užíva čiastočne, s 12-hodinovým intervalom, ráno a večer. Počiatočná dávka je 7,5 mg/týždeň a u starších ľudí a osôb s poruchou funkcie obličiek - 5 mg/týždeň. Účinnosť a toxicita sa hodnotia približne po 4 týždňoch; pri normálnej tolerancii sa dávka metotrexátu zvyšuje o 2,5-5 mg týždenne.

Klinická účinnosť metotrexátu závisí od dávky v rozmedzí od 7,5 do 25 mg/týždeň. Užívanie lieku v dávke vyššej ako 25 – 30 mg/týždeň sa neodporúča (zvýšenie účinku nebolo preukázané).

Ak sa pri perorálnom podaní neprejaví žiadny účinok alebo ak sa vyvinú toxické reakcie z gastrointestinálneho traktu, má sa použiť parenterálne podanie (intramuskulárne alebo subkutánne). Nedostatok účinku pri perorálnom podaní metotrexátu môže byť spôsobený nízkou absorpciou v gastrointestinálnom trakte.

Podľa moderných štandardov sa metotrexát pri reumatoidnej artritíde musí kombinovať s kyselinou listovou (5 – 10 mg/týždeň po užití metotrexátu), čo znižuje riziko vzniku vedľajších účinkov z pažeráka, gastrointestinálneho traktu a pečene; cytopénia a hladina homocysteínu.

V prípade predávkovania metotrexátom alebo vzniku akútnych hematologických vedľajších účinkov sa odporúča užiť dve až osem dávok kyseliny listovej (15 mg každých 6 hodín) v závislosti od dávky metotrexátu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kedy je metotrexát kontraindikovaný?

Absolútne kontraindikácie:

• ochorenie pečene;
• závažné infekcie;
• tehotenstvo;
• závažné poškodenie pľúc;
• závažné zlyhanie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min);
• pancytopénia;
• zhubné novotvary;
• nadmerná konzumácia alkoholu;
• Röntgenová terapia.

Relatívne kontraindikácie:

• obezita;
• cukrovka (cukrovka);
• mierne zlyhanie obličiek;
• cytopénia;
• zhubné novotvary;
• žalúdočný vred a dvanástnikový vred;
• antikoagulačná liečba;
• infekcia vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV);
• mierna konzumácia alkoholu;
• užívanie iných hepatotoxických liekov.

Pred predpísaním metotrexátu a počas liečby je potrebné pravidelné klinické vyšetrenie pacienta na sledovanie jeho stavu.

Údaje o riziku pooperačných komplikácií u pacientov užívajúcich metotrexát sú protichodné. Podľa niektorých z nich metotrexát nezvyšuje riziko skorých pooperačných infekcií alebo iných komplikácií počas roka pozorovania. U pacientov užívajúcich metotrexát sa pozoruje pokles frekvencie exacerbácie reumatoidnej artritídy v pooperačnom období.

Indikácie na vysadenie metotrexátu pred operáciou: vysoký vek, zlyhanie obličiek, nekontrolovaný diabetes mellitus, závažné poškodenie pečene a pľúc, užívanie glukokortikosteroidov >10 mg/deň.

Vedľajšie účinky

Metotrexát môže spôsobiť rozvoj rôznych vedľajších účinkov. Tie sa bežne delia do troch hlavných kategórií:

1. Účinky spojené s nedostatkom folátu (stomatitída, potlačenie hematopoézy), ktoré možno korigovať predpísaním kyseliny listovej alebo kyseliny folínovej.
2. „Idiosynkratické“ alebo alergické reakcie (pneumonitída), niekedy sa zmiernia prerušením liečby.
3. Reakcie spojené s akumuláciou polyglutamínovaných metabolitov (poškodenie pečene).

Treba zdôrazniť, že mnohé vedľajšie účinky môžu byť spôsobené nesprávnym použitím lieku v dôsledku chýb pacientov, lekárnikov alebo lekárov.

Medzi rizikové faktory vzniku nežiaducich reakcií patria:

• hyperglykémia;
• zvýšenie indexu telesnej hmotnosti;
• nedostatok kyseliny listovej v terapii (vedie k zvýšeniu hladiny pečeňových transamináz);
• znížené hladiny albumínu (vedie k trombocytopénii);
• konzumácia alkoholu;
• vysoká kumulatívna dávka a dlhodobé užívanie metotrexátu (vedie k poškodeniu pečene);
• dysfunkcia obličiek;
• prítomnosť extraartikulárnych symptómov (hematologické poruchy).

Na zníženie závažnosti vedľajších účinkov metotrexátu sa odporúča:

• používať krátkodobo pôsobiace NSAID v kombinovanej terapii s ním;
• vyhýbajte sa predpisovaniu kyseliny acetylsalicylovej (a ak je to možné, diklofenaku);
• v deň užívania metotrexátu nahradiť NSAID nízkymi dávkami glukokortikosteroidov;
• užívajte metotrexát večer;
• znížiť dávku NSAID pred a/alebo po užití metotrexátu;
• prejsť na iné NSAID;
• prejsť na parenterálne podávanie metotrexátu;
• predpísať antiemetické lieky;
• Vyhýbajte sa pitiu alkoholu (zvyšuje toxicitu metotrexátu) a látkam alebo potravinám obsahujúcim kofeín (znižuje účinnosť metotrexátu).

Metotrexát sa nemá podávať pacientom s poruchou funkcie obličiek alebo pacientom s podozrením na závažné ochorenie pľúc.

Odporúčania pre lekárov týkajúce sa vzdelávania pacientov užívajúcich metotrexát.