Osteoartróza a osteoporóza

Štúdium vzťahu medzi osteoporózou a reumatickými ochoreniami kĺbov je veľmi zaujímavé nielen pre reumatológov, ale aj pre špecialistov v iných oblastiach medicíny. Popri zápale a glukokortikosteroidnej terapii, ktoré sú najuniverzálnejšími faktormi vedúcimi k rozvoju sekundárnej osteoporózy pri reumatických ochoreniach kĺbov, existuje mnoho ďalších faktorov ovplyvňujúcich vznik osteopenického syndrómu u tejto skupiny pacientov - imobilizácia, sprievodná patológia, najmä endokrinná atď.

Existuje množstvo spoločných faktorov, ktoré predisponujú k rozvoju osteoartrózy aj osteoporózy - ženské pohlavie, vysoký vek, genetická predispozícia (familiárna agregácia génu kolagénu typu I atď.), nedostatok estrogénu a vitamínu D atď. Osteoporóza je diagnostikovaná u každej 5. ženy vo veku 75 rokov a osteoartróza sa pozoruje u 1 z 10 ľudí nad 50 rokov a u každého druhého človeka nad 75 rokov. Obe ochorenia zohrávajú významnú úlohu pri zhoršovaní verejného zdravia, čo vedie k predčasnej invalidite a skráteniu priemernej dĺžky života.

Osteoporóza je systémové ochorenie skeletu charakterizované zníženou kostnou hmotou a mikroarchitektonickými zmenami v kostnom tkanive, čo vedie k zvýšenej krehkosti kostí a riziku zlomenín (Konferencia o osteoporóze, Kodaň, 1990).

Podľa expertov WHO sa osteoporóza radí na tretie miesto medzi hlavnými medicínskymi a sociálnymi problémami našej doby po kardiovaskulárnych ochoreniach a diabetes mellitus a podľa niektorých výskumníkov je najčastejším a najzávažnejším metabolickým ochorením ľudskej kostry. V prvom rade je to spôsobené častým vývojom a závažnosťou jej komplikácií, medzi ktorými sú najdôležitejšie patologické zlomeniny kostí vrátane kompresných zlomenín stavcov, zlomenín distálnych kostí predlaktia, krčka stehennej kosti atď. Tieto komplikácie vedú k invalidite a často k predčasnej smrti pacientok na sprievodné poruchy kardiovaskulárneho a dýchacieho systému. Napríklad riziko zlomeniny krčka stehennej kosti u žien vo veku 50 rokov je 15,6 % a je vyššie ako riziko rakoviny prsníka (9 %). Zároveň je riziko úmrtia približne rovnaké (2,8 %). Podľa WHO má takmer 25 % žien mladších ako 65 rokov už kompresné zlomeniny stavcov a 20 % zlomeniny kostí predlaktia. Okrem toho majú pacientky s osteoporózou zvýšené riziko netraumatických (spontánnych) zlomenín chrbtice a vretennej kosti (32 % a 15,6 %). V posledných desaťročiach nadobudol problém osteoporózy osobitný medicínsky a sociálny význam v dôsledku výrazného starnutia populácie vysoko rozvinutých krajín a zodpovedajúceho nárastu počtu žien v klimakterickom období.

Problém osteoporózy je aktuálny aj na Ukrajine kvôli výraznému starnutiu populácie – 13,2 milióna (25,6 %) tvoria ľudia vo veku 55 rokov a starší, ako aj kvôli vysokému percentu ľudí žijúcich v rádioaktívne kontaminovaných oblastiach a s nevyváženou stravou. Výsledky štúdií vykonaných v Inštitúte gerontológie Akadémie lekárskych vied Ukrajiny ukázali, že od 30 do 80 rokov sa minerálna hustota kompaktného kostného tkaniva (KKT) znižuje u žien o 27 %, u mužov o 22 % a hubovitého KKT o 33 % a 25 %. To vedie k výraznému zvýšeniu rizika zlomenín a reálnemu nárastu ich počtu. Berúc do úvahy údaje z epidemiologických a demografických štúdií na Ukrajine, možno predpokladať, že riziko zlomenín existuje u 4,4 milióna žien a 235 tisíc mužov; spolu 4,7 milióna, čiže 10,7 % z celkovej populácie.

