Neksavar

Nexavar je liek, ktorý oslabuje proliferáciu nádorových buniek.

Liek obsahuje zložku sorafenibu, ktorá spomaľuje pôsobenie mnohých enzýmov z podkategórie kinázy. Medzi nimi sú kinázy intracelulárneho typu, ako aj tie, ktoré sa nachádzajú na povrchu bunky (BRAF a c-CRAF s FLT-3 a navyše KIT s VEGFR-1, -2 a -3 a tiež RET s PDGFR-p). Mnohé kinázy, ktorých účinok je spomalený sorafenibom, sú účastníkmi pohybu signálov do neoplazmatických buniek a okrem týchto procesov angiogenézy a apoptózy.

Indikácia Neksavara

Používa sa na liečbu bežného karcinómu obličiek. Liek sa napríklad predpisuje v prípade progresívnej formy ochorenia u osôb, ktorým predchádzajúca liečba interferónom-a alebo IL-2 nepomohla.

Okrem toho sa hepatocelulárny karcinóm používa pri karcinóme (ako prostriedok voľby v tejto patológii).

[1], [2],

Formulár uvoľnenia

Uvoľňovanie terapeutického činidla sa uskutočňuje v tabletách - 28 kusov vnútri obalu bunky. V balení - 4 balenia.

Farmakodynamika

Počas testovania sorafenib potláčal novotvary hepatocelulárneho karcinómu u ľudí, ako aj karcinóm z obličkových buniek a niektoré ďalšie xenografty ľudských nádorov u experimentálnych myší, ktoré mali odstránený týmus.

Na modeloch, ktoré demonštrujú karcinóm renálnych buniek a karcinóm pečene, dochádza k poklesu angiogenézy vo vnútri nádorového tkaniva, ako aj k zvýšeniu apoptózy v bunkách novotvarov. Model rakoviny pečene tiež ukázal oslabenie pohybu signálov do buniek novotvaru, keď sa použil sorafenib.

[3], [4], [5]

Farmakokinetika

Po požití sorafenibu je hladina biologickej dostupnosti približne 38-49%. Termín polčas je v rozsahu 25-48 hodín.

Po opakovanom použití 7-dňového cyklu sorafenibu sa kumulácia liekov vo vnútri tela zvyšuje o 2,5-7-krát (v porovnaní s jednorazovým podaním tablety). Počas týždenného obdobia nepretržitého užívania lieku sa dosiahne rovnovážny sérový indikátor sorafenibu (podiel Cmax až Cmin je menší ako 2).

Po perorálnom podaní sa hodnoty Cmax sorafenibu zaznamenali po 3 hodinách. Keď sa používa spolu s jedlom, ktoré obsahuje mierne množstvo tuku, index biologickej dostupnosti lieku sa takmer nemení, ale keď sa podáva s mastným jedlom, znižuje sa o 29% (v porovnaní s jedlom nalačno).

Zavedenie časti väčšej ako 0,4 g vedie k nelineárnemu zvýšeniu sérových Cmax a AUC (získané hodnoty sú menšie ako sa očakávalo v prípade lineárnej kinetiky).

Testovanie in vitro, sorafenib bol 99,5% syntetizovaný proteínom.

Oxidácia sorafenibu sa uskutočňuje v pečeni pomocou prvku CYP3 A4. Spolu s tým dochádza k glukuronizácii pomocou UGT1 A9. Je potrebné vziať do úvahy, že v gastrointestinálnom trakte sú konjugáty liečiva rozdelené pod bakteriálnym účinkom glukuronidázy, v dôsledku čoho je nekonjugovaná aktívna zložka reabsorbovaná (podávanie spolu s neomycínom znižuje tvorbu nekonjugovaného prvku v gastrointestinálnom trakte, čo vedie k priemernej úrovni biologickej dostupnosti liečiva 54%).

Po požití lieku do roztoku (dávka 0,1 g) počas 14 dní sa približne 96% látky vylúčilo (77% črevami a 19% obličkami ako deriváty). Približne 51% liekov sa vylučuje v nezmenenej forme - iba v črevách (vo vnútri moču sa nepozoruje žiadna nezmenená zložka).

