Moderná liečba osteoporózy

V súčasnosti je prevencia a liečba osteoporózy založená na použití dvoch hlavných skupín liekov: tých, ktoré stimulujú tvorbu kostí, a tých, ktoré inhibujú resorpciu kostí (antirezorptíva).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Skupiny liekov používaných pri liečbe osteoporózy vyvolanej GCS

Lieky, ktoré stimulujú tvorbu kostí

• Fluoridy (fluorid sodný, monofluorofosfát)
• Anabolický steroid
• Komplex oseínu a hydroxyapatitu
• Peptid (1-34) PTH
• Prostaglandín _E2
• Somatotropný hormón

Lieky, ktoré inhibujú resorpciu kostí (antirezorptíva)

• Vápnik
• Vitamín D a jeho aktívne metabolity
• Tiazidové diuretiká
• Komplex oseínu a hydroxyapatitu
• Kalcitonín
• Bisfosfonáty (kyselina etidrónová, kyselina klodrónová, kyselina pamidrónová, kyselina alendrónová, kyselina tiludrónová)
• Anabolické steroidy (nandrolón, stanozolol, oxandrolon atď.)
• HRT (estrogény, progestogény, kombinované lieky atď.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinovaná liečba osteoporózy

Experimentálne liečivá (antagonisty integrínu, inhibítory protónovej pumpy, amylín).

Liek, ktorý spĺňa nasledujúce požiadavky, možno považovať za „ideálny“:

• zvyšuje BMD rôznych častí kostry bez ohľadu na vek pacientov (mužov aj žien);
• znižuje riziko vzniku a frekvenciu zlomenín kostry (predovšetkým krčka stehennej kosti a kompresných zlomenín stavcov);
• nenarúša normálnu štruktúru kostí;
• nespôsobuje vážne vedľajšie účinky;
• pacientmi dobre tolerované;
• má pohodlný spôsob aplikácie a dávkovania;
• ekonomicky výhodné;
• dobre sa kombinuje s inými liekmi;
• má pozitívny vplyv na sprievodnú patológiu (ateroskleróza atď.).

Štandardné hodnotenie účinnosti každého antiosteoporotického lieku u pacienta s reumatologickým profilom (na pozadí komplexnej liečby NSAID, základnými látkami, GCS atď.) by malo zahŕňať:

• účinnosť lieku pri odstraňovaní syndrómu bolesti (charakterizovaná dynamikou syndrómu bolesti, vyjadrenou indexom bolesti);
• účinnosť lieku pri obnove funkčného stavu pacientov (dynamika kĺbového indexu, Stanfordský zdravotný dotazník, indexy sily zápästia, rýchlosť chôdze na 15 m);
• pravdepodobnosť výskytu nových zlomenín (vyjadrená v %);
• pravdepodobnosť vedľajších účinkov s analýzou ich vplyvu na orgány a systémy, indikácie na ukončenie liečby (%), ako aj negatívny vplyv na štandardné liečebné režimy reumatických ochorení kĺbov.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Obnovenie narušenej rovnováhy vápnika

Univerzálny prístup k prevencii osteoporózy spočíva v obnovení narušenej rovnováhy vápnika smerom k zvýšenému vstrebávaniu v črevách a zníženému vylučovaniu z tela. Strava so zvýšeným obsahom vápnika je nevyhnutnou súčasťou komplexnej liečby. Zdrojmi vápnika sú mliečne výrobky (najmä tvrdý syr, obsahujúci od 600 do 1000 mg vápnika na 100 g výrobku, ako aj tavené syry, v menšej miere tvaroh, mlieko, kyslá smotana), mandle, lieskové orechy, vlašské orechy atď.

Spolu s diétou je pri prítomnosti rizikových faktorov osteoporózy potrebný dodatočný príjem vápnikových prípravkov na kompenzáciu jeho nedostatku. U pacientov s diagnostikovanou osteoporózou by denné dávky vápnika užívaného okrem jedla mali byť 1500 – 2000 mg; na prevenciu osteopénie u pacientov užívajúcich kortikosteroidy (GCS) – 1000 – 1500 mg a dávky sa môžu líšiť v závislosti od viacerých faktorov.