V zahraničí sa problém osteoporózy aktívne rozvíja od 60. rokov 20. storočia a patrí medzi najdrahšie lekárske programy: liečba pacientov s osteoporózou a jej komplikáciami je zdĺhavý proces, nie vždy účinný a vyžaduje si značné materiálne náklady. Ak v roku 1994 financovanie takéhoto programu v Spojených štátoch predstavovalo 10 miliárd dolárov, potom v roku 2020 sa podľa odborníkov jeho náklady môžu zvýšiť na 62 miliárd. Potreba prevencie a liečby osteoporózy a jej komplikácií je teda nepochybná a úspech prevencie závisí od načasovania diagnostiky osteoporózy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Poruchy systému prestavby kostného tkaniva ako príčina osteoporózy

Z hľadiska modernej osteológie sa kosť študuje ako orgán pohybového aparátu, ktorého tvar a štruktúra sú určené funkciami, na ktoré je makroskopická a mikroskopická štruktúra prispôsobená. Kosť sa skladá z kortikálnej (kompaktnej) a hubovitej látky (v kostre tvorí 80 %, respektíve 20 % hmotnosti), ktorej obsah závisí od tvaru kostí. Kostné tkanivo je mobilnou rezervou minerálnych solí a v metabolizme kostného tkaniva je podiel kompaktnej látky približne 20 % a hubovitej približne 80 %.

Bunkové prvky kostného tkaniva, ktoré sa podieľajú na neustálej výmene minerálnych a organických zložiek medzi kostnou matricou a tkanivovou tekutinou s pericelulárnou resorpciou kostnej hmoty ako základnou zložkou takejto výmeny, sú osteoblasty (tvoria kosť), osteoklasty (ničia kosť) a osteocyty.

Počas života človeka dochádza k neustálej obnove kostí, ktorá spočíva v resorpcii jednotlivých častí kostry s takmer súčasnou tvorbou nového kostného tkaniva (remodelácia). Každý rok sa prebuduje 2 až 10 % kostrovej hmoty a táto vnútorná remodelácia je lokálna a nemení geometriu ani veľkosť kostí. Je typická pre dospelý organizmus, zatiaľ čo rastúca kosť sa vyznačuje morfogenézou - rastom do dĺžky a šírky.

Remodelácia prebieha v diskrétne umiestnených oblastiach kosti – tzv. remodelačných jednotkách, ktorých počet dosahuje v ktoromkoľvek okamihu 1 milión. Na resorpciu 100 µm kosti je potrebných približne 30 dní, nahradenie tejto kostnej hmoty novou kosťou prebieha do 90 dní, t. j. celý cyklus remodelácie je 120 dní. Na úrovni tkaniva sú metabolické procesy v kostre určené celkovým počtom aktívnych remodelačných jednotiek (normálne okolo 1 milióna) a remodelačnou bilanciou – pomerom množstva resorbovanej a novovytvorenej kosti v každej jednotke. Proces remodelácie kostného tkaniva prebieha oveľa aktívnejšie v trabekulárnych kostiach ako v kortikálnych kostiach.

U prakticky zdravých mladých ľudí zostáva rýchlosť prestavby kostí v remodelačných jednotkách konštantná: množstvo kostného tkaniva resorbovaného osteoklastmi prakticky zodpovedá množstvu vytvorenému osteoblastami. Porušenie prestavby smerom k prevahe rezorpčných procesov nad procesmi tvorby kostí vedie k poklesu hmotnosti a porušeniu štruktúry kostného tkaniva. Involučná osteoporóza sa vyznačuje zníženou tvorbou kostí, zatiaľ čo pri rade ochorení, ktoré spôsobujú sekundárnu osteopéniu, sa pozoruje zvýšená resorpcia kostí.

Osteoporóza sa teda považuje za dôsledok poruchy procesov prestavby kostného tkaniva a zvyčajne sa vyskytuje najprv v metabolicky aktívnejšom trabekulárnom tkanive, kde sa počet a hrúbka platničiek znižuje a dutiny medzi nimi sa zväčšujú v dôsledku perforácie trabekúl. Tieto zmeny sú spôsobené poruchami rovnováhy medzi hĺbkou resorbovaných dutín a hrúbkou novovytvorených platničiek.

Proces prestavby kostného tkaniva je riadený množstvom systémových a lokálnych faktorov, ktoré spolu tvoria systém interakcie, ktorý sa opakovane duplikuje na rôznych úrovniach. Systémové faktory ovplyvňujú uvoľňovanie a aktiváciu lokálnych faktorov, ktoré majú následne autokortexový alebo parakortexový účinok na kostné tkanivo.