[6], [7], [8]

Dávkovanie a podávanie

Na vykonávanie protidrogovej liečby môžu iba lekári so skúsenosťami s používaním protirakovinových liekov.

Počas dňa je potrebné aplikovať 0,8 g liečiva (2 tablety s objemom 0,2 g, 2-krát denne). Nemôžete používať liek s jedlom bohatým na tuky. Tablety sa prehĺtajú celé a stláčajú sa veľkým množstvom čistej vody.

Trvanie liečebného cyklu je vybrané lekárom s prihliadnutím na znášanlivosť a liečebný účinok. Ak sa zistia silné toxické príznaky, liek sa zruší; v prípade slabých alebo miernych negatívnych prejavov znížte dávku lieku alebo na chvíľu zrušte liečbu.

Ak je to potrebné, dávka sa môže znížiť na 0,4 g, čo je rozdelené na 2 použitia.

Vzhľadom na závažnosť indexu toxicity sa dávka mení podľa nasledujúcich schém:

• 1. Stupeň epidermálnej toxicity - liečba pokračuje bez úpravy časti liečiva; vykonáva sa dodatočný predpis symptomatických látok;
• 2. Stupeň (1. Epizóda) - denná dávka liekov je znížená na 0,4 g a navyše sú predpísané symptomatické opatrenia. Pri vymiznutí toxických príznakov alebo znížení na 1. Stupeň toxicity po 28 dňoch sa dávka zvýši na 0,8 g. Ak sa účinok neuskutoční, liečba sa zastaví, kým príznaky nezmiznú alebo sa neznížia na 1. Stupeň. Potom sa liečba obnoví s dennou dávkou 0,4 g (28-dňový cyklus). V neprítomnosti toxicity alebo jej prvom stupni sa dávka zvýši na 0,8 g;
• 2. Stupeň (2/3 epizóda) - časť sa mení podľa schémy použitej v prípade 1. Epizódy, ale počas zotavenia v kurze je potrebná dávka 0,4 g na dobu neurčitú;
• 2. Stupeň (4. Epizóda) - pri zohľadnení stavu pacienta a osobnej odpovede na liečbu sa má podávanie sorafenibu zrušiť;
• 3. Stupeň (1. Epizóda) - okamžite sa vykonajú symptomatické účinky a zavedenie sorafenibu sa zastaví na 7 dní (kým sa príznaky toxicity neznížia na 1. Stupeň alebo úplne nezmiznú). Po tejto liečbe obnovia 0,4 g na jednu dávku (28-dňový príjem) a neskôr, ak sa toxicita nevyvíja viac ako 1. Stupeň alebo sa vôbec neobjaví, dávka sa zvýši na 0,8 g;
• 3. Stupeň (2. Epizóda) - časť sa mení v režime používanom v prvej epizóde, ale počas obnovenia liečebného cyklu sa denná dávka 0,4 g užíva v neurčitom termíne;
• 3. Stupeň (3. Epizóda) - vyžaduje sa úplné zrušenie liečby Nexavarom.

Osoby s poškodením funkcie obličiek alebo s prítomnosťou rizikových faktorov zlyhania obličiek sa majú počas liečby týmto liekom monitorovať na prítomnosť EBV.

[13], [14], [15]

Používajte Neksavara počas tehotenstva

Porucha reprodukčnej aktivity Sorafenibu u zvierat (bez ohľadu na pohlavie) počas testovania.

Primerané testovanie lieku počas tehotenstva sa neuskutočnilo. Informácie získané z testov na zvieratách preukázali významnú reprodukčnú toxicitu liekov - napríklad Nexavar pri podávaní tehotným ženám môže spôsobiť výskyt vrodených abnormalít plodu alebo jeho fetálnej smrti.

Testovanie na potkanoch ukázalo, že sorafenib prekonáva placentu. Existuje možnosť, že liek inhibuje proces angiogenézy u plodu.

