Non-barbiturické intravenózne hypnotiká

Skupina takzvaných nebarbiturátových anestetík kombinuje heterogénne chemické štruktúry a lieky, ktoré sa líšia v množstve vlastností (propofol, etomidát, nátriumoxybát, ketamín). Spoločné pre všetky tieto lieky je ich schopnosť spôsobiť hypnózu a možnosť intravenózneho podania.

[1], [2], [3], [4], [5]

Umiestnite sa do terapie

Nebarbiturické intravenózne hypnotiká sa používajú hlavne na indukciu, udržiavanie anestézie a na sedáciu, niektoré aj pre premedikáciu.

V modernej anestéziológii tvoria len barbituráty konkurenciu ako indukcia anestézie v tejto skupine liekov. Vzhľadom na vysokú rozpustnosť tukov a malú veľkosť molekúl IV, hypnotiká rýchlo prenikajú do BBB a spôsobujú nástup spánku v jednom cykle predlaktia a mozgu. Výnimkou je nátriumoxybát, ktorého účinok sa vyvíja pomaly. Urýchlenie indukcie môže byť určenie premedikácie benzodiazepínmi, pridanie subnarkotických dávok barbiturátov, ako aj kyseliny glutámovej. V pediatrii je možné predpísať oxybát sodný alebo rektálne ako premedikáciu. Môže sa použiť aj na cisársky rez.

Všetky intravenózne hypnotiká sa môžu úspešne použiť na koindukciu anestézie.

Posledné roky sú poznačené pokusmi ďalej znižovať pravdepodobnosť nežiaducich účinkov v hypnotikách. Jedným zo spôsobov je nahradiť rozpúšťadlo LS. Dôležitým krokom v prevencii kontaminácie propofolom bolo pridanie antiseptického, etyléndiamíntetraacetátu (EDTA) v koncentrácii 0,005%. Výskyt závažných infekčných komplikácií pri použití tejto konzervačné látky sa výrazne znížil, ktorý bol základom pre vytvorenie novej formulácie propofolu (zatiaľ registrovaný v Rusku). Bakteriostatický účinok konzervačného činidla je spojený s tvorbou chelátov s dvojmocnými iónmi vápnika a horčíka zodpovednými za stabilitu a replikáciu mikrobiálnej bunky. Farmakokinetický profil propofolu sa nemení. Okrem toho sa ukázalo, že EDTA viaže ióny zinku, železa a medi a zvyšuje ich vylučovanie, čo obmedzuje možnosť realizácie radikálových mechanizmy a systémovej zápalovej reakcie.

Použitie tukových emulzií, ako rozpúšťadlo pre diazepam, propofolu a etomidátu povolený, aby sa minimalizovala pravdepodobnosť dráždivý účinok týchto liečiv na žilovej steny bez zmeny farmakokinetiky a farmakodynamiky. Ide o použitie v emulzii je nielen triglyceridy s dlhým reťazcom, ale tiež triglyceridy so stredným reťazcom, ktoré sú účinná látka sa rozpustí lepšie, jeho zníženiu "voľné frakcie", ktoré je zodpovedné za podráždenie žíl.

Pri použití tukovej emulzie na rozpustenie etomidátu sú tiež menej často zaznamenané excitačné reakcie a pravdepodobnosť hemolýzy propylénglykolu. Okrem toho sa znižuje pravdepodobnosť zmeny lipidového spektra krvi spôsobeného podávaním triglyceridov. Avšak pri používaní všetkých liekov obsahujúcich lipidy musíte prísne dodržiavať pravidlá aseptiky. Pokúšajú sa vytvárať chudé rozpúšťadlá pre propofol (napr. Cyklodextríny).

Ďalším spôsobom zníženia frekvencie nežiaducich reakcií je izolácia aktívneho izoméru z racemickej zmesi. Podobne barbituráty a etomidát ketamín molekula má asymetrický chirálne centrum, skrz ktorý môže existovať dva optické izoméry alebo enantioméry - S - (+) a R - (-). Značne sa líšia vo svojich farmakologických vlastnostiach, čo potvrdzuje ich interakciu so špecifickými receptormi. Je ukázaná afinita 5 - (+) - enantioméru vzhľadom na NMDA a opioidné receptory.

Racemická zmes dvoch izomérov sa najčastejšie používa v ekvivalentných množstvách. V poslednej dobe sa mnoho krajín boli k dispozícii čistý S-enantiomér ketamínu, ktorý sa vyznačuje tým, že v ekvivalentných množstvách je výraznejší analgézia je rýchlejší metabolizmus a vylučovanie a trochu menšie riziko nežiaducich reakcií duševných zníženie. Klírens čistého S - (+) ketamínu je vyšší ako racemická klírens.