Faktory ovplyvňujúce prestavbu kostného tkaniva

Systémové faktory

Lokálne faktory

1. Hormóny: Paratyreoidálny hormón (PTH) Kalcitonín Hormóny štítnej žľazy Estrogény Androgény Glukokortikosteroidy (GCS) Somatotropný hormón (rastový hormón?) 2. Ďalšie faktory: Vitamín D ???

Mnterleukíny TNF (-alfa, -beta) TFR (-alfa, -beta) IFR (Informácie o prístrojoch) Rastové faktory odvodené z krvných doštičiek FRF A2-mikroglobulín Makrofágový mozgovomiechový mok Granulocytovo-makrofágový mozgovomiechový mok Súvisí s paratyroidnými hormónmi Peptidy U-interferón Prostaglandíny Bielkoviny kostnej morfogenézy Vazoaktívny črevný peptid Peptid sprostredkovaný génom kalcitonínu Veľký proteín kostnej matrice Iné faktory?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Alimentárne príčiny osteoporózy

Je známych mnoho faktorov z výživy, ktoré spôsobujú osteoporózu. Tu sú tie najdôležitejšie z nich.

Medzi niektoré diétne faktory, ktoré zvyšujú riziko vzniku osteoporózy, patria:

• Rôzne porušenia stravy
• Nedostatočný príjem vápnika z potravy
• Nedostatočný príjem vitamínu D
• Strava s vysokým obsahom bielkovín alebo fosfátov
• Kofeín
• Diéta s vysokým obsahom sodíka
• Alkohol
• Nízky príjem fluoridov
• Skorbut
• Nedostatok vitamínov _B6, B2 _, K
• Nedostatok mikroelementov (bór, zinok atď.).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Poruchy homeostázy vápnika alebo jeho nedostatok

Väčšina vedcov v súčasnosti uznáva, že osteoporóza je ochorenie závislé od vápnika. Z 1 – 1,7 kg vápnika obsiahnutého v tele dospelého človeka je 99 % súčasťou kostry a 1 % cirkuluje v medzibunkovej tekutine. Denná potreba elementárneho vápnika je najmenej 1100 – 1500 mg, čo je nevyhnutné pre normálne fungovanie orgánov a systémov zapojených do metabolizmu kostných minerálov: tráviaceho traktu, pečene, obličiek, krvného séra a intersticiálnej tekutiny.

Nedostatok vápnika sa vyskytuje v dôsledku jeho nutričnej nedostatočnosti, zhoršenej absorpcie v črevách alebo zvýšeného vylučovania. Dôležitými faktormi sú znížená absorpcia vápnika, nízke koncentrácie kalcitriolu a rezistencia cieľových tkanív voči nemu. V dôsledku toho sa zvyšuje resorpcia kostí, aby sa vyrovnala bilancia vápnika. Rozdiely v príjme vápnika v rôznych regiónoch sveta však nedokážu vysvetliť rozdiel v riziku zlomenín medzi populáciami. Zlomeniny stehennej kosti sú teda veľmi časté v krajinách s vysokým príjmom vápnika, ako je Škandinávia a Holandsko, a naopak, ich počet je nižší v krajinách s nízkym príjmom vápnika. Táto skutočnosť potvrdzuje komplexnú patogenézu osteoporózy, ktorá zahŕňa mechanizmus závislý od vápnika. Zrýchlený úbytok kostnej hmoty môže nastať v dôsledku zvýšenej citlivosti kostného tkaniva na PTH a v niektorých prípadoch aj v dôsledku zníženej citlivosti renálnej a-hydroxylázy naň. V dôsledku zrýchlenej prestavby kostí sa skeletálna bilancia stáva negatívnou; okrem toho sa v dôsledku nedostatočnej tvorby 1,25-(OH) 2D3 _{znižujeabsorpcia} vápnika v čreve.

Zmeny citlivosti na PTH v cieľových orgánoch môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénu, najmä v postmenopauzálnom období.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vekové aspekty osteoartrózy

V súčasnosti väčšina výskumníkov poukazuje na dôležitosť kostnej hmoty vytvorenej počas obdobia aktívnej tvorby kostry a dosiahnutia tzv. vrcholovej kostnej hmoty - PBM (v zahraničnej literatúre - peak bone mass). Analýza štrukturálneho a funkčného stavu kostného tkaniva u detí a dospievajúcich na Ukrajine na základe ultrazvukovej denzitometrie a údajov OFA ukázala, že k hlavnému nárastu kostnej hmoty dochádza u detí oboch pohlaví vo veku 10 až 14 rokov. PBM, ktorá závisí od mnohých faktorov, je dôležitým determinantom štrukturálneho a funkčného stavu kostrového systému u starších ľudí, rozvoja involučnej osteoporózy (postmenopauzálnej a senilnej) a jej komplikácií. Podľa PI Meuniera a kol. (1997) nízka počiatočná kostná hmota spôsobuje osteoporózu v 57 % prípadov. Túto teóriu podporuje aj zriedkavejší výskyt osteoporózy v populáciách s vysokou kostnou hmotou, ako je napríklad negroidná rasa.