Pri používaní sorafenibu musíte používať spoľahlivú antikoncepciu. Vzhľadom na možné riziko nie je možné počas liečby plánovať tehotenstvo (ženy, ktoré sú vo fertilnom veku, by mali byť informované o toxických účinkoch liekov). Spoľahlivá antikoncepcia sa musí aplikovať najmenej 14 dní od prerušenia liečby.

V tehotenstve sa liek predpisuje len s prísnymi indikáciami; O tom rozhoduje ošetrujúci lekár.

Neexistujú žiadne informácie o rozdelení lieku spolu s ľudským materským mliekom. V testoch na zvieratách sa zistilo, že nezmenený sorafenib a jeho deriváty sa vylučujú mliekom.

Pri používaní lieku Nexavar je potrebné dojčenie zrušiť.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• silná citlivosť spojená so sorafenibom alebo pomocnými látkami lieku;
• Príjem u jedincov s pľúcnym karcinómom skvamózneho charakteru, ktorí sú liečení karboplatinou a paklitaxelom.

V prípade takéhoto porušenia je potrebná opatrnosť:

• koronárny syndróm v aktívnej fáze alebo infarkt myokardu existujúci v nedávnej anamnéze (v takýchto skupinách sa bezpečnosť lieku neštudovala; dobrovoľníci preukázali zvýšenie rizika ischémie myokardu);
• predĺženie QT intervalu, ktoré má odlišný charakter (napríklad použitie liekov ovplyvňujúcich tento indikátor, vrodenú poruchu alebo patológiu, pri ktorých dochádza k takýmto zmenám v indikáciách EKG);
• poruchy hepatobiliárnej funkcie, ktoré sú výrazné (pretože sorafenib sa vylučuje hlavne pečeňou; u ľudí s podobnými poruchami sa neuskutočnili testy).

[9], [10]

Vedľajšie účinky Neksavara

Medzi najzávažnejšie vedľajšie účinky sorafenibu patria: srdcový infarkt alebo ischémia myokardu, hypertenzná kríza, perforácia v gastrointestinálnom trakte, ako aj hepatitída a hemoragie vyvolané liekmi.

Použitie lieku často viedlo k výskytu takých príznakov, ako sú poruchy stolice, alopécia, epidermálne vyrážky a LPS.

Počas klinických testov sa vyvinuli tieto negatívne príznaky:

• lézie s infekčnou alebo invazívnou formou: folikulitída alebo komplikácie spôsobené infekciou;
• poruchy funkcie krvi: neutro, leuko-, trombocyto alebo lymfopénia, ako aj anémia;
• problémy s prácou centrálneho nervového systému: depresívne epizódy, zvonenie ucha, senzorická polyneuropatia, ako aj liečiteľná leukoencefalopatia zadného charakteru;
• poruchy postihujúce kardiovaskulárny systém: CHF, hypertenzná kríza, ischémia alebo infarkt myokardu, predĺženie QT-medzery a krvácanie (postihujúce gastrointestinálny trakt alebo mozgové);
• príznaky spojené s respiračným systémom: pneumonitída alebo pneumónia (tiež intersticiálna), výtok z nosa, chrapot alebo dýchacie ťažkosti;
• porušenie gastrointestinálneho traktu: zvracanie, stomatitída, poruchy stoličky, GERD, príznaky dyspepsie a nauzey a okrem tejto perforácie v oblasti gastrointestinálneho traktu, gastritídy, dysfágie alebo pankreatitídy;
• problémy s hepatobiliárnou funkciou: žltačka, lieková hepatitída, hyperbilirubinémia, cholangitída alebo cholecystitída;
• lézie postihujúce systém ODA: myalgia, rabdomyolýza alebo artralgia;
• poruchy spojené s urogenitálnym systémom: gynekomastia, zlyhanie obličiek alebo erektilná dysfunkcia;
• metabolické poruchy: anorexia, hypokalcémia alebo natriémia, hypo alebo hypertyreóza, dehydratácia, zvýšené ALT alebo AST, ako aj lipáza s amylázou a alkalickou fosfatázou, ako aj zníženie sérových hodnôt fosforu, zmeny hladiny INR alebo protrombínu;
• iné negatívne príznaky: príznaky podobné chrípke, zmena hmotnosti, zvýšená únava, bolesť na rôznych miestach a slabosť;
• príznaky alergie: anafylaxia, urtikária, angioedém a epidermálne prejavy (vrátane svrbenia, ekzémov, alopécie, LPS, SJS, akné, spinocelulárny epidermálny karcinóm, erytém, PET, radiačne indukovaná dermatitída a leukocytoplastická vaskulitída).