Najčastejšie sa používajú nasledujúce prípravky vápnika.

Obsah elementárneho vápnika v niektorých jeho soliach

Vápenatá soľ	Obsah elementárneho vápnika, mg/1000 mg soli
Glycerofosfát	191
Glukonát	90
Uhličitan	400
Laktát	130
Chlorid	270
Citrát	211

Účinnosť prípravkov vápnika závisí od ich biologickej dostupnosti (najnižšia je pre chlorid a glukonát vápenatý, najvyššia pre uhličitan a fosfát a najvyššia pre laktát a citrát vápenatý).

Keďže strata minerálnych zložiek z kostí je v noci zrýchlená (cirkadiánne zrýchlenie procesov resorpcie kostí), je vhodné užívať večer doplnky vápnika, ktoré tomuto procesu v druhej polovici noci zabránia.

Denné dávky vápnika odporúčané pre pacientov užívajúcich kortikosteroidy s rizikom vzniku osteoleukémie

Vek	Dávky, mg
Deti:
1 rok - 10 rokov 11 - 18 rokov	600 – 800 1200 – 1500
Dospelí:
Muži Ženy Dostávajú estrogén Dostávajú vitamín D	1000 – 1500 1500 – 2000 1000 – 1200 800 – 1200

Je dôležité mať na pamäti, že pri zvýšenom príjme vápnika existuje určité riziko vzniku urolitiázy, ktoré koreluje so zvýšením dávky lieku (najmä pri použití dávok nad 2000 mg/deň). Lekári by mali takýmto pacientom odporučiť zvýšenie príjmu tekutín (1,2 – 1,5 l/deň).

Vstrebávanie vápnika podporuje laktóza, kyselina citrónová, bielkovinová strava, fosfor, horčík. Vstrebávanie vápnika zhoršuje nadmerný príjem tukov, nedostatok bielkovín, hladovanie, prísne vegetariánstvo, nedostatok horčíka, fosforu a vitamínu D, potraviny s vysokým obsahom kyseliny šťaveľovej (šťoveľ, rebarbora, špenát, cvikla, čokoláda), gastrointestinálne ochorenia (gastritída, enteritída, kolitída, peptický vred), ochorenia pankreasu (diabetes mellitus, pankreatitída), žlčníka a žlčovodov, štítnej žľazy (struma, tyreotoxikóza, tyreoiditída), gynekologické ochorenia, najmä tie, ktoré sú spojené s endokrinnou patológiou, niektoré lieky, najmä GCS (prednizolón, betametazón, dexametazón), levotyroxín atď.

Vitamíny zohrávajú dôležitú úlohu pri optimalizácii liečby pacientov s osteoartrózou s rizikom vzniku alebo už rozvinutého osteopenického syndrómu.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Vitamíny pri liečbe osteoartrózy a osteopenického syndrómu

1. Kyselina askorbová:

• zvyšuje syntézu GCS v tele;
• znižuje vaskulárnu permeabilitu;
• podieľa sa na tvorbe základnej látky spojivového tkaniva;
• zvyšuje antihyaluronidázovú aktivitu.

2. Bioflavonoidy:

• Zahusťujú a znižujú priepustnosť stien ciev, najmä kapilár.

3. Vitamín _B5:

• zúčastňuje sa na bunkových oxidačno-redukčných reakciách;
• zlepšuje kapilárny prietok krvi;
• normalizuje sekrečnú funkciu žalúdka.

4. Tokoferol (vitamín E):

• zabraňuje oxidácii nenasýtených mastných kyselín v lipidoch;
• ovplyvňuje biosyntézu enzýmov;
• zlepšuje funkcie cievneho a nervového systému.

5. Vitamín D a jeho aktívne metabolity,

Jedným zo smerov liečby sekundárnej osteoporózy je použitie HRT (estrogény, gestagény alebo kombinované lieky, ako aj androgény).