V zahraničí sa štúdium indexov minerálnej saturácie a minerálnej hustoty kostnej drene u jedincov rôznych vekových skupín s cieľom stanoviť vzorce tvorby a resorpcie kostného tkaniva vykonáva už viac ako 20 rokov. Na Ukrajine sa podobné štúdie vykonávajú v Inštitúte gerontológie Akadémie lekárskych vied Ukrajiny, v Ukrajinskom reumatologickom centre (URC) a v Ústave patológie chrbtice a kĺbov Akadémie lekárskych vied Ukrajiny. Údaje boli získané pomocou jednofotónovej absorpciometrie (SPA) v URC a v Ústave patológie chrbtice a kĺbov Akadémie lekárskych vied Ukrajiny (Charkov).

Údaje z literatúry dostupné v súčasnosti o vzťahu medzi osteoporózou a osteoartrózou sú protichodné. Podľa niektorých výskumníkov sa osteoporóza a osteoartróza u tých istých pacientov vyskytujú len zriedka.

Primárna osteoartróza a osteoporóza: podobnosti a rozdiely (podľa Nasonova EL, 2000)

Prihlásiť sa	Osteoporóza	Osteoartróza
Definícia	Metabolické ochorenie kostí	Metabolické (degeneratívne) ochorenie chrupavky
Hlavný patogenetický mechanizmus	Narušenie remodelácie (rovnováha resorpcie sprostredkovanej osteoklastmi a tvorby sprostredkovanej osteoblastmi) kostného tkaniva	Narušenie anabolizmu a katabolizmu (rovnováha medzi syntézou sprostredkovanou chondrocytmi a degradáciou) chrupavkového tkaniva
Poschodie	Žena	Žena
Frekvencia v populácii	Približne 30 % (> 50 rokov)	Približne 10 – 30 % (> 65 rokov)
Komplikácie	Zlomeniny	Dysfunkcia kĺbov
Vplyv na dĺžku života	++ (zlomeniny bedrového kĺbu); zvýšené riziko infarktu myokardu a mozgovej príhody	+ (pokles o 8-10 rokov u žien, ale nie u mužov, pretože sa zvyšuje počet postihnutých kĺbov); ochorenia pľúc a tráviaceho traktu
IPC	Znížené	Zvýšené alebo normálne
Resorpcia kostného tkaniva kostí (Pir, D-Pir)	Zvýšené	Zvýšené
Riziko zlomenín kostry	Zvýšené	?

Poznámka: Pyr je pyridinolín, D-Pyr je deoxypyridinolín.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Hormonálne mechanizmy vzniku osteoporózy

Väčšina výskumníkov uznáva úlohu hormónov v regulácii metabolizmu a homeostázy kostného tkaniva. Je známe, že hormóny s anabolickým účinkom (estrogény, androgény) stimulujú tvorbu kostí a antianabolické hormóny (napríklad GCS) zvyšujú resorpciu kostí. Podľa niektorých výskumníkov sa hormóny ako PTH, kalcitonín a vitamín D viac podieľajú na regulácii homeostázy vápnika, než priamo ovplyvňujú funkčnú aktivitu osteoblastov a osteoklastov.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Účinok estrogénov na kostné tkanivo

• Podporuje vstrebávanie vápnika v črevách, čím zvyšuje citlivosť na vitamín D;
• stimulovať bunkové a humorálne články imunity;
• majú antiresorpčný účinok (ovplyvňujú procesy aktivácie osteoklastov);
• stimulujú endochondrálnu osifikáciu chrupavkového tkaniva priamym pôsobením na chondrocytové receptory;
• stimulujú uvoľňovanie faktorov potláčajúcich osteoklasty osteoblastami;
• znížiť aktivitu PTH a citlivosť buniek kostného tkaniva naň;
• stimulovať syntézu a sekréciu kalcitonínu;
• modulujú aktivitu a syntézu cytokínov (najmä IL-6), stimulujú syntézu IGF a TGF-beta.