Napriek podávanej dvakrát nižšej dávke (equianestetická sila) má izomér S - (+) podobné účinky na obeh. Jeho široká aplikácia je vo veľkej miere obmedzovaná vysokými nákladmi.

Na účely sedácie je vhodný propofol, ktorý je dostupný ako 2% roztok. Jeho použitie je sprevádzané menej metabolickým (v dôsledku menšieho množstva lipidov) a vodnou záťažou ako tradičný 1% roztok.

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Presný mechanizmus účinku IV hypnotik nie je úplne jasný. Avšak väčšina údajov naznačuje, že postihujú rôzne časti centrálneho nervového systému. Základná hypotéza spojené s aktiváciou alebo inhibičnými (GABAA receptory) alebo blokáda aktivácia (katiónové selektívne N-metyl-b-aspartát (NMDA), podtyp glutamátového receptora) CNS faktory.

Všetky anestetiká (inhalačné a neinhalujúce) sú tiež hodnotené schopnosťou chrániť mozog pred hypoxiou. Na pozadí akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody propofol vykazuje mozgoprotektívny účinok porovnateľný s účinkom halotanu alebo sodíka thiopentalu. Možno, že ochrana neurónov je spôsobená stabilizáciou koncentrácií ATP a elektrolytov. Avšak dobré neuroprotekčné vlastnosti propofolu a etomidátu nie sú potvrdené všetkými skúšajúcimi. Existujú dôkazy o ich slabšej antiischemickej ochrane štruktúr mozgového kmeňa. Je nepochybné, že propofol a etomidát, ako barbituráty, znižujú MC a PMO2. Avšak neuroprotektívne vlastnosti antagonistov týchto ketamínových receptorov na klinike neboli preukázané. Okrem toho (rovnako ako ďalší antagonisti NMDA receptorov) môže vykazovať neurotoxické účinky.

Farmakokinetika

Hlavným rysom farmakokinetiky intravenóznych hypnotik je neprítomnosť vzťahu medzi množstvom injikovaného lieku, jeho koncentráciou v krvi a závažnosťou terapeutického účinku. V praxi sa to prejavuje značnou variabilitou (až 2-5 krát) individuálnej potreby liečiv a slabou predvídateľnosťou účinku, čo vytvára ťažkosti pri výbere dávok.

Farmakokinetika intravenóznych hypnotik je ovplyvnená množstvom faktorov.