Spomedzi estrogénov sa najčastejšie používa estradiol, a to buď vo forme esterifikovaných foriem (estradiolvalerát 20 mg, estradiolsulfát) alebo konjugovaných foriem obsahujúcich estrón, ktorý sa v tele premieňa na estradiol a estriol (účinok pretrváva ešte 1 – 2 mesiace). V monoterapii sa používajú aj transdermálne formy, napríklad estradiol vo forme 0,1 % gélu, ktorého jednorazová dávka je 0,05 alebo 0,1, čo zodpovedá 1 mg estradiolu (denná dávka), ktorý dobre účinkuje, podobne ako iné transdermálne estrogény, u žien s hyperkoagulačným syndrómom, ktorý sa často vyskytuje na pozadí reumatoidnej artritídy, systémového lupus erythematosus a iných reumatických ochorení.

Okrem toho, estrogénová HRT môže znížiť riziko ischemickej choroby srdca a opakovaného infarktu myokardu (o 50-80%), klimakterických porúch (u 90-95% žien), zlepšiť svalový tonus a pokožku, znížiť pravdepodobnosť hyperplastických procesov v maternici a mliečnych žľazách, urogenitálnych porúch atď.

Pri predpisovaní estrogénovej HRT je potrebné pamätať na kontraindikácie: anamnéza rakoviny prsníka, rakoviny endometria, akútne ochorenie pečene, porfýria, estrogén-dependentné nádory. Treba mať na pamäti, že zvýšenie hladiny triglyceridov v krvi je kontraindikáciou pre perorálne užívanie HRT liekov, a to aj na pozadí normálnych hladín cholesterolu; zatiaľ čo pre transdermálnu HRT neexistuje žiadna kontraindikácia. Medzi stavy neutrálne pre HRT patria: kŕčové žily, flebitída, epilepsia, bronchiálna astma, systémové ochorenia spojivového tkaniva, systémová ateroskleróza.

Odborníci sa domnievajú, že všetky ženy po menopauze užívajúce kortikosteroidy (GCS) by mali dostávať HRT, pokiaľ neexistujú kontraindikácie, pričom liečba (na prevenciu a liečbu osteoporózy) trvá 5 – 7 rokov.

Mužom s gonádovou insuficienciou (a v niektorých prípadoch aj ženám) sa môže odporučiť HRT s androgénmi - testosterón propionát 100-200 mg intramuskulárne raz za 2-4 týždne, testosterón enantát atď.

Medzi progestogénové prípravky patria: Cycloproginova (1-2 mg estradiolvalerátu + 0,5 mg norgestrelu), Klimonorm (2 mg estradiolvalerátu + 0,15 mg levonorgestrelu), 17-OH deriváty progesterónu - Klimen (2 mg estradiolvalerátu + 1 mg cyproterónacetátu), Divina (1-2 mg estradiolacetátu + 10 mg medroxyprogesterónu), implantovateľné liekové formy atď. Kontraindikáciou pre použitie prípravkov tejto skupiny je meningióm.

Denzitometrické monitorovanie počas HRT je potrebné každé 3 mesiace.

Kopcitonín (endogénny polypeptid obsahujúci 32 aminokyselinových zvyškov) má tiež schopnosť predchádzať úbytku kostnej hmoty a vo vysokých dávkach zvyšuje obsah minerálov v kostre. Antiresorpčný účinok lieku je spôsobený špecifickou väzbou na receptory kalcitonínu exprimované na osteoklastoch. Avšak povaha účinku kalcitonínu na trabekulárnu a kortikálnu kosť, ako aj jeho účinnosť pri osteopenických stavoch u pacientov s RZS (najmä na pozadí užívania GCS), boli v domácej aj zahraničnej literatúre až donedávna málo študované.

V klinickej praxi sa v súčasnosti používajú štyri typy kalcitonínu: prírodný bravčový kalcitonín, syntetický ľudský, úhorí a lososí kalcitonín. Ten druhý našiel na Ukrajine široké uplatnenie v rôznych oblastiach medicíny vrátane reumatológie.