Detekcia špecifických vysokoafinitných receptorov na bunkách podobných osteoblastom naznačuje priamy účinok estrogénov na kostru. Sekrécia rastových faktorov osteoblastmi a regulácia produkcie IL-6 a kalcitonínu estrogénmi naznačujú možnosť parakrinných účinkov estrogénov na kostné tkanivo.

Dôležité sú aj nepriame účinky estrogénov, najmä ich vplyv na hemostázu. Je teda známe, že vysoké dávky týchto liekov znižujú aktivitu antitrombínu III a nízke dávky (najmä transdermálne formy) urýchľujú spustenie fibrinolytického systému približne 8-krát. To je dôležité pri rade RZS, keď je hemostatický systém náchylný na hyperkoaguláciu. Okrem toho estrogény znižujú riziko ischemickej choroby srdca a riziko opakovaného infarktu myokardu (o 50 – 80 %), klimakterické poruchy (u 90 – 95 % žien), zlepšujú svalový tonus, stav pokožky, znižujú pravdepodobnosť hyperplastických procesov v maternici a mliečnych žľazách, urogenitálnych porúch atď.

Dôkazy o účinku estrogénu na kostné tkanivo

• Významnejší úbytok kostnej hmoty u žien po menopauze.
• Produkcia anabolických steroidov u žien po menopauze klesá o 80 % (u mužov o 50 %), zatiaľ čo produkcia kortikosteroidov iba o 10 %.
• Medzi pacientmi s presenilnou osteoporózou je 6-7-krát viac žien ako mužov.
• Ženy s predčasnou (vrátane umelo vyvolanej) menopauzou strácajú kostnú hmotu rýchlejšie ako ženy rovnakého veku s fyziologickou menopauzou.
• Osteoporóza alebo hypostóza sú často pozorovanými príznakmi hypogonadizmu.
• Estrogénová substitučná terapia viedla za posledných 10 rokov k zníženiu straty chronického ochorenia obličiek (CKD) po menopauze a v dôsledku toho k zníženiu výskytu zlomenín.

Keďže nedostatok estrogénu vedie k lokálnej nerovnováhe v jednotkách remodelácie, metabolické zmeny, ktoré zvyšujú rýchlosť remodelácie kostí, prispejú v budúcnosti k zrýchleniu úbytku kostnej hmoty.

Vzhľadom na to, že jedným z hlavných patogenetických mechanizmov vzniku primárnej osteoporózy je nedostatok estrogénu, jednou z najúčinnejších metód prevencie a liečby ochorenia je hormonálna substitučná terapia (HRT).

Začiatkom 20. rokov 20. storočia R. Cecil a B. Archer (1926) zistili, že počas prvých 2 rokov po menopauze sa u 25 % žien objavia príznaky degeneratívnej artritídy. Neskôr sa zistilo, že ak sa osteoartróza (ako osteoporóza) vyskytuje u mužov a žien približne s rovnakou frekvenciou pred dovŕšením 50. roku života, potom po 50. roku života sa výskyt osteoartrózy (tzv. menopauzálnej artritídy) u žien prudko zvyšuje, ale nie u mužov. Navyše, podľa najnovších údajov, HRT pomáha znižovať výskyt koxartrózy a gonartrózy a dlhodobá HRT ovplyvňuje progresiu degeneratívnych zmien v kĺboch vo väčšej miere ako krátkodobá HRT. Všetky vyššie uvedené skutočnosti naznačujú, že nedostatok estrogénu hrá dôležitú úlohu pri rozvoji nielen osteoporózy, ale aj osteoartrózy, pričom HRT má priaznivý vplyv na progresiu oboch ochorení.

Medzi hormóny, ktoré majú pozitívny vplyv na kostné tkanivo, patria androgény, najmä u žien bezprostredne po menopauze, keď dochádza k prudkému (v priemere o 80 %) poklesu produkcie anabolických steroidov (u mužov rovnakých vekových skupín v priemere o 50 %). Zvyšujú minerálnu hmotu kosti, pôsobia priamo na receptory kostných buniek a stimulujú biosyntézu bielkovín v osteoblastoch, podporujú začlenenie vápnika a fosforu. Gestagény majú podobný účinok na kostné tkanivo. Vzhľadom na to, že kostné tkanivo má receptory iba pre estradiol, účinok gestagénov na kostné tkanivo je silnejší ako účinok estrogénov.