• pH. Väčšina intravenóznych hypnotik je buď slabá alebo slabá kyselina. V krvnej plazme a telesných tkanivách existujú v ionizovaných a neionizovaných formách v pomere, ktorý závisí od ich pKa a pH média. V neionizovanej forme sú lieky ľahšie viazané na proteíny plazmy a prenikajú cez tkanivové bariéry, najmä do mozgu, čo znižuje ich dostupnosť pre následný metabolizmus. Zmena pH plazmy má nejednoznačný vplyv na kinetiku lieku. Aktóza tak zvyšuje stupeň ionizácie LS báz a znižuje ich penetráciu do mozgového tkaniva. Ionizácia kyslších liečiv v podmienkach acidifikácie prostredia naopak klesá, čo prispieva k ich väčšiemu prieniku do centrálneho nervového systému.
• Väzba na proteíny. Lieky, ktoré sú slabé, sa viažu na albumín, alfa-kyslý glykoproteín a lipoproteíny, čo obmedzuje prístup k receptorovým miestam. Príklady vysokej väzby na plazmatické proteíny ukazujú propofol a pregnanolón (až 98%). Len polovica alebo menej týchto liekov sa viaže na plazmatické albumíny a zvyšok je prevažne s alfa-kyslým glykoproteínom. Keď sa stavy, ako je zápalové ochorenie, infarktu myokardu, zlyhanie obličiek, spoločné rakoviny, krátko po operácii, reumatoidnej artritídy, zvýšený obsah alfa-kyslý glykoproteín väzobných liekov a zvýšenie môže dôjsť. Zvýšenie viazanej frakcie liečiva vedie k zníženiu objemu ich distribúcie a súčasne k zníženiu klírensu, takže T1 / 2P môže zostať nezmenený. Tehotenstvo a užívanie perorálnych kontraceptív môže naopak znížiť obsah glykoproteínu a1-kyseliny. Dilácia plazmových proteínov zvyšuje voľnú frakciu lieku.
• Dávka. Intravenózne hypnotiká v klinicky prijateľných dávkach sa zvyčajne eliminujú kinetikou prvého poriadku (v závislosti od koncentrácie lieku). Avšak opakované dávky alebo predĺžená infúzia môžu významne zmeniť farmakokinetiku. T1 / 2p je najmenej ovplyvnená kontinuálnou infúziou etomidátu a propofolu. Ak jedno podanie koncentrácii liečiva v krvi a mozgu, sa rýchlo znižuje v dôsledku prerozdeľovania v tkanivách a trvanie účinku je daný mierou prerozdeľovania hypnotického, že ak sa podáva vo vysokých alebo opakovaných dávkach, plazmatické koncentrácie lieku sú na klinicky významnej úrovni aj po redistribúciu. V tomto prípade trvanie účinku je určené rýchlosťou eliminácie liečiva z tela, čo si vyžaduje dlhší čas.
• Age. S vekom sa farmakokinetika liečiva stáva náchylná na rôzne faktory, ako je zvýšené množstvo tukových tkanív, znížená väzba na proteíny, znížený prietok krvi do pečene a aktivita pečeňových enzýmov. U novorodencov sa zníži klírens lieku a T1 / 2beta sa predlžuje kvôli zníženému prietoku krvi pečene a nedostatočnému rozvoju pečeňových enzýmov. Zosilnené účinky môžu byť spôsobené zlým vývojom BBB a lepším prechodom lieku do mozgu. Nízke hladiny a2-kyslého glykoproteínu u novorodencov a dojčiat tiež vedú k zvýšeniu účinkov anestetík, zvýšeniu distribučného objemu a pomalšej eliminácii.
• Prietok krvi v pečeni. Prietok krvi v pečeni je zvyčajne približne 20 ml / kg / min. Liečivo s nízkym klírensom (menej ako 10 ml / kg / min), ako je sodná soľ thiopentalu, diazepam, lorazepam, má tendenciu byť menej závislé od zmien toku pečene v pečeni. Hypnotiká s klírensom blížiacim sa k prietoku krvi v pečeni, ako je napríklad propofol a etomidát, sú citlivé na zníženie toku pečene v pečeni. Veľké operácie brucha môžu viesť k zníženiu prietoku krvi v pečeni a zníženiu klírensu lieku, ktorý predlžuje ich T1 / 2beta. Väčšina hypnotík môže spôsobiť hypotenziu závislú od dávky, čo môže tiež pomôcť znížiť prietok krvi v pečeni.
• Choroby pečene môžu zmeniť farmakokinetiku niekoľkými mechanizmami. Pri ochoreniach pečene je možné znížiť hladiny plazmatických bielkovín a zvýšiť celkovú telesnú vodu. Vírusová hepatitída a cirhóza ovplyvňujú perikentrálne zóny hepatálnych lobulí a znižujú oxidačné procesy metabolizmu liekov. Chronická aktívna hepatitída a primárna biliárna cirhóza ovplyvňujú periportálnu zónu a majú relatívne malý inhibičný účinok na metabolizmus lieku. Kinetika niektorých liekov, napríklad propofolu, pre ktoré je charakteristický extrahepatálny metabolizmus, je menej závislá od ochorení pečene. Hyperbilirubinémia a hypoalbuminémia môžu zvýšiť citlivosť na mnohé intravenózne anestetiká, najmä hypnotiká s vysokou väzbou na bielkoviny. Bilirubín súťažia o miesta väzby na albumín a vedie k zvýšeniu voľnej frakcie lieku. Chronické alkoholici môžu vyžadovať vyššie dávky anestetík, ktoré, zdá sa, že v súvislosti s stimulačný účinok alkoholu na mikrozomálne systému oxidácie enzýmov cytochrómu P450 podieľajú na metabolizme.
• Ochorenia obličiek. Keďže I / O anestetiká sú zvyčajne rozpustné v tukoch, ich exkrécia nezávisí priamo od funkcie obličiek. Avšak ich aktívne metabolity, ktoré sú zvyčajne rozpustné vo vode, môžu byť veľmi citlivé na poškodenie funkcie obličiek. Renálne zlyhanie nie je významným problémom pre väčšinu liekov používaných na IV indukciu anestézie, pretože ich metabolity sú zvyčajne neaktívne a netoxické.
• Obezita. Vzhľadom k tomu, I / anestetiká typicky vysoko lipofilné, môžu akumulovať vo veľkých množstvách v tukovom tkanive, a preto majú väčší distribučný objem, znížený klírens a dlhší T1 / 2 v eliminačnej fáze. Preto je dávka lieku správnejšia pri výpočte štíhlej (korigovanej) telesnej hmotnosti.
• Placentárna bariéra. Lieky prechod intenzity cez placentu je určený mnohými faktormi: celková plocha placenty membrány a jej hrúbkou, prietok krvi, tehotenstvo, tón maternice, veľkosti lieky molekuly, ich rozpustnosť v lipidoch, viažuci proteín, stupeň ionizácie, koncentračného gradientu, atď In. Za inak rovnakých podmienok ľahko preniknúť do / anestetiká cez placentu a môžu mať farmakologické účinky na plod a novorodenca.