Dostatočne vysokú účinnosť lososového kalcitonínu (obchodný názov lieku registrovaného na Ukrajine - Miacalcic®) pri liečbe osteoporózy v kombinácii s prípravkami vápnika, vitamínmi skupiny D a diétou u pacientov s RZS a osteoporózou potvrdzujú výsledky štúdií vykonaných v Kardiologickom ústave N. D. Strazheska URC.

V poslednej dobe sa rozšírila koncepcia, že účinok antiosteoporotických liekov je založený na ich schopnosti pozitívne ovplyvňovať nielen „kvantitu“, ale aj „kvalitu“ kostného tkaniva. Táto koncepcia sa ukázala byť obzvlášť dôležitá pre vysvetlenie mechanizmov účinku a vysokej klinickej účinnosti syntetického lososieho kalcitonínu, ktorý je jedným z najúčinnejších liekov, ktorého antiosteoporotická aktivita je spojená s potlačením resorpcie kostí. Okrem toho má lososí kalcitonín popri vysokej antiosteoporotickej aktivite široké spektrum systémových účinkov, vďaka čomu je jeho použitie obzvlášť vhodné pri osteoporóze, ktorá sa vyvíja na pozadí iných ochorení vrátane osteoartrózy.

Obzvlášť zaujímavé je štúdium analgetických účinkov kalcitonínu. Imunoreaktívny kalcitonín bol identifikovaný v mozgu, mozgovomiechovom moku, hypofýze atď. Kalcitonín, označený ¹²⁵¹, sa ireverzibilne viaže na špecifické receptory lokalizované v rôznych mozgových štruktúrach, najmä v tých oblastiach hypotalamu, ktoré sa podieľajú na prenose a vnímaní bolesti. Je pozoruhodné, že centrálne analgetické účinky kalcitonínu sa podobajú účinkom opioidných analgetík. Analgetický potenciál kalcitonínu môže byť spojený so stimuláciou uvoľňovania endogénneho agonistu opioidných receptorov, beta-endorfínu. Intranazálne podanie kalcitonínu je sprevádzané zvýšením hladiny beta-endorfínu v krvnej plazme. Analgetický účinok kalcitonínu bol preukázaný v klinických štúdiách syndrómov bolesti rôznych etiológií vrátane reumatickej bolesti. Okrem toho údaje z nedávnych experimentálnych štúdií naznačujú, že pri experimentálnej osteoartróze psov in vivo kalcitonín účinne potláča produkciu Pyr a D-Pyr, inhibuje progresiu morfologických zmien v chrupavke a stimuluje syntézu proteoglykánov in vitro. Tieto údaje naznačujú nielen symptomatický, ale možno aj modifikujúci účinok Myacalcicu na progresiu osteoartrózy. Kalcitonín je teda liekom voľby pri osteoporóze sprevádzanej bolesťou rôzneho pôvodu, vrátane osteoartrózy, ako aj pri kombinácii osteoporózy a osteoartrózy. Okrem toho je schopnosť kalcitonínu inhibovať žalúdočnú sekréciu dôležitou vlastnosťou lieku v súvislosti s prevenciou a liečbou „liekovo vyvolaných“ vredov (NSAID gastropatia) u pacientov s osteoartrózou, ktorí dlhodobo užívajú NSAID.

Jednou zo sľubných tried antiosteoporotických liekov sú bisfosfonáty - analógy anorganického pyrofosfátu, endogénneho regulátora metabolizmu kostí. Lieky tejto skupiny sú stabilné, nemetabolizujú sa, ale majú vysokú afinitu k fosforečnanu vápenatému, a teda aj ku kosti, čo uľahčuje ich rýchle vylučovanie z krvi a umožňuje im vstúpiť do kalcifikovaných tkanív. Ich distribúcia v kostiach je nehomogénna: ukladajú sa hlavne v miestach tvorby novej kosti.

Vo farmakoterapii osteoporózy spojenej so zápalom zohrávajú bisfosfonáty významnú úlohu ako liečivá s určitými protizápalovými vlastnosťami, ktoré potláčajú rozvoj zápalu kĺbov a deštrukciu kĺbov v rôznych experimentálnych modeloch artritídy. U niektorých bisfosfonátov sa preukázalo, že sú schopné znížiť syntézu TNF-a, IL-1, IL-6.