Dôležitou vlastnosťou vyššie uvedených hormónov je ich účinok na kortikosteroidné receptory v kostnom tkanive, ktorý konkuruje exogénnym kortikosteroidom (pozri nižšie). Stimulujú tiež syntézu bielkovín v osteoblastoch a intramembránovú osifikáciu.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Účinok glukokortikosteroidov na kostné tkanivo

GCS, v súčasnosti najsilnejšie z dostupných protizápalových liekov, sa používajú na liečbu širokej škály ochorení už viac ako 40 rokov. Pri osteoartritíde hovoríme predovšetkým o lokálnom (intraartikulárnom alebo periartikulárnom) použití týchto hormónov. Netreba však podceňovať ani systémový účinok GCS na organizmus, ktorý sa prejavuje aj pri ich lokálnom použití a v niektorých prípadoch je dosť výrazný.

Kostra, ako cieľový orgán pre GCS, je postihnutá najčastejšie. Klinicky sa porucha metabolizmu vápnika vyvolaná GCS prejavuje osteopéniou, opuchom obličky, aseptickou kostnou nekrózou, hyperparatyreoidizmom, myopatiou, kalcifikáciou tkaniva a inými poruchami.

Oddelením procesov tvorby a resorpcie kostí spôsobujú GCS rýchlu stratu kostnej hmoty, priamo inhibujú tvorbu kostí a tým znižujú syntézu hlavných zložiek matrice vrátane kolagénu a proteoglykánov. Poruchy homeostázy vápnika a fosforu patria medzi najčastejšie dôsledky liečby GCS. Posledne menovaná indukovaná porucha metabolizmu fosforu a vápnika je spojená ako s priamym pôsobením liekov na tkanivá a orgány, tak aj s poruchou funkcií hormónov regulujúcich vápnik. Hlavným článkom v tomto patologickom procese je inhibícia absorpcie vápnika a fosforu v čreve, spojená s porušením metabolizmu alebo fyziologického účinku vitamínu D. Zníženie absorpcie vápnika v čreve v dôsledku inhibície syntézy proteínu viažuceho vápnik, ktorý je zodpovedný za aktívny transport vápnika do črevnej steny, vedie k zvýšenému vylučovaniu vápnika močom, negatívnej bilancii vápnika a zvýšenej resorpcii kostí.

Sekundárny nedostatok vápnika prispieva k rozvoju hyperparatyreózy, ktorá zhoršuje demineralizáciu skeletu a vedie k zmenám v organickej matrici CT a zvýšeným stratám vápnika a fosforu močom. Okrem toho GCS znižujú sekréciu pohlavných hormónov inhibíciou sekrécie gonadotropínu hypofýzy, ako aj priamym negatívnym vplyvom na produkciu estrogénov a testosterónu.

Podľa S. Benvenutiho, ML Brandiho (1999) závisí účinok GCS na procesy diferenciácie buniek kostného tkaniva od použitých dávok, typu GCS, trvania užívania lieku (expozície) a špecifickosti. Ukázalo sa teda, že po intraartikulárnom podaní GCS dochádza k poklesu hladiny pyridinolínu a deoxypyridinolínu.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Metabolizmus vitamínu D

Metabolity vitamínu D sa špecificky viažu na receptory s vysokou afinitou v receptorových miestach a objavujú sa v jadrách cieľových tkanív a orgánov (kosti, črevá, endokrinné žľazy atď.). Experimenty in vivo ukázali, že l,25-(OH) _2D a 25-(OH)2D sa viažu na izolované kostné bunky a kostné homogenáty. Štúdie s použitím rádioaktívne značeného vitamínu D ukázali, že vitamín D je lokalizovaný v osteoblastoch, osteocytoch a chondrocytoch. Vitamín D indukuje mineralizáciu aj resorpciu kostného tkaniva, takže sa v súčasnosti považuje za systémový steroidný hormón, čo sa týka jeho účinku na kosti. Okrem toho sa preukázalo, že vitamín D ovplyvňuje syntézu kolagénu a proteoglykánov, čo určuje jeho ďalší účinok na proces tvorby kostí. Mechanizmus účinku vitamínu D je tiež spojený so zvýšeným transportom vápnika a fosforu v čreve, reabsorpciou vápnika v obličkách, preto je hypovitaminóza D sprevádzaná významnou demineralizáciou kostného tkaniva. V biopsiách sa v dôsledku nedostatočnej kalcifikácie nachádzajú široké osteoidné vrstvy. Chronický nedostatok vitamínu D vedie k osteomalácii, ktorá môže komplikovať priebeh osteoporózy. Progresívna hypomineralizácia kostí zhoršuje ich biomechanické vlastnosti a zvyšuje riziko zlomenín. Nadbytok vitamínu D vedie k zvýšenej resorpcii kostí. Je známe, že otrava vitamínom D je sprevádzaná hyperkalcémiou, hyperfosfatémiou, hyperkalciúriou a hyperfosfatúriou.