V prípade zvýšenia hodnôt krvného tlaku, ktoré sú odolné voči liečbe pri užívaní lieku, môže byť potrebné ju zrušiť. Okrem toho ukončenie používania Nexavaru môže byť potrebné, ak sa objaví závažné krvácanie.

[11], [12]

Predávkovať

Testovanie sa uskutočňovalo s použitím liečiva v dávke 0,8 g, s dvojnásobnou dávkou denne. V takýchto prípadoch mali jednotliví pacienti epidermálne symptómy a hnačku. Štúdie so zavedením vyšších dávok sa neuskutočnili. Ak je u pacienta podozrenie z predávkovania, je potrebné prerušiť liečbu a vykonať kurz pomocou symptomatických látok.

V súčasnosti neexistuje žiadna informácia o špecifickej liečbe v prípade otravy sorafenibom.

[16], [17]

Interakcie s inými liekmi

Je mimoriadne dôležité podávať liek spolu s docetaxelom alebo irinotekanom.

Látky, ktoré indukujú účinok CYP3 A4, keď sa kombinujú so sorafenibom, zvyšujú jeho metabolické procesy a znižujú sérové indexy nezmeneného elementu. Nexavar sa má veľmi starostlivo kombinovať s dexametazónom, fenytoínom a rifampicínom a navyše s Hypericumom, fenobarbitalom a karbamazepínom.

Pri testovaní nemal ketokonazol žiadny účinok na hladinu AUC sorafenibu v prípade ich kombinácie. Pri podávaní spolu s liekmi, ktoré spomaľujú aktivitu CYP3 A4, je pravdepodobnosť zmien vo farmakokinetike liekov extrémne nízka.

Počas testov liek nemal takmer žiadny vplyv na hladinu INR u ľudí užívajúcich warfarín, ale ich spoločné podávanie si vyžaduje starostlivé sledovanie hodnôt PTV a INR.

Kombinácia liečiva a karboplatiny s paklitaxelom spôsobuje zvýšenie hodnôt expozície týchto látok. V prípade trojdňovej prestávky v podávaní sorafenibu počas obdobia užívania karboplatiny s paklitaxelom nedošlo k žiadnym významným zmenám vo farmakokinetike týchto liekov. V prípade potreby podávania paklitaxelu s karboplatinou je potrebné prerušiť používanie Nexavaru na 3 dni.

Liek zvyšuje hladinu expozície kapecitabínu o 15-50% (ale neexistujú žiadne informácie o klinickom význame takejto aktivity).

Kombinácia s neomycínom spôsobuje zníženie biologickej dostupnosti sorafenibu (v dôsledku expozície metabolickým procesom liekov v pečeni so črevami, ako aj gastrointestinálnej mikroflóry).

[18], [19]

Podmienky skladovania

Nexavar sa musí uchovávať pri štandardných teplotných ukazovateľoch v uzavretom prostredí pred malými deťmi.

[20]

Čas použiteľnosti

Nexavar sa môže používať do 36 mesiacov od dátumu predaja lieku.

Žiadosť pre deti

Používanie liekov v pediatrii je zakázané.

[21], [22], [23]

Analógy

Analógy liečiv sú látky Tayverb, Votrient, Sutent s Giotrifom, Sprysel a Ibrans s Tufinlar, a okrem toho Imatero, Tasigna a Imatinib.

[24], [25], [26], [27]