Účinnosť a bezpečnosť týchto liekov pri udržiavaní kostnej hmoty a prevencii zlomenín však boli preukázané. Rozdielna štruktúra liekov v tejto triede však určuje ich odlišné antiresorpčné schopnosti a pomer účinnosti a toxicity. Bolo zistené, že majú inhibičnú vlastnosť voči resorpcii kostí sprostredkovanej osteoklastmi. Silná a dlhodobá inhibícia resorpcie, dosiahnutá dlhodobým užívaním bisfosfonátov, však môže spôsobiť narušenie tvorby kostí a následne zvýšenie ich krehkosti a zvýšiť riziko zlomenín (ako sa preukázalo pri etidronáte atď.). Medzi účinnejšie bisfosfonáty s významným terapeutickým intervalom medzi dávkami inhibujúcimi resorpciu kostí a dávkami potenciálne schopnými narušiť mineralizáciu patria alendronát a kyselina tiludrónová - bisfosfonáty novej generácie so silnou inhibičnou aktivitou na resorpciu kostí a pozitívnym vplyvom na tvorbu kostí.

Najčastejšími vedľajšími účinkami bisfosfonátov sú mierne gastrointestinálne poruchy, ktoré si nevyžadujú vysadenie lieku. Okrem toho sa pri bisfosfonátoch prvej generácie môžu vyskytnúť poruchy mineralizácie a osteomalácia, t. j. poruchy kvality kostí.

Pokiaľ ide o interakciu antiosteoporotických liekov s najčastejšie používanými NSAID v liečbe, bola preukázaná absencia vzájomného vplyvu na farmakokinetiku bisfosfonátov a NSAID, s výnimkou indometacínu. Optimálna voľba NSAID je veľmi dôležitá. V Uralskom regionálnom centre bola vykonaná porovnávacia štúdia účinnosti a bezpečnosti používania NSAID v komplexnej terapii pacientov s reumatoidnou artritídou (osteoartróza a reumatoidná artritída) - meloxicam (Movalis), diklofenak sodný a flurbiprofén, ktorá zahŕňala vyšetrenie pacientov metódou OFA na začiatku liečby a po 12 mesiacoch.

U pacientov užívajúcich meloxicam alebo diklofenak bola miera úbytku kostných minerálov (v hubovitej aj kompaktnej hmote) nižšia ako u pacientov užívajúcich flurbiprofén, čo korelovalo s výraznejšou pozitívnou dynamikou laboratórnych parametrov aktivity zápalového procesu.

Dynamika MPC podľa údajov OFA (A%) u pacientov s RZS

NSAID	Špongiovité kostné tkanivo	Kompaktné kostné tkanivo
Meloxicam (15 mg/deň)	-6,2 %	-2,5 %
Diklofenak (150 mg/deň)	-4,7 %	-2,7 %
Flurbiprofén (200 mg/deň)	-8,0 %	-5,1 %

Ochranný účinok NSAID na kostné tkanivo pri reumatoidnej artritíde sa teda dá vysvetliť ich znížením aktivity zápalového procesu sprevádzaného autoimunitnou zložkou, t. j. ich protizápalové vlastnosti môžu navyše poskytnúť ochranný účinok na demineralizáciu kostného tkaniva, najmä na pozadí užívania GCS.

Na záver sformulujeme niektoré zásady preventívnych a terapeutických opatrení pre sekundárnu osteoporózu u pacientov s osteoartrózou:

1. Zníženie negatívneho vplyvu faktorov na rozvoj osteoporózy, ako je fajčenie, zneužívanie alkoholu, sedavý životný štýl, dlhodobé hladovanie atď.
2. Včasná liečba sprievodnej patológie ovplyvňujúcej metabolizmus kostí - hypertyreóza, hyperparatyreóza atď.
3. Udržiavanie a udržiavanie pozitívnej bilancie vápnika (diéta, dodatočný príjem doplnkov vápnika v kombinácii s vitamínom D alebo jeho aktívnymi metabolitmi).
4. Pri absencii kontraindikácií sa predpisujú lieky na hormonálnu substitučnú liečbu (HRT) ženám v postmenopauzálnom období; v premenopauzálnom období pri poruchách ovariálno-menštruačného cyklu - monitorovanie 17beta-estradiolu a v prípade potreby HRT (vrátane androgénov s prihliadnutím na hormonálny profil).
5. U mužov - kontrola hladín testosterónu; ak je to potrebné - androgénna HRT.
6. Vykonanie kontrolného denzitometrického vyšetrenia pacientov s osteoartrózou patriacich do rizikovej skupiny.
7. Ročné denzitometrické monitorovanie indexov MNC a MPK u pacientov s osteoartrózou a diagnostikovanou osteoporózou.

Monitorovanie antiosteoporotickej liečby osteoporózy

R. Civitelly a kol. (1988) zaznamenali významný nárast BMD chrbtice po ročnej liečbe kalcitonínom, zatiaľ čo u jedincov s nízkym metabolizmom kostí podobná terapia neviedla k zvýšeniu kostnej hmoty. Autori naznačili, že pacienti so zvýšeným metabolizmom kostí, charakterizovaným zvýšenými hladinami osteokalcínu a hydroxyprolínu, majú priaznivejšiu prognózu vzhľadom na liečbu kalcitonínom. Vyššia účinnosť iných antiresorpčných látok (estrogénová substitučná liečba, bisfosfonáty) pri liečbe osteoporózy u pacientov so zvýšeným metabolizmom kostí zostáva nepreukázaná.

Antiresorpčné látky, ako je estrogénová substitučná terapia a bisfosfonáty, indukujú významný, ale reverzibilný pokles markerov resorpcie a tvorby kostí. Na základe presného merania kostnej hmoty denzitometrickými metódami a očakávanej úrovne zmeny kostnej hmoty vyvolanej antiresorpčnou terapiou je možné až po 2 rokoch určiť, či je liečba u konkrétneho pacienta účinná, t. j. či sa kostná hmota spoľahlivo zvyšuje. Mnohé štúdie preukázali významnú koreláciu medzi skorými zmenami (po 3 – 6 mesiacoch) markerov tvorby a/alebo resorpcie kostí a oneskorenými (viac ako 1 rok – 2 roky) zmenami kostnej hmoty podľa denzitometrických štúdií (v vretennej kosti, chrbtici alebo v celej kostre) u pacientov liečených antiresorpčnými látkami, ako sú estrogény alebo bisfosfonáty. Korelačné koeficienty v týchto štúdiách boli konzistentne okolo -0,5. To viedlo autorov k domnienke, že na individuálnej úrovni markery kostného obratu nemusia byť schopné presne predpovedať oneskorené zmeny kostnej hmoty. Zavedením limitného prahu pre spoľahlivý pokles kostných markerov po 6 mesiacoch (30 – 60 % alebo viac v závislosti od presnosti merania) je však možné ihneď po začatí liečby identifikovať väčšinu pacientov, ktorí budú reagovať zvýšením kostnej hmoty po 2 rokoch s veľmi nízkou mierou falošne pozitívnych a falošne negatívnych výsledkov.

Opakované merania citlivých a špecifických markerov (tvorba alebo resorpcia) 3 – 6 mesiacov po začatí antiosteoporotickej liečby sú teda pravdepodobne prijateľné na monitorovanie reumatologických pacientov s osteoporózou, najmä preto, že účinky takejto liečby možno zistiť ešte pred objavením sa zmien v BMD.

Uvedené literárne údaje, ako aj výsledky našich štúdií potvrdzujú relevantnosť problému osteopenického syndrómu pri osteoartróze. Kombinovaný rozvoj osteoporózy a osteoartrózy výrazne zhoršuje kvalitu života a pravdepodobne aj dĺžku života pacientov, najmä starších a starých ľudí.

Zdôrazňujeme dôležitosť denzitometrického a biochemického monitorovania stavu kostnej drene s cieľom posúdiť dynamiku, ako aj účinnosť používaných liekov, predovšetkým NSAID.

[ 27 ], [ 28 ]