Vitamín D pôsobí na resorpciu kostí spolu s PTH a experimenty na zvieratách a klinické pozorovania odhalili existenciu recipročného vzťahu medzi nimi: 1,25-(OH) _2D3riadi sekréciu a syntézu PTH (stimulom pre zvýšenú sekréciu je zníženie hladiny vápnika v krvi) a PTH je hlavným hormonálnym faktorom regulujúcim syntézu renálnej Ia-hydroxylázy. Výskyt sekundárnej hyperparatyreózy pri nedostatku vitamínu D možno vysvetliť touto interakciou.

Syntéza a metabolizmus vitamínu D v tele podlieha involučnému vplyvu v dôsledku nasledujúcich faktorov:

• Nedostatok estrogénu (v dôsledku zníženia hladiny kalcitonínu, ktorý má schopnosť nepriamo stimulovať tvorbu 1,25-(OH)D3 _, ako aj hladinu aktivity 1-a-hydroxylázy v obličkách).
• Zníženie schopnosti pokožky produkovať vitamín D s vekom (do 70 rokov - viac ako 2-krát).
• Involučné zmeny v obličkách (nefroskleróza) vedú k zníženiu aktivity enzýmových systémov zapojených do metabolizmu vitamínu D.
• Vekom podmienený pokles počtu kalcitriolových receptorov v čreve.

Vekom podmienený pokles tvorby kalcitriolu na základe princípu spätnej väzby vedie k zvýšenej syntéze PTH. Jeho nadbytok následne zvyšuje resorpciu kostí a vedie k ich rednutiu.

Nedostatok vitamínu D je teda jedným z hlavných faktorov pri vzniku takmer všetkých foriem osteoporózy.

V posledných rokoch sa objavili údaje, že vitamín D sa podieľa na metabolizme nielen kostného, ale aj chrupavkového tkaniva. Stimuluje syntézu proteoglykánov chondrocytmi a moduluje aktivitu metaloproteináz zapojených do deštrukcie chrupavky. Napríklad znížené hladiny 24,25- a 1,25-vitamínu D sú spojené so zvýšenou aktivitou metaloproteináz, zatiaľ čo normálne hladiny znižujú aktivitu týchto enzýmov in vitro. Znížené hladiny vitamínu D teda môžu zvýšiť produkciu deštruktívnych enzýmov a znížiť syntézu matrixových proteoglykánov, čo následne vedie k strate chrupavkového tkaniva. Treba tiež zdôrazniť, že v skorom štádiu osteoartrózy môže byť porucha metabolizmu chrupavky závislá od vitamínu D sprevádzaná remodeláciou a zhrubnutím subchondrálneho kostného tkaniva. To spôsobuje zníženie tlmiacej kapacity subchondrálnej kosti a zrýchlenie degeneratívnych zmien v chrupavke.

Nedávne štúdie ukázali, že u pacientov s gonartrózou je znížený príjem vitamínu D v strave a nízke hladiny 25-vitamínu D v sére spojené s 3-násobne zvýšeným rizikom progresie rádiografických zmien v kolenných kĺboch, 3-násobne zvýšeným rizikom osteoartrózy a 2-násobne zvýšeným rizikom straty chrupavky (merané zúžením kĺbovej štrbiny). Staršie ženy s nízkymi hladinami 25-vitamínu D v sére majú 3-násobne zvýšený výskyt koxartrózy (merané zúžením kĺbovej štrbiny, ale nie osteoartrózy) v porovnaní so ženami s normálnymi hladinami vitamínu D. Okrem toho sa nedávno objavili názory, že úbytok kostnej hmoty a degeneratívne zmeny v chrbtici sú patogeneticky prepojené procesy, ktoré majú spoločnú tendenciu progresovať s vekom. Predpokladá sa, že nedostatok vápnika a vitamínu D vedie k zvýšenej syntéze PTH, čo následne spôsobuje nadmerné ukladanie vápnika v kĺbovej chrupavke.

Odporúčania Americkej akadémie vied týkajúce sa normy dostatočného príjmu vitamínu D v rôznych vekových skupinách, potreba zvýšiť denný príjem vitamínu D na 400 IU (u mužov) a 600 IU (u žien) vo vekových skupinách 51 rokov - 70 rokov a starších, sú dôležité pre prevenciu nielen osteoporózy, ale aj osteoartrózy.

Odporúčaný príjem vitamínu D (Holick MF, 1998)

Vek	Odporúčania z roku 1997 ME (mcg/deň)	Maximálna dávka ME (mcg/deň)
0-6 mesiacov	200 (5)	1000 (25)
6-12 mesiacov	200 (5)	1000 (25)
1 rok - 18 rokov	200 (5)	2000 (50)
19 rokov - 50 rokov	200 (5)	2000 (50)
51 rokov - 70 rokov	400 (10)	2000 (50)
> 71 rokov	600 (15)	2000 (50)
Tehotenstvo	200 (5)	2000 (50)
Laktácia	200 (5)	2000 (50)

V klinickej praxi sa v súčasnosti prevažne používajú syntetické deriváty vitamínu D - kalcitriol a alfakalcidol, ktorý sa objavil na ukrajinskom trhu, pričom druhý menovaný sa považuje za najsľubnejší liek v tejto skupine (pacienti ho dobre tolerujú, prípady hyperkalcémie a hyperkalciúrie sú zriedkavé).

Kalcitriol sa viaže priamo na črevné receptory vitamínu D, a preto má lokálnejší účinok, podporuje absorpciu vápnika v čreve a významne neovplyvňuje syntézu PTH.

Na rozdiel od kalcitriolu sa alfakalpidol najprv transformuje v pečeni za vzniku aktívneho metabolitu 1,25 (OH) ₂ D, takže jeho účinky na syntézu PTH a absorpciu vápnika sú porovnateľné, čo naznačuje jeho fyziologickejší účinok. Denné dávky lieku sú 0,25-0,5 mcg na prevenciu osteoporózy vyvolanej GCS a 0,75-1 mcg v prípadoch spoľahlivo preukázanej osteoporózy.

Účinným kombinovaným liekom je vápnik-D3 Nycomed, ktorý v jednej tablete obsahuje 500 mg elementárneho vápnika a 200 IU vitamínu D. Užívanie 1 alebo 2 tabliet tohto lieku (v závislosti od stravovacích návykov, veku a úrovne fyzickej aktivity) úplne pokrýva odporúčanú dennú potrebu týchto látok a je absolútne bezpečné aj pri dlhodobom užívaní.

Imunologické aspekty osteoartrózy

V súčasnosti je významná úloha mediátorov imunitného systému (cytokínov a rastových faktorov) v lokálnej regulácii procesov remodelácie KTK nepochybná. Predpokladá sa, že poruchy v systéme imunitných mediátorov zohrávajú dôležitú úlohu v patogenéze sekundárnej osteoporózy na pozadí RZS.

Osteoblasty, ktoré majú podobné morfologické vlastnosti ako niektoré stromálne bunkové línie kostnej drene, sú schopné syntetizovať cytokíny (CSF, interleukíny). To naznačuje účasť osteoblastov v procese prestavby kostného tkaniva aj v myelopoéze. Keďže osteoklasty pochádzajú z hematopoetických jednotiek tvoriacich kolónie granulocytov a makrofágov (CFU), ktoré sú prekurzormi monocytov/makrofágov, skoré štádiá hematopoézy a osteoklastogenézy sú regulované podobným spôsobom. Cytokíny, ktoré súčasne zohrávajú vedúcu úlohu v regulácii lokálnych a systémových zápalových reakcií pri rôznych ľudských ochoreniach, sa podieľajú na vývoji osteoklastov - IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF). Je tiež dôležité, že účinok cytokínov s osteoklastogénnymi (IL-6 a IL-11) a osteoblastogénnymi (LIF) vlastnosťami je sprostredkovaný podobnými molekulárnymi mechanizmami, a to moduláciou glykoproteínu 130 (GP-130), ktorý sa podieľa na prenose aktivačného signálu sprostredkovaného cytokínmi do cieľových buniek. Je pozoruhodné, že estrogény potláčajú, zatiaľ čo 1,25 (OH) 2D3 _{a PTH zvyšujú expresiu GP-130 v bunkách kostnej drene. Preto zmeny hladín hormónov (vrátane tých,} ktoré sa vyskytujú na pozadí akútnej fázovej odpovede spojenej s autoimunitným zápalom pri ZCH) môžu ovplyvniť citlivosť osteoklastov a prekurzorov osteoblastov na účinky cytokínov zapojených do procesu remodelácie kostného tkaniva